血紅蛋白病（hemoglobinopathy），是一組遺傳性溶血性貧血，分為珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常（珠蛋白生成障礙性貧血）和異常血紅蛋白病兩大類。其中，珠蛋白生成障礙性貧血又以α和β珠蛋白生成障礙性貧血最常見。截止2021年，全世界報道的異常血色素已達827種，常見的有鐮狀細胞貧血、不穩(wěn)定性血紅蛋白病、氧親和力增高血紅蛋白病和血紅蛋白m病等。
血紅蛋白（Hb）是一種結(jié)合蛋白，在人體中的主要功能是攜帶氧氣，為人體的新陳代謝供氧。一旦血紅蛋白基因發(fā)生變異，就有可能影響血紅蛋白的生成和攜氧功能，導(dǎo)致血紅蛋白病的發(fā)生。血紅蛋白病臨床可表現(xiàn)為溶血性貧血、高鐵血紅蛋白血癥、缺氧或代償性紅細胞增多所致發(fā)等。
對于珠蛋白生成障礙性貧血，主要是對癥治療，如輸紅細胞、防止繼發(fā)性血色病及脾切除；對誘發(fā)溶血的因素如感染等應(yīng)積極防治；有人類免疫細胞抗原（HLA）相匹配的供者，可行異基因造血干細胞移植。鐮狀細胞貧血尚缺乏有效治療辦法，對癥治療可以減輕癥狀與痛苦，幫助病人度過危象時期尤為重要。
人類對血色素病的研究始于1910年，1949年L.Pauling等首先證明了鐮狀細胞貧血患者紅細胞中含有一種異常血紅蛋白。該病在世界范圍內(nèi)廣泛分布，世界人口中約5%有珠蛋白變異，珠蛋白生成障礙性貧血多見于東南亞、地中海區(qū)域，中國西南、華南一帶為高發(fā)地區(qū)。鐮狀細胞貧血是一種嚴重疾病，患者多于幼年死亡。不穩(wěn)定性血紅蛋白病平時溶血性貧血較輕者預(yù)后較好，氧親和力增高血紅蛋白病預(yù)后較好，一般不影響壽命。
分型
珠蛋白生成障礙性貧血
原名地中海貧血（thalassemia）、海洋性貧血，因某個或多個珠蛋白基因異常引起一種或一種以上珠蛋白肽鏈合成減少或缺乏，導(dǎo)致珠蛋白鏈比例失衡，引起正常血色素（Hb）合成不足和過剩的珠蛋白肽鏈在紅細胞內(nèi)聚集形成不穩(wěn)定產(chǎn)物。前者引起小細胞低色素性貧血，后者可導(dǎo)致無效紅細胞生成（骨髓內(nèi)破壞）及溶血性貧血。根據(jù)受抑制的肽鏈不同分為有α、β、δ、δβ和γβ珠蛋白生成障礙性貧血，最常見的為α和β珠蛋白生成障礙性貧血。
α珠蛋白生成障礙性貧血
亦稱α-地中海貧血（α-thalassemia），是一組常染色體隱性遺傳病。
β珠蛋白生成障礙性貧血
亦稱β-地中海貧血（β-thalassemia），是指β鏈合成部分受抑（β?基因）或完全抑制（β?基因）而引起的一組血紅蛋白病。
異常血紅蛋白病
異常血色素病，是由于血紅蛋白發(fā)生了結(jié)構(gòu)上的異常而導(dǎo)致的貧血癥。截止2021年，全世界報道的異常Hb已達827種，中國發(fā)現(xiàn)80種以上。
異常血紅蛋白病是一組遺傳性珠蛋白鏈結(jié)構(gòu)異常的血紅蛋白病。90%以上表現(xiàn)為單個氨基酸替代，其余少見的異常包括雙氨基酸的替代、缺失、插入、鏈延伸、鏈融合。結(jié)構(gòu)異常可發(fā)生于任何一種珠蛋白鏈，但以β珠蛋白鏈?zhǔn)芾蹫槌Ｒ姟ｋ逆溄Y(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致血紅蛋白功能和物理化學(xué)性質(zhì)的變化或異常，表現(xiàn)為溶解度降低形成聚集體（如血紅蛋白S）、氧親和力變化、形成不穩(wěn)定血紅蛋白或高鐵血紅蛋白等，以溶血性貧血、發(fā)紺、血管阻塞為主要臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)為常染色體顯性遺傳病。
鐮狀細胞貧血
鐮狀細胞貧血（Hb S）是一類遺傳性疾病，由于異常血色素S所致的血液病，因紅細胞呈鐮刀狀而得名。
不穩(wěn)定性血紅蛋白病
不穩(wěn)定性血紅蛋白病是由于α或β珠蛋白鏈氨基酸組成改變致使血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，發(fā)生變性和沉淀，形成紅細胞內(nèi)變性珠蛋白小體（Heinz小體），稱不穩(wěn)定性血紅蛋白。不穩(wěn)定性血紅蛋白可引起溶血性貧血。截止2021年，已發(fā)現(xiàn)100余種不穩(wěn)定性血紅蛋白，80%以上系β鏈異常，余為α鏈異常。
氧親和力增高血紅蛋白病
氧親和力增高血紅蛋白，由于血紅蛋白氨基酸組成改變，使血紅蛋白對氧的親和力增高，向組織釋放氧減少，組織缺氧引起代償性紅細胞增多癥。該病系遺傳病，故又稱“家族性紅細胞增多癥”，但并非所有家族性紅細胞增多癥都由異常血色素引起。
血紅蛋白M病
血紅蛋白M病是由于珠蛋白鏈氨基酸組成改變導(dǎo)致的高鐵血紅蛋白，血紅蛋白M病的產(chǎn)生不是因為紅細胞酶的還原系統(tǒng)發(fā)生障礙，而是珠蛋白鏈上的一些位置與血紅素中鐵原子結(jié)合的氨基酸發(fā)生突變，使血紅素固定在高鐵狀態(tài)，血紅蛋白M病患者的血呈栗色，患者無先天性心臟病，但自幼發(fā)紺，該種發(fā)紺與自身勞累無關(guān)。
病因及發(fā)病機制
血紅蛋白是一種結(jié)合蛋白，在人體中的主要功能是攜帶氧氣，為人體的新陳代謝供氧。一旦血色素基因發(fā)生變異，就有可能影響血紅蛋白的生成和攜氧功能，導(dǎo)致血紅蛋白病的發(fā)生。
珠蛋白生成障礙性貧血
血紅蛋白是一種由血紅素和珠蛋白組成的結(jié)合蛋白。珠蛋白有兩種肽鏈，一種是α鏈，α鏈基因位于16號染色體；另一種是非α鏈（β、γ及δ鏈），位于11號染色體。正常人出生后有3種Hb。①Hb A：由一對α鏈和一對β鏈組成（α2β2），為成年人主要的Hb，占95%以上；②Hb A2：由一對α鏈和一對δ鏈組成（α2δ2），占Hb的2%~3%；③胎兒Hb（Hb F）：由一對α鏈和一對γ鏈組成（α2γ2），出生6個月后含量僅1%左右。
α珠蛋白生成障礙性貧血
正常人自父母雙方各繼承2個α珠蛋白基因（αα/αα），若自父母繼承1個或1個以上有缺陷的α珠蛋白基因，可致α珠蛋白鏈合成受到部分或完全抑制，引起α珠蛋白生成障礙性貧血。α珠蛋白鏈的兩個α基因的信使RNA（mRNA）完全缺失可導(dǎo)致α珠蛋白鏈合成完全受抑制，稱為α0基因或α1基因；若只有一個α基因的mRNA部分缺失則引起α珠蛋白鏈部分受抑制，稱為α+基因或α2基因。當(dāng)正常人與α珠蛋白生成障礙性貧血基因攜帶者結(jié)合，或是夫婦雙方都是α珠蛋白生成障礙性貧血基因攜帶者，就會產(chǎn)生四種表現(xiàn)型：
（1）α+基因與正常α基因攜帶者結(jié)合，產(chǎn)生靜止型基因攜帶者（α2雜合子）；
（2）α0基因與正常α基因攜帶者結(jié)合，產(chǎn)生α珠蛋白生成障礙性貧血特征（α1雜合子）；
（3）α0基因與α+基因攜帶者結(jié)合，產(chǎn)生Hb H病（α1與α2雙重雜合子）；
（4）α0基因的純合子，完全不能合成α鏈，即Hb Bart胎兒水腫綜合征。
β珠蛋白生成障礙性貧血
正常人自父母雙方各繼承1個正常β珠蛋白基因，若自父母繼承了異常β珠蛋白基因，引起β珠蛋白生成障礙性貧血。由于β珠蛋白基因突變部位和類型不同，β珠蛋白完全不能合成者稱為β0珠蛋白生成障礙性貧血；β珠蛋白尚能合成但合成量不足者稱為β+珠蛋白生成障礙性貧血。由于β珠蛋白基因發(fā)生突變，導(dǎo)致β珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄、前體mRNA的加工、m核糖核酸的翻譯及β珠蛋白鏈的完整性發(fā)生障礙，導(dǎo)致β珠蛋白鏈的合成不足或完全不能合成，引起α珠蛋白鏈與非α珠蛋白鏈的合成比例不平衡，影響正常的血色素（Hb A）的合成。此外，由于α珠蛋白鏈的相對過剩，剩余的α珠蛋白鏈在紅細胞內(nèi)形成包涵體，導(dǎo)致紅細胞膜的氧化損傷，造成紅細胞破壞及骨髓的無效造血，臨床上引起貧血、黃疸、脾大、骨髓腔擴大引起的地貧外貌等癥狀及體征，這是β珠蛋白生成障礙性貧血主要病理基礎(chǔ)。
異常血紅蛋白病
鐮狀細胞貧血
鐮狀細胞貧血患者因β鏈第6位上的谷氨酸被纈氨酸替代形成Hb S，Hb S在脫氧狀態(tài)下相互聚集，形成多聚體，故當(dāng)有足夠的多聚體形成時，紅細胞即由正常的雙凹形盤狀變?yōu)殓牭缎危ɑ蚍Q新月形），該過程稱為“鐮變”。紅細胞鐮變的初期是可逆的，給予氧可逆轉(zhuǎn)鐮變過程。但當(dāng)鐮變已嚴重損害紅細胞膜后，鐮變就變?yōu)椴豢赡妗ｇ犠兗t細胞僵硬，變形性差，在微循環(huán)中易遭破壞而發(fā)生溶血性貧血。未被破壞者因含有包涵體容易在脾內(nèi)破壞，導(dǎo)致血管外溶血。鐮變紅細胞也使血流黏滯性增加，血流緩慢，加之變形性差，易堵塞毛細血管引起局部缺氧和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)部位產(chǎn)生疼痛危象，多發(fā)生于肌肉、骨骼、四肢關(guān)節(jié)、胸腹部，尤以關(guān)節(jié)和胸腹部為常見血流滯緩、血管堵塞又加重缺氧、酸中毒，從而誘導(dǎo)更多紅細胞發(fā)生鐮變。如此惡性循環(huán)加重溶血、血管堵塞，引起組織器官損傷以致壞死，導(dǎo)致多發(fā)性肺、腎、肝、腦栓塞等嚴重合并癥。
不穩(wěn)定性血紅蛋白病
α珠蛋白基因或β珠蛋白基因突變導(dǎo)致相應(yīng)珠蛋白鏈氨基酸成分改變。部分患者的突變基因繼承自父母，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳；發(fā)現(xiàn)的病例均為雜合子，尚未發(fā)現(xiàn)純合子患者。珠蛋白鏈的氨基酸組成和排列順序?qū)S持血色素的結(jié)構(gòu)和功能起著決定性作用。珠蛋白鏈氨基酸的替代、插入或缺失可改變血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，可導(dǎo)致不穩(wěn)定性血紅蛋白的產(chǎn)生，可使血紅蛋白變?yōu)椴环€(wěn)定而發(fā)生沉淀，在紅細胞內(nèi)形成變性珠蛋白小體，附著于紅細胞膜上，使膜的變形性降低，變?yōu)榻┯玻罱K在微循環(huán)中、尤其在脾內(nèi)破壞。
氧親和力增高血紅蛋白病
該病系常染色體顯性遺傳病。珠蛋白基因突變引起珠蛋白鏈氨基酸組成改變，使血紅蛋白的氧親和力增高，向組織釋放氧減少，組織缺氧刺激紅細胞生成素增加，造成紅細胞增多。少數(shù)患者無家族史，可能是患者本人自發(fā)的體細胞性基因突變引起。臨床上所見患者均為雜合子狀態(tài)。截至2021年，已發(fā)現(xiàn)40余種氧親和力增高的異常血色素。
血紅蛋白M病
該病因珠蛋白基因突變引起，系常染色體顯性遺傳病，故又名為“家族性發(fā)紺癥”。臨床上所見均為雜合子狀態(tài)。
該病高鐵血紅蛋白的產(chǎn)生是由于發(fā)生珠蛋白α、β或γ鏈氨基酸替代，使血紅素的鐵易于氧化為高鐵（Fe3+）狀態(tài)。截止2021年，發(fā)現(xiàn)7種高鐵血紅蛋白變異型，其中6種是血紅素囊部位的組氨酸由酪氨酸替代。酪氨酸的酚基與血紅素鐵共價結(jié)合，使鐵處于穩(wěn)定的氧化高鐵狀態(tài)。Hb?M?Milwaukee（密爾沃基）是β鏈第67位的纈氨酸被谷氨酸替代。
流行病學(xué)
該病在世界范圍內(nèi)廣泛分布，世界衛(wèi)生組織估計，截止2021年，全球約有1.5億人攜帶血紅蛋白病基因，并將血紅蛋白病列為嚴重危害人類健康的6種常見病之一。
世界人口中約5%有珠蛋白變異，其中1.7%有α珠蛋白生成障礙性貧血癥狀。男女患病率一樣，新生兒發(fā)病率約4.4/10000。α珠蛋白生成障礙性貧血常發(fā)生在非洲和東南亞人群中。中國長江以南的廣大地域為該病的高發(fā)區(qū)，尤以廣西壯族自治區(qū)、廣東省和海南省最為嚴重，這些地區(qū)人群中的重型珠蛋白生成障礙性貧血（包括Hb H病）的發(fā)生率為1.2‰~8.1‰，其中α?-珠蛋白生成障礙性貧血發(fā)生率為8.5%，新生兒攜帶率為0.23%。在北方地區(qū)少見。
全球大約有1.5%的人攜帶β珠蛋白生成障礙性貧血基因，常發(fā)于地中海、非洲和東南亞人群。在20世紀80年代，對中國20個省、市、自治區(qū)的60萬人進行血色素病的調(diào)查顯示，中國β珠蛋白生成障礙性貧血的患病率約為0.67%。
異常血紅蛋白病在中國以云南省、貴州省、廣西壯族自治區(qū)、新疆等地發(fā)病率較高。截至2021年，近10年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在中國28個省市、自治區(qū)近100萬人口的普查資料，異常血紅蛋白病的發(fā)病率為0.33%。鐮狀細胞貧血癥主要見于非洲黑種人，雜合子狀態(tài)者占非洲黑種人的20%，美國黑種人群的8%，此外也見于中東、希臘、土籍美洲原住民及與上述民族長期通婚的人群。雜合子之間通婚，其1/4子女為純合子，導(dǎo)致鐮狀細胞貧血，
臨床表現(xiàn)
珠蛋白生成障礙性貧血
α珠蛋白生成障礙性貧血
1.靜止型
無任何臨床癥狀和體征，其父母一方有α珠蛋白生成障礙性貧血。
2.標(biāo)準(zhǔn)型
即輕型α珠蛋白生成障礙性貧血，臨床癥狀輕，有輕度貧血；其父母一方有α珠蛋白生成障礙性貧血。
3.Hb?H病
亦稱中間型α珠蛋白生成障礙性貧血，該型患者的臨床表現(xiàn)多樣，約半數(shù)在20歲以后發(fā)病。多數(shù)患者病情較輕，主要表現(xiàn)為輕、中度的貧血和肝脾大；重者則伴黃疸。少數(shù)可伴骨骼輕微改變，不影響生長發(fā)育，因此無珠蛋白生成障礙性貧血貌。某些嚴重者的表現(xiàn)與純合子型β珠蛋白生成障礙性貧血類似。往往父母雙方都有α珠蛋白生成障礙性貧血。
4.Hb Bart胎兒水腫綜合征
妊娠30~40周時即可發(fā)生宮內(nèi)死亡，或在早產(chǎn)或出生后數(shù)小時內(nèi)死亡。胎兒皮膚蒼白、全身水腫和各漿膜腔積液，伴或不伴黃疸、皮膚出血、肝脾大，胎盤大而脆，臍帶水腫明顯。其父母均為--/αα型珠蛋白生成障礙性貧血。
β珠蛋白生成障礙性貧血
β珠蛋白生成障礙性貧血的遺傳狀態(tài)不同，臨床表現(xiàn)輕重不一，可分為下列三類。
1.輕型β珠蛋白生成障礙性貧血（β-thalassemia minor）
無癥狀或僅輕度貧血，血色素在90~110g/L，偶有輕度脾大。血片中可見少量靶形紅細胞，紅細胞較小。紅細胞滲透脆性減低，該病特征性表現(xiàn)為Hb A2升高。由于臨床無明顯癥狀，多在普查時發(fā)現(xiàn)，父母中至少有一人患病。該病需與缺鐵性貧血鑒別，后者Hb A2正常，骨髓可染鐵、血清鐵及鐵蛋白均減低，鐵劑治療有效。
2.中間型β珠蛋白生成障礙性貧血（β-thalassemia intermedia）
一般不需經(jīng)常輸血，血紅蛋白可維持在60~70g/L以上。患者貧血、黃疸程度不一，脾輕至中度腫大，少數(shù)病例有輕度骨骼改變，生長阻滯，性發(fā)育遲，但性功能仍能成熟。患者常可生存至成年甚至老年。該組包含多種不同遺傳基礎(chǔ)的血紅蛋白病。
3.重型β珠蛋白生成障礙性貧血（β-thalassemia?major）
亦稱Cooley貧血，一般為β?、β?基因純合或復(fù)合雜合狀態(tài)。患兒出生時正常，生后半年起逐漸蒼白，重度貧血，黃疸，肝脾大。生長發(fā)育遲緩、矮小癥、肌張力松弛，常有發(fā)熱及胃腸道癥狀。因長期骨髓增生，骨質(zhì)疏松癥，骨骼生長畸形，并可引起病理骨折。顱骨增厚，額部隆起，鼻梁凹陷，眼距增寬，呈特殊面容。髓外造血灶可壓迫脊髓，產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)癥狀。貧血呈低色素小細胞性，靶形紅細胞多見，網(wǎng)織紅細胞升高。血色素電泳分析示Hb F達30%以上，甚至可達100%，Hb A多低于40%，紅細胞滲透脆性明顯減低。診斷根據(jù)典型病史、臨床表現(xiàn)尤以特殊面容、骨骼X線表現(xiàn)、重度低色素小細胞性溶血性貧血及Hb F增多等。患者父母應(yīng)為輕型β珠蛋白生成障礙性貧血患者。如無適當(dāng)輸血治療，患者往往于嬰幼兒期死亡。.
異常血紅蛋白病
鐮狀細胞貧血
患者出生后半年內(nèi)血紅蛋白主要是Hb F，故表現(xiàn)無異常。半年后，Hb F逐漸由Hb S代替，癥狀和體征逐漸出現(xiàn)。一方面表現(xiàn)為慢性溶血性貧血，伴有鞏膜輕度黃染，肝輕、中度增大、嬰幼兒可見脾大。另一方面由于毛細血管微血栓而引起疼痛危象。嬰幼兒指（趾），手（足）背腫痛多見，兒童和成年人四肢肌痛，大關(guān)節(jié)疼痛和腰背痛多見，另外尚有劇烈腹痛，頭痛，甚至昏迷和肢體癱瘓等。由于早年發(fā)病，患者多有生長和發(fā)育不良，一般狀況較差，易發(fā)生感染。心、肺功能常受損，可發(fā)生充血性心力衰竭。腎受累可表現(xiàn)為等滲尿、血尿、多尿，部分患者發(fā)展為腎病綜合征、腎衰竭。骨髓造血組織過度代償性增加使骨皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)疏松癥，導(dǎo)致脊柱變形，股骨頭無菌性壞死，而另一方面，骨骼梗死又可導(dǎo)致骨小梁增加和骨質(zhì)硬化。眼部癥狀由視網(wǎng)膜梗死、眼底出血、視網(wǎng)膜脫離等病變引起。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有腦老年靜脈血栓癥、蛛網(wǎng)膜下腔出血。男性患者可有性功能不全。下肢皮膚慢性潰瘍是常見的體征。
該病在病情穩(wěn)定時，患者可耐受貧血及其他臨床癥狀；但當(dāng)病情突然加重時，稱“鐮狀細胞危象”，則有嚴重臨床表現(xiàn)，甚至導(dǎo)致死亡。感染、代謝性酸中毒、低氧條件可能誘發(fā)危象，但有時難以發(fā)現(xiàn)明顯誘因。根據(jù)臨床表現(xiàn)特征的不同，可將鐮狀細胞危象分為5型：梗死型（疼痛型）、再生障礙型、巨幼細胞型、脾滯留型和溶血性貧血型。
不穩(wěn)定性血紅蛋白病
不穩(wěn)定性血色素有百余種，不同的不穩(wěn)定性血紅蛋白所引起的臨床表現(xiàn)有很大差異。多數(shù)不穩(wěn)定血紅蛋白患者由于骨髓紅系代償性增生而不出現(xiàn)貧血，或僅有輕度的溶血性貧血，但當(dāng)發(fā)生感染或服用氧化劑類藥物時，不穩(wěn)定性血紅蛋白沉淀加劇，溶血性貧血加重，患者往往因此就醫(yī)而明確診斷。γ鏈異常患者在出生時可有溶血性貧血，而后γ鏈逐漸被正常β鏈取代，6個月后溶血性貧血逐漸消失。β鏈異常患者在出生時正常，而后γ鏈逐漸被異常β鏈取代，0.5-1歲后出現(xiàn)慢性溶血性貧血。少數(shù)不穩(wěn)定性血紅蛋白（如Hb Duaree）的氧親和力高于正常，向組織釋放氧減少，故引起血紅蛋白濃度升高達正常血紅蛋白濃度上限或稍高于正常。除貧血外，患者還可有黃疸、脾大。若不穩(wěn)定性血色素被氧化形成高鐵血紅蛋白，則出現(xiàn)發(fā)紺。
氧親和力增高血紅蛋白病
可能純合子不能生存，臨床所見的都是雜合子，主要表現(xiàn)為紅細胞增多，眼結(jié)合膜、口唇、顏面及四肢末端充血，可有頭脹、頭暈、頭痛、失眠、易激動、四肢麻木等癥狀，但多數(shù)患者的癥狀不明顯。脾一般不增大。妊娠時可能發(fā)生流產(chǎn)或死胎。
血紅蛋白M病
主要表現(xiàn)為發(fā)紺，其他臨床表現(xiàn)不明顯。累及α鏈者自出生時即有發(fā)紺，累及β鏈者在出生后3~6個月才出現(xiàn)發(fā)紺，而累及γ鏈者僅生后1周呈現(xiàn)短暫發(fā)紺。患者除發(fā)紺外，一般無其他臨床癥狀，生活如常人。某些β鏈變異型可有輕度溶血性貧血。服用氧化劑類藥物（如磺胺類）可使癥狀加重。
檢查診斷
該病分布因地域、種族而異，應(yīng)詳細詢問患者國籍、籍貫、民族，臨床有無黃疸、貧血、肝脾大、生長發(fā)育遲緩或發(fā)紺、紅細胞增多，家系中有無同樣病史患者。實驗室檢查包括網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血細胞比容、外周血細胞形態(tài)及紅細胞脆性試驗，了解有無低色素、缺鐵性貧血。對提示有血色素病可能的患者及其家系進行基因診斷和產(chǎn)前診斷進一步確診。
輔助檢查
珠蛋白生成障礙性貧血
1.血液學(xué)篩查
血常規(guī)檢查是α珠蛋白生成障礙性貧血篩查的首選方法，α珠蛋白生成障礙性貧血的紅細胞重要特征之一是小紅細胞和低色素。中國成人α珠蛋白生成障礙性貧血的參考標(biāo)準(zhǔn)為：紅細胞平均體積（MCV）<80fl；紅細胞平均血紅蛋白（MCH）<26pg。對各種血紅蛋白進行定性、定量檢測分析：①血色素電泳；②毛細管電泳；③高效液相色譜。中國將血紅蛋白A2（Hb A2）<2.5%作為α珠蛋白生成障礙性貧血的陽性指標(biāo)。
2.基因診斷
（1）α珠蛋白生成障礙性貧血缺失型
α珠蛋白生成障礙性貧血基因是16號染色體末端16p13.3人珠蛋白基因Hb A1和Hb A2。已知基因突變主要是結(jié)構(gòu)基因的缺失或點突變。全球發(fā)現(xiàn)約65種不同的缺失，在中國人群中已鑒定出5種α0珠蛋白生成障礙性貧血基因（2個α基因都缺失）；--SEA、--THAI、--FIL、--HW和--11.1和3種α+-珠蛋白生成障礙性貧血基因（1個α基因缺失）：-α3.7、-α4.2和-α2.7。--SEA是中國南方最常見的基因類型，其余依次為：-α3.7、-α4.2和αCSα和αQSα，這5種基因約占中國人群突變的90%。
（2）α珠蛋白生成障礙性貧血非缺失型
非缺失型的α珠蛋白生成障礙性貧血由點突變、核苷酸插入等導(dǎo)致。截至2021年，已發(fā)現(xiàn)約72種不同的突變，最常見的為αIVSI（-5nt）、多腺苷酸點突變α2、α2AATGAA和α2AATA--。
基因診斷技術(shù)：α珠蛋白生成障礙性貧血基因有兩個富含GC、高同源性的α1和α2基因，可以使用Hi-Fi、熱穩(wěn)定性好的特異引物和特異反應(yīng)條件進行擴增。檢測α珠蛋白生成障礙性貧血突變類型的技術(shù)主要有脫氧核糖核酸（DNA）印跡法、寡核酸（ASO）探針檢測法和突變特異性擴增系統(tǒng)法（ARMS）等8種。
1.血液學(xué)篩查
方法與α珠蛋白生成障礙性貧血相同。
2.基因診斷技術(shù)
（1）針對“已知突變”的基因診斷：對于基因缺失型β珠蛋白生成障礙性貧血，可采用跨越斷裂點-聚合酶鏈反應(yīng)（Gap-PCR）和多重連接探針擴增技術(shù)進行分析；對于點突變型β珠蛋白生成障礙性貧血，則可采用反向斑點雜交（RDB）技術(shù)，也可采用變性高效液相色譜分析或?qū)崟r熒光聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）來進一步驗證RDB技術(shù)分析的結(jié)果。但脫氧核糖核酸印跡雜交技術(shù)和DNA測序技術(shù)仍是診斷β基因大片段缺失和點突變的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
（2）針對“未知突變”的基因診斷：對用上述手段分析后仍然不能鑒定突變類型，則需要采用如變性高效液相色譜（DHPLC）、變性梯度凝膠電泳、單鏈構(gòu)象多態(tài)性和多重連接探針擴增技術(shù)等將這些不確定的基因突變鎖定在某個DNA片段內(nèi)，然后再用DNA測序來分析具體突變。
（3）植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantation?genetic?diagnosis，PGD）：輔助生殖技術(shù)與遺傳學(xué)診斷技術(shù)相結(jié)合而形成的一種孕前診斷技術(shù)，是在體外受精的基礎(chǔ)上，應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)對活檢得到的卵母細胞的極體或胚胎的1~2個卵裂球進行遺傳學(xué)分析，以去除攜帶嚴重遺傳性疾病的胚胎，選擇正常胚胎植入宮內(nèi)。中國和世界上均有珠蛋白生成障礙性貧血患者經(jīng)PGD后獲得健康嬰兒的報道，以β珠蛋白生成障礙性貧血PGD的報道較多。
異常血紅蛋白病
1.血象：血色素為50～100g/L，危象時進一步降低。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)常在10%以上。紅細胞大小不均，多染性、嗜堿性點彩細胞增多，可見有核紅細胞、靶形紅細胞、異形紅細胞、Howell-Jolly小體。鐮狀紅細胞并不多見，若發(fā)現(xiàn)則有助于診斷。紅細胞滲透脆性顯著降低。白細胞和血小板計數(shù)一般正常。
2.骨髓象：紅系顯著增生，但在再生障礙危象時增生低下，在巨幼細胞危象時有巨幼細胞變。
3.血清膽紅素：輕至中度增高，溶血性貧血危象時顯著增高。該病的溶血雖以血管外溶血為主，但也存在著血管內(nèi)溶血。血漿血紅素蛋白降低，血漿游離血色素可能增高。
4.血紅蛋白電泳：顯示Hb S占80%以上，Hb F增多至2%~15%，Hb A2正常，而Hb A缺如。
1.血象：血紅蛋白正常或降低；紅細胞呈低色素性、大小不均，可見多染性、嗜堿性點彩紅細胞；網(wǎng)織紅細胞增多。
2.熱變性試驗、2-丙醇試驗及乙酰苯肼試驗：熱變性試驗易有假陽性，需作正常對照。
3.氧離解曲線檢查：可發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性血紅蛋白的氧親和力是否異常。
1.血象：血紅蛋白濃度可正常或不同程度升高，血細胞比容0.42~0.70。白細胞和血小板計數(shù)正常。
2.血紅蛋白電泳：可顯示出部分氧親和力增高異常血紅蛋白的泳動速度與Hb A不同，而出現(xiàn)一異常區(qū)帶。另有部分異常血紅蛋白需用pH6.2緩沖液或等電聚焦電泳方能與Hb A區(qū)分。還有一些異常血紅蛋白不能用電泳方法鑒別，而需測定氧親和力（P50值）方能肯定，該類異常血紅蛋白的氧親和力較正常高4~6倍。
1.血象：血紅蛋白可有輕度至中度減低，網(wǎng)織紅細胞升高，血清間接膽紅素增高。
2.血紅蛋白電泳：適當(dāng)條件下血紅蛋白電泳，如中性pH瓊脂凝膠電泳可識別Hb M。
3.血紅蛋白光譜分析：該病高鐵血紅蛋白有特殊的光譜吸收特征，可資鑒別。
4.熱不穩(wěn)定反應(yīng)：可呈陽性。
診斷依據(jù)
珠蛋白生成障礙性貧血
根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象及Hb分析、紅細胞包涵體檢查，可以診斷Hb H病和Hb Bart胎兒水腫綜合征。但診斷靜止型攜帶者及α珠蛋白生成障礙性貧血特征困難，需通過脫氧核糖核酸限制性內(nèi)切酶圖譜、PCR技術(shù)、寡聚核苷酸探針、斑點雜交、DNA測序等基因診斷技術(shù)確診，Hb H病及Hb Bart胎兒水腫綜合征有條件也應(yīng)進行上述基因診斷技術(shù)檢查以明確基因型。
純合子β珠蛋白生成障礙性貧血的臨床和血液學(xué)表現(xiàn)很典型，診斷并不困難。對于進行性嚴重貧血的患兒，有脾大，外周血片顯示紅細胞大小不均、有靶形紅細胞，紅細胞滲透脆性降低，Hb?F含量顯著增高，大多可以確診。家族史和籍貫對診斷有重要意義，必要時作顱骨X線檢查及血色素分析，疑似病例需作基因診斷。輕型及無癥狀β珠蛋白生成障礙性貧血的診斷依據(jù)：①小細胞低色素性貧血；②外周血涂片可見靶形紅細胞；③紅細胞滲透脆性減低；④Hb F正常或輕度增多，Hb A2輕度增多；⑤家族調(diào)查對診斷很有價值。
異常血紅蛋白病
診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)為黃疸、貧血、肝脾大、骨關(guān)節(jié)及胸腹疼痛等；②紅細胞鐮變試驗陽性；③遺傳史；④種族地區(qū)發(fā)病；⑤血紅蛋白電泳顯示主要成分為Hb S。
對原因不明的先天性非球形溶血性貧血患者均應(yīng)考慮到該病的可能性。診斷的主要依據(jù)是證明不穩(wěn)定性血紅蛋白的存在。若發(fā)現(xiàn)血紅蛋白的氧親和力異常，對診斷也很有價值。部分患者有陽性家族史。熱變性試驗及2-丙醇試驗是診斷該病簡便、敏感并具有一定特異性的試驗。
有紅細胞增多癥及家族史者，應(yīng)考慮該病。血紅蛋白電泳發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白區(qū)帶和（或）血紅蛋白氧親和力顯著增高可肯定診斷。珠蛋白鏈氨基酸組成分析或珠蛋白基因分析可明確該病的分子病理。
凡自幼即出現(xiàn)發(fā)紺的患者，均應(yīng)考慮該病的可能。注意與其他原因引起的高鐵血紅蛋白發(fā)紺癥相鑒別，如遺傳性高鐵血紅蛋白癥、中毒性高鐵血紅蛋白癥等。進行血紅蛋白光譜分析檢查可明確診斷。
鑒別診斷
1.血紅蛋白H病
該病須與β珠蛋白生成障礙性貧血、紅細胞G-6-PD缺陷癥、黃疸型病毒型肝炎、遺傳性球形紅細胞增多癥（HS）和缺鐵性貧血鑒別。
2.Hb Bart's胎兒水腫綜合征
與新生兒同族免疫性溶血性貧血所致胎兒水腫鑒別，臨床特征肝腫大比脾腫大明顯，特征性紅細胞形態(tài)及Hb電泳主要Hb為Hb Bart's，以此即可鑒別。
3.β珠蛋白生成障礙性貧血需與缺鐵性貧血、再生不良性貧血等相鑒別。
β珠蛋白生成障礙性貧血有家族史，有溶血性貧血表現(xiàn)。血片中可見多量靶形紅細胞，并有珠蛋白肽鏈合成數(shù)量異常的證據(jù)，如胎兒血紅蛋白或血色素A2增高，出現(xiàn)血紅蛋白H包涵體等。鐵蛋白、骨髓可染鐵、血清鐵和鐵飽和度不低且常增高。而再生障礙性貧血無上述表現(xiàn)。
缺鐵性貧血和β珠蛋白生成障礙性貧血在形態(tài)上較難區(qū)分。相對來說，缺鐵性貧血的紅細胞大小不一通常更明顯，紅細胞分布寬度（RDW）更大，但異形紅細胞較少。 β珠蛋白生成障礙性貧血在外周血常見嗜堿性點彩紅細胞，而缺鐵性貧血沒有。血小板計數(shù)有助于區(qū)別缺鐵性貧血和珠蛋白生成障礙性貧血，缺鐵性貧血往往血小板增多癥，可通過血液分析儀區(qū)別小紅細胞和大血小板。
治療
珠蛋白生成障礙性貧血
α珠蛋白生成障礙性貧血
靜止型和標(biāo)準(zhǔn)型患者無須治療，注意膳食平衡，避免感染，必要時補充葉酸。重型患者總體尚無有效的治療方法，偶有通過異基因造血干細胞移植獲得成功的報道。
1.輸血
大部分Hb?H病患者在早期不需要輸血，僅在某些特定情況下需要輸血。因此，需要把握恰當(dāng)?shù)妮斞獣r機及策略。2013年國際地中海貧血聯(lián)合會（Thalassaemia International 聯(lián)邦制)指南推薦的輸血指征為：
（1）可能出現(xiàn)Hb迅速下降的特定情況，如手術(shù)、感染或妊娠等，需偶爾輸血；
（2）當(dāng)出現(xiàn)下列情況時，需要頻繁輸血：脾臟迅速增大（每年增大超過3cm）伴?Hb下降；生長發(fā)育遲緩；與骨齡一致的繼發(fā)性第二性征發(fā)育障礙；骨骼改變；頻繁的溶血性貧血危象；動脈性肺動脈高壓；存在栓塞的風(fēng)險；腿部潰瘍；心血管疾病；生活質(zhì)量差等。對于穩(wěn)態(tài)下?Hb＜70g/L的重型Hb?H病患兒，可參照重型β珠蛋白生成障礙性貧血的方法進行輸血，以促進其生長發(fā)育，避免不可逆的骨骼變形，待進入成人期后再調(diào)整輸血方案。患者在孕期需維持Hb>100g/L。
2.脾切除
符合指征的個體可采用腹腔鏡進行脾切除，減少患者紅細胞的破壞，延長其壽命，改善貧血，但需注意加強患者術(shù)前和術(shù)后護理。
β珠蛋白生成障礙性貧血
根據(jù)疾病類型和嚴重程度采用不同的治療措施。
1.一般治療
2.輸血治療
高量輸血治療β珠蛋白生成障礙性貧血是國際上推薦使用的一種方法，也是治療β珠蛋白生成障礙性貧血的主要方法。通過反復(fù)輸血可使Hb維持在90~105g/L以上，但該法易導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，因此，如果長期高量輸血治療則必須同時給予鐵合劑。
3.祛鐵治療
臨床常用3種方法：去鐵胺（desferriomamine，DFO）、去鐵（deferiprone，DFP）和地拉羅司（deferasirox）。應(yīng)用鐵螯合劑清除鐵的作用比放血慢，但對有貧血和嚴重低蛋白血癥，不宜放血者，可采用這種療法。常用去鐵胺可皮下或靜脈注射，因血漿半衰期僅20分鐘，因此需要長時間持續(xù)輸注才能發(fā)揮其作用。標(biāo)準(zhǔn)方案是40mg/（千克d）皮下或靜脈輸注8~12小時，1周應(yīng)用5~6天。同時給予大量維生素c100~1000mg/d口服可增加排鐵效果，但維生素C可增加鐵的毒性作用，有心臟問題的老年人不宜應(yīng)用。去鐵胺應(yīng)用后局部可有刺激作用，對眼、耳、肺及神經(jīng)系統(tǒng)有毒性，并可使生長停滯及中性粒細胞和血小板減少。劑量及療程可用鐵蛋白（SF）測定值來決定，當(dāng)SF小于300μg/L即可停藥。也可與靜脈放血同時應(yīng)用。口服鐵螯合劑有：去鐵酮75mg/（kg?d），分3次口服。不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和粒細胞減少癥，因可引起粒細胞缺乏而被限制使用；地拉羅司分散片20-40mg/（kg?d），起始劑量20mg/（kg?d），每天服用1次，不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、皮疹、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高。
高量輸血聯(lián)合規(guī)律的祛鐵治療明顯提高了β珠蛋白生成障礙性貧血患兒的生存質(zhì)量，并且可使患兒長期存活。
4.γ珠蛋白基因誘導(dǎo)藥物
①細胞毒藥物羥基（HU）為γ珠蛋白基因誘導(dǎo)藥物的代表，其細胞毒作用對紅細胞系的成熟和分化產(chǎn)生了影響，間接在細胞水平上增加了Hb F的含量。長期應(yīng)用HU治療，部分重型β珠蛋白生成障礙性貧血患兒的血常規(guī)指標(biāo)獲得改善，Hb F水平及F細胞數(shù)量提升，患兒的輸血頻率減少，中間型患者動脈性肺動脈高壓的發(fā)生也得到有效預(yù)防。
②脫氧核糖核酸甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑代表藥物有5-氮胞苷（5-Aza）和地西他濱。5-Aza治療β珠蛋白生成障礙性貧血的機制最開始被認為是通過細胞毒的間接作用，后來發(fā)現(xiàn)，還可通過抑制DNMT而使γ珠蛋白基因的啟動子可預(yù)測性免疫遺傳學(xué)（CpG）島低甲基化而促進其表達。地西他濱治療β珠蛋白生成障礙性貧血的機制與5-Aza類似，低劑量的地西他濱即可顯著提升中間型β珠蛋白生成障礙性貧血患者的Hb和Hb F的水平。
③組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑：主要作用機制是通過抑制HDAC來促進組蛋白H3、H4，特別是γ基因啟動子區(qū)域內(nèi)的組蛋白發(fā)生乙酰化，致使染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)開放而促進γ珠蛋白的表達。這類藥物的代表藥物丁酸鹽及其衍生物可以選擇性地激活胎兒珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)Hb F，從而增強細胞的體外造血。
④雷帕霉素靶點（TOR）抑制劑能誘導(dǎo)正常人及β珠蛋白生成障礙性貧血患者紅系前體細胞γ珠蛋白基因的表達。TOR抑制劑是免疫抑制劑，但并不依賴細胞毒作用，而是與FRAP/mTOR細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。
⑤細胞因子：誘導(dǎo)Hb F生成的細胞因子主要有干細胞因子（SCF）、紅細胞生成素（EPO）和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等。
5.基因治療
①基因?qū)耄嚎蒲泄ぷ髡咴趧游飳嶒炛袘?yīng)用慢病毒屬載體將內(nèi)源性位點調(diào)控區(qū)（LCR）激活元件與β基因一起導(dǎo)入造血干細胞內(nèi)，可使β珠蛋白基因高效表達。但如果珠蛋白基因?qū)氲牧坎缓线m或者表達調(diào)節(jié)失控，都會造成新的珠蛋白基因之間的不平衡。
②基因改造：用低分子量的核酸U1 snRNA（核內(nèi)小核糖核酸）、U2 snRNA或者U7 snRNA對β654、β705等突變基因的非正常剪接位點進行反義封閉，這樣剪接系統(tǒng)就可略過該結(jié)構(gòu)從而增加選擇正常剪接途徑的概率，減少異常β珠蛋白mRNA的形成。這些RNA修復(fù)策略在細胞模型上得到了證實但是因為基因缺陷仍然存在，子代必須反復(fù)修補，因此該種治療距臨床應(yīng)用仍有較大距離。
6.造血干細胞移植
是治愈重型β珠蛋白生成障礙性貧血患者的唯一手段。移植患者生活質(zhì)量明顯優(yōu)于輸血治療患者。人類白細胞抗原（HLA）全相合同胞供者是移植的首選，其無病生存率可達80%~87%。多次輸血容易導(dǎo)致嚴重的移植物抗宿主病（GVHD），患者臟器功能異常難以耐受預(yù)處理方案及易引起肝靜脈閉塞病等嚴重并發(fā)癥，從而影響了移植療效。非親緣移植效果已經(jīng)達到同胞移植的療效水平，非親緣外周干細胞較非親緣骨髓移植的植入率更高、無病存活率更高，療效更好。非親緣移植發(fā)生急性GVHD?較同胞骨髓移植高。
異常血紅蛋白病
鐮狀細胞貧血
尚缺乏有效治療辦法，對癥治療可以減輕癥狀與痛苦，幫助病人度過危象時期非常重要。
1.感染
預(yù)防和治療感染可以減少引發(fā)危象的發(fā)生。
2.輸血治療
患者大都已經(jīng)適應(yīng)慢性貧血，若非必需，不宜經(jīng)常輸血。當(dāng)發(fā)生再生障礙型危象時，應(yīng)予輸紅細胞。發(fā)生巨幼細胞危象時，應(yīng)予葉酸治療。一旦發(fā)生梗死危象、溶血性貧血危象或其他嚴重臨床情況（如嚴重感染、重度下肢潰瘍、患者需行全身麻醉和手術(shù)）時，可進行換血療法，輸入洗滌紅細胞并補充右旋糖酐-40（右旋糖酐-40）或5%葡萄糖水，目的是使含Hb S的紅細胞減少至25%~50%以下，維持血液循環(huán)暢通。
3.支持及對癥治療
給氧、止痛藥等可減輕患者痛苦。
4.藥物治療
應(yīng)用羥基脲、紅細胞生成素并配合補鐵，可顯著提高Hb F水平，減少栓塞危象和輸血量。
5.骨髓移植
在少數(shù)病例取得成效，然而神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥似有增加。
不穩(wěn)定性血紅蛋白病
無特殊治療。應(yīng)避免發(fā)生感染或服用氧化劑類藥物（如磺胺類、伯氨喹、呋喃唑酮、亞甲藍（美藍）等），以免誘發(fā)溶血性貧血性貧血加重。脾切除對部分溶血性貧血明顯且伴有脾大患者有一定療效，但對氧親和力增高的不穩(wěn)定血紅蛋白患者應(yīng)避免切脾手術(shù)，因切脾可能導(dǎo)致病情加重。妊娠時貧血可能會加重。
氧親和力增高血紅蛋白病
患者大多不需要治療，有輕微癥狀者對癥處理。僅當(dāng)紅細胞顯著增多（如血細胞比容>0.60）而有可能發(fā)生血栓形成或其他并發(fā)癥時，方考慮靜脈放血治療。
血紅蛋白M病
尚缺乏有效地治療手段。
預(yù)防
在該病高發(fā)地區(qū)及家系中，務(wù)必行婚檢、遺傳咨詢及血紅蛋白病篩查工作，勸阻均為該病基因攜帶者婚配；對高危家系應(yīng)作產(chǎn)前診斷，早期發(fā)現(xiàn)重型胎兒，終止妊娠。
預(yù)后
鐮狀細胞貧血癥是一種嚴重疾病，患者多于幼年死亡。如活到成年常死于肺部并發(fā)癥、腎衰竭、敗血癥或腦卒中。預(yù)后不佳且缺乏有效療法，故應(yīng)注重預(yù)防，提倡優(yōu)生，進行婚前和產(chǎn)前檢查。
不穩(wěn)定性血色素病：平時溶血性貧血較輕者預(yù)后較好。平時貧血及溶血性貧血嚴重者，可因并發(fā)感染引起急性溶血危象而死亡。氧親和力增高的不穩(wěn)定血紅蛋白患者切脾后發(fā)生血紅蛋白增多癥和血栓形成，也可導(dǎo)致死亡。
氧親和力增高血紅蛋白病預(yù)后較好，一般不影響壽命，但沒有氧親和力的婦女妊娠期間，易發(fā)生流產(chǎn)或死胎。
歷史
人類對血紅蛋白病的研究始于1910年，當(dāng)時美國醫(yī)生瑞里克（Herrick）發(fā)表了名為《在一例嚴重貧血患者所見到的細長和鐮狀紅細胞》的文章。1923年赫克（Huck）提出鐮化現(xiàn)象是一種遺傳性疾病。1949年L.Pauling等首先證明了鐮狀細胞貧血患者紅細胞中含有一種異常血紅蛋白（Hb S），并由此在世界上首次提出“分子病”這個概念。此后，Hb C、Hb D、Hb E、Hb G相繼被發(fā)現(xiàn)。截止2014年，全世界已發(fā)現(xiàn)了700多種異常血紅蛋白。
研究進展
2021年，王也飛等人通過探討14例異常血紅蛋白（Hb）病患者的血液學(xué)和分子生物學(xué)特征，為異常Hb病的篩查提供參考數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)中國上海地區(qū)異常Hb病的發(fā)生存在一定獨特性，基因種類較多。除Hb E、Hb Youngstown和Hb M-Boston外，其他類型單純雜合子血液學(xué)表型正常，往往是在合并其他疾病時出現(xiàn)了溶血、貧血等癥狀。
2023年，葛艷芬等人通過對罕見異常Hb Dagestan家系的臨床特征分析，發(fā)現(xiàn)中國人中未見報道的異常血紅蛋白突變型α60（E9）Lys→Glu（異常Hb Dagestan），豐富了中國人異常血紅蛋白突變譜，同時加強了醫(yī)務(wù)人員對該類型血紅蛋白的認識，為指導(dǎo)血紅蛋白病的診斷和臨床遺傳咨詢提供參考。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.who.2024-02-26
ICD-11.who.2024-02-26