啟動子是指RNA聚合酶識別、結(jié)合和開始轉(zhuǎn)錄的一段DNA序列，它含有RNA聚合酶特異性結(jié)合和轉(zhuǎn)錄起始所需的保守序列，多數(shù)位于結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄起始點的上游，啟動子本身不被轉(zhuǎn)錄。但有一些啟動子（如tRNA啟動子）位于轉(zhuǎn)錄起始點的下游，這些DNA序列可以被轉(zhuǎn)錄。位于控制基因表達的調(diào)控序列中、基因轉(zhuǎn)錄起始位點的上游（朝向DNA正義鏈的5′方向），長約100至1000個核苷酸堿基對。
啟動子主要由三個部分組成：核心啟動子、近端啟動子和遠端啟動子。核心啟動子是引發(fā)轉(zhuǎn)錄的必要部分及轉(zhuǎn)錄起始點。近端啟動子是基因的近端上游序列，包括一些基本的調(diào)控元件。遠端啟動子是基因的遠端上游序列，包括一些額外的調(diào)控元件，一般影響力較近端啟動子弱。
啟動子序列中的DNA順式作用元件序列，為核糖核酸聚合酶和轉(zhuǎn)錄因子提供了一個穩(wěn)定的結(jié)合位點，從而影響了轉(zhuǎn)錄水平。
名詞介紹
啟動子是位于結(jié)構(gòu)基因5'端上游的脫氧核糖核酸序列，能活化RNA聚合酶，使之與模板DNA準確的結(jié)合并具有轉(zhuǎn)錄起始的特異性。
起始時間和表達的程度。啟動子（Promoters）就像“開關(guān)”，決定基因的活動。既然基因是成序列的核酸（nucleotides），那么啟動子也應(yīng)由脫氧核糖核酸組成。啟動子本身并不控制基因活動，而是通過與稱為轉(zhuǎn)錄（transcription）因子的這種蛋白質(zhì)（proteins）結(jié)合而控制基因活動的。轉(zhuǎn)錄因子就像一面“旗子”，指揮著酶（enzymes）（核糖核酸聚合酶polymerases) 的活動。這種酶制造著基因的RNA復制本。一般分為廣譜表達型啟動子、組織特異性啟動子、腫瘤特異性啟動子等多種形式?；虻膯幼硬糠职l(fā)生改變（突變），則導致基因表達的調(diào)節(jié)障礙。這種變化常見于惡性腫瘤。
真核生物含有3類不同的RNA聚合酶，根據(jù)其對α-鵝膏蕈堿的敏感性不同，分為RNA聚合酶Ⅰ（A）、RNA聚合酶Ⅱ（B）、RNA聚合酶Ⅲ（C），如下：
真核細胞還具有線粒體核糖核酸聚合酶，存在于線粒體，能產(chǎn)生線粒體RNA；葉綠體RNA聚合酶，存在于葉綠體，能產(chǎn)生葉綠體RNA。
如RNA聚合酶Ⅱ識別Ⅱ類啟動子，催化mRNA和大多數(shù)核內(nèi)小RNA（snRNA）合成，它的啟動子很復雜，主要包括4個部位：第一個部位為轉(zhuǎn)錄的起始部位其堿基大多為A；第二個部位是TATA木門框（TATA box），其共有序列為TATA（A/T）A（A/T），是富含AT的7個核苷酸。TATA框是類似于原核生物啟動子的Pribnow框，位于-25；第三個部位為CAAT框（CAAT box），其共有序列為GGNCAATCT（其中N為C或T），位于-75附近；第四部分為增強子（enhancer），增加轉(zhuǎn)錄的速率
基本結(jié)構(gòu)
啟動子是一段位于結(jié)構(gòu)基因5'端上游區(qū)的脫氧核糖核酸序列，能活化核糖核酸聚合酶，使之與模板DNA準確地相結(jié)合并具有轉(zhuǎn)錄起始的特異性。因為基因的特異性轉(zhuǎn)錄取決于酶與啟動子能否有效地形成二元復合物，故RNA聚合酶如何有效地找到啟動子并與之相結(jié)合是轉(zhuǎn)錄起始過程中首先要解決的問題。有實驗表明，對許多啟動子來說，RNA聚合酶與之相結(jié)合的速率至少比布朗運動中的隨機碰撞高100倍。
轉(zhuǎn)錄的起始是基因表達的關(guān)鍵階段，而這一階段的重要問題是RNA聚合酶與啟動子的相互作用：啟動子的結(jié)構(gòu)影響了它與RNA聚合酶的親和力，從而影響了基因表達的水平。
為什么核糖核酸聚合酶能夠僅在啟動子處結(jié)合呢？顯然啟動子處的核苷酸順序具有特異的形狀以便與RNA聚合酶結(jié)合，就好像酶與其底物的構(gòu)相恰恰適合一樣。將100個以上啟動子的順序進行了比較，發(fā)現(xiàn)在原核生物的RNA合成開始位點的上游大約10bp和35bp處有兩個共同的順序，稱為-10和-35序列。這兩個序列的共同順序如下，-35區(qū)“TTGACA”，-10區(qū)“TATA木門AT”。大多數(shù)啟動子均有共同順序（consensus sequence)，只有少數(shù)幾個核苷酸的差別。
轉(zhuǎn)錄單元（transcription unit) 是一段從啟動子開始至終止子（terminator）結(jié)束的脫氧核糖核酸序列，核糖核酸聚合酶從轉(zhuǎn)錄起點開始沿著模板前進，直到終止子為止，轉(zhuǎn)錄出一條RNA鏈。在細胞中，一個轉(zhuǎn)錄單元可以是一個基因，也可以是幾個基因。
轉(zhuǎn)錄起點
轉(zhuǎn)錄起點是指與新生RNA鏈第一個核苷酸相對應(yīng)DNA鏈上的堿基，研究證實通常為一個嘌呤。常把起點前面，即5’末端的序列稱為上游（upstream），而把其后而即3’末端的序列稱為下游（downstream）。在描述堿基的位置時，一般用數(shù)字表示，起點為+1，下游方向依次為+2、+3……，上游方向依次為-1、-2、-3……。
啟動子區(qū)
啟動子區(qū)是核糖核酸聚合酶的結(jié)合區(qū)，其結(jié)構(gòu)直接關(guān)系到轉(zhuǎn)錄的效率。關(guān)于其結(jié)構(gòu)特點，Pribnow設(shè)計了一個實驗，他把RNA聚合酶全酶與模板脫氧核糖核酸結(jié)合后，用DNase l水解DNA，然后用酚抽提，沉淀純化DNA后得到一個被RNA聚合酶保護的DNA片段，約有41～44個核苷酸對。他先后分離了fd噬菌體、T7噬菌體的A2及A3啟動子、h噬σ菌體的PR啟動子及大腸桿菌乳糖操縱子的UV5啟動子等5段被酶保護的區(qū)域，并進行了序列分析，以后又有人做了50多個啟動子的序列分析后發(fā)現(xiàn)，在被保護區(qū)內(nèi)有一個由5個核苷酸組成的共同序列，是核糖核酸聚合酶的緊密結(jié)合點，稱為Pribnow區(qū)（Pribnow box），這個區(qū)的中央大約位于起點上游10bp處，所以又稱為-10區(qū)。
許多原核生物都含有這兩個重要的啟動子區(qū)：RNA聚合酶同啟動子結(jié)合的區(qū)域稱為啟動子區(qū)。將各種原核生物基因同RNA聚合酶全酶結(jié)合后，用DNase I水解脫氧核糖核酸，最后得到與RNA聚合酶結(jié)合而未被水解的DNA片段，這些片段有一個由5個核苷酸（TATAA）組成的共同序列，以其發(fā)現(xiàn)者的名字命名為Pribnow框(Pribnow box），這個框的中央位于起點上游10bp處，所以又稱-10序列（-10 sequence），后來在-35 bp處又找到另一個共同序列（TTGACA）。Hogness等在真核生物基因中又發(fā)現(xiàn)了類似Pribnow框的共同序列，即位于-25～-30 bp處的TATAAAAG，也稱TATA框（TATA box）。TATA框上游的保守序列稱為上游啟動子元件(upstream 助催化劑 element，UPE）或上游激活序列(uptream activating sequence，UAS）。另外在-70～-78 bp處還有一段共同序列CCAAT，稱為CAAT框（CAAT box）。
在真核生物基因中，Hogness等先在珠蛋白基因中發(fā)現(xiàn)了類似Pribrow區(qū)的Hogness區(qū)（Hogness box），這是位于轉(zhuǎn)錄起始點上游-25~-30 bp處的共同序列似TAAA，也稱為TATA區(qū)。另外，在起始位點上游-70～-78 bp處還育另一段共同序列CCAAT，這是與原核生物中-35bp區(qū)相對應(yīng)的序列．稱為CAAT區(qū)（CAAT box）。
-10位區(qū)和-35位區(qū)
提純被保護的片段后卻發(fā)現(xiàn)，核糖核酸聚合酶并不能重新結(jié)合或并不能選擇正確的起始點，表明在保護區(qū)外可能還存在與RNA聚合酶對啟動子的識別有關(guān)的序列。果然，科學家不久就從噬菌體的左、右啟動子PL及PR和SY40啟動子的-35 bp附近找到了另一段共同序列：TTGACA。經(jīng)過數(shù)年的努力，分析了46個大腸桿菌啟動子的序列以后．確證絕大部分啟動子都存在這兩段共同序列，即位于-10bp處（……T89A89T50A65A100……）的TATA木門區(qū)和-35 bp處（……T85T83G81A61C69A52……）的TTGACA區(qū)?，F(xiàn)已查明，-10位的TATA區(qū)和-35位的TTGACA區(qū)是核糖核酸聚合酶與啟動子的結(jié)合位點，能與σ因子相互識別而具有很高的親和力。
原核生物中-10區(qū)同-35區(qū)之間核苷酸數(shù)目的變動會影響基因轉(zhuǎn)錄活性的高低，強啟動子一般為17±1 bp，當間距小于15 bp或大于20 bp時都會降低啟動子的活性。
以下是核苷出現(xiàn)的概率：
在真核生物基因中，有少數(shù)基因沒有TATA框。沒有TATA框的真核基因啟動子序列中，有的富集GC，即有GC框；有的則沒有GC框。GC框位于-80～-110bp處的GCCACACCC或GGGCGGG序列。
TATA框的主要作用是使轉(zhuǎn)錄精確地起始；CAAT框和GC框則主要是控制轉(zhuǎn)錄起始的頻率，特別是CAAT框?qū)D(zhuǎn)錄起始頻率的作用更大。如在TATA框同相鄰的UPE之間插入核苷酸，也會影響轉(zhuǎn)錄使之減弱。
-10序列（原核生物）也稱為Pribnow box，在真核生物中相應(yīng)的序列稱為TATA盒，又稱為Goldberg-Hogness box，是核糖核酸聚合酶Ⅱ的結(jié)合部位。-10和-35這兩個部位都很重要：【1】RNA聚合酶能和-35和-10序列中的堿基和脫氧核糖核酸主鏈中的磷酸基相接觸；【2】離開共同順序較遠的啟動子的活性亦較弱；【3】最重要的是，破壞啟動子功能的突變中有75%都是改變了共同順序中的堿基，其余25%亦為離共同順序較近的。-35和-10序列相距約20bp，即大致是雙螺旋繞兩圈的長度。因為這兩個結(jié)合區(qū)是在DNA分子的同一側(cè)面，可見此酶是結(jié)合在雙螺旋的一面?？梢韵胂瘢?感覺到每個結(jié)合區(qū)的溝底中堿基所產(chǎn)生的特異形狀。"
原核生物亦有少數(shù)啟動子缺乏這兩個序列（-35和-10）之一。在這種情況下，核糖核酸聚合酶往往不能單獨識別這種啟動子，而需要有輔助蛋白質(zhì)的幫助?？赡苁沁@些蛋白質(zhì)因子與鄰近序列的反應(yīng)可以彌補啟動子的這個缺陷。
在真核生物中，在轉(zhuǎn)錄起始位點上游70-80bp處有CAAT順序，也稱為CAAT盒。這一順序也是比較保守的共同順序：GCCTCAATCT。RNA聚合酶Ⅱ可以識別一順序。在對家兔β珠蛋白基因CAAT順序的研究中發(fā)現(xiàn)，用人工方法誘導CAAT順序發(fā)生突變使家兔β珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄水平降低。
啟動子中的－10和-35序列是核糖核酸聚合酶所結(jié)合和作用必需的順序。但是附近其他脫氧核糖核酸順序也能影響啟動子的功能。例如，在核糖體RNA合成的起始位點的上游50到150核苷酸之間的順序就是對啟動子的完全活性所必需的。如果這一段DNA順序缺失并由其他外來DNA所取代（例如克隆在質(zhì)粒DNA中的rRNA基因），則轉(zhuǎn)錄起始的頻率將降低10倍。同樣，在其他情況下，遠隔部位的富有AT的DNA順序被認為能增進轉(zhuǎn)錄起始的頻率。有時候上游順序可以是某些能直接激活核糖核酸聚合酶的"激活蛋白"的結(jié)合部位。但是，上游順序往往有另外的功能。例如上游順序可以吸引拓撲異構(gòu)酶，后者可導致結(jié)合的局部產(chǎn)生有利于轉(zhuǎn)錄起始的超螺旋狀態(tài)。上游順序所引起的脫氧核糖核酸結(jié)構(gòu)的微細變化可能在雙螺旋上被傳導到相當遠的距離，因此上游順序的變化可以影響到-10和-35區(qū)的DNA結(jié)構(gòu)細節(jié)。
功能變異疾病
以下是從人類孟德爾遺傳學（OMIM）證實與啟動子故障有關(guān)，不論是因啟動子序列直接突變或是轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄共激發(fā)因子的突變。而多種癌癥都沒有列下是因為從染色體易位產(chǎn)生嵌合基因：
哮喘 β地中海貧血 魯賓斯坦泰比綜合癥
要留意的是在病原學上大部份的疾病都是異質(zhì)的，而在分子層面上一種疾病往往是指多種疾病，縱然它們的病征及治療方法一致。疾病對治療有不同的反應(yīng)，是因背后分子源頭的差異，這會是藥物遺傳學的范疇。
參考資料 >
【一些概念】關(guān)于啟動子 .歐易生物.2024-01-07