再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA），簡稱再障，是一種由不同病因和機制引起的骨髓造血功能衰竭癥。根據患者的病情、血象、骨髓象及預后，通常將該病分為重型（SAA）和非重型（NSAA）；根據病因，再障可分為先天性（遺傳性再障）和后天性（獲得性再障）兩大類，以獲得性居多。
1888年，德國醫學家埃爾利希（Ehrlich）首先報告再生障礙性貧血病例，法國學家喬法德（Chauffard）在1904年正式提出再生障礙性貧血的名稱。再障可由病毒感染（肝炎病毒、微小病毒B19等）；化學因素（氯霉素類抗生素、磺胺類藥物、苯等）；長期接觸X射線、鐳及放射性核素等引致，其發病機制有造血干祖細胞缺陷、造血微環境異常、免疫異常，主要表現為貧血（蒼白、乏力、頭暈等）、出血（牙齦出血、鼻出血等）、感染（發熱等）。再障可通過血象、骨髓涂片、骨髓活檢等進行檢查，其診斷主要通過全細胞減少，網織紅細胞百分數＜0.01，一般無肝、脾大，骨髓多部位增生減低等指標。再障的治療主要采用支持治療（預防感染、糾正貧血、控制出血等）和針對發病機制的治療（免疫抑制治療、促造血治療、造血干細胞移植等）。
再生障礙性貧血的年發病率在歐美為（0.47～1.37）/10萬人口，日本為（1.47～2.40）/10萬人口，中國為0.74/10萬人口；可發生于各年齡段，其高發年齡分別為15～25歲的青壯年和65～69歲的老年人；男、女發病率無明顯差別。
分型
按嚴重程度分型
根據病人的病情、血象、骨髓象及預后，通常將該病分為重型（SAA）和非重型（NSAA），也有學者進一步將非重型分為中間型和輕型，還有學者從重型中分出極重型（VSAA）。
按病因分型
從病因上再生障礙性貧血可分為先天性（遺傳性）和后天性（獲得性）。
病因
致病原因
自身免疫性
絕大多數臨床診斷原發性的獲得性再障是屬于自身免疫性疾病，其靶器官為骨髓，最終引起骨髓衰竭。獲得性再障應用抗淋巴細胞球蛋白和/或環孢素等免疫抑制劑治療后，至少有50%～80%的患者獲得緩解；患者骨髓祖細胞體外培養去除T淋巴細胞可使集落生長恢復；再生障礙性貧血骨髓寡克隆T細胞內及患者血清中均可檢出含高濃度IFN-γ和TNF-α。
此外再生障礙性貧血可繼發于胸腺瘤、紅斑狼瘡、嗜酸性筋膜炎和類風濕關節炎等，患者血清中可找到抑制造血干細胞的抗體。藥物的特異質反應及病毒性肝炎相關性再障也是自體免疫性疾病再生障礙性貧血。
藥物
病毒性肝炎
簡稱肝炎相關性再生障礙性貧血（HAAA），是病毒性肝炎最嚴重的并發癥之一，發生率不到1.0%，占再生障礙性貧血患者的3.2%。20%病例已明確由乙型肝炎引起，而80%病例引起再生障礙性貧血的病毒性肝炎亞型尚未明確（非甲、乙、丙、丁、戊）。
臨床上有兩種類型：急性型居多數，起病急，肝炎和再障發病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復期，但再障病情重，生存期短，發病年齡輕，大多病毒性肝炎亞型不明確；慢性型屬少數，大多在慢性乙型肝炎基礎上發病，病情輕，肝炎和再障發病間期長，生存期也長。肝炎病毒對造血干細胞有直接抑制作用，也可通過病毒介導的自身免疫異常，尚可破壞骨髓微循環。其他病毒（如人類微小病毒B19、EB病毒等）也有報道。
苯中毒
苯及其衍化物和再障的關系已為許多實驗研究所肯定，苯進入人體易固定于富含脂肪的組織，慢性苯中毒時苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用與其代謝產物（苯二酚、鄰苯二酚）有關，酚類為原漿毒，可直接抑制細胞核分裂，所形成的半抗原可刺激免疫反應。
造血干/祖細胞自身缺陷
陣發性夜間血紅素尿癥（PNH）和再障的關系相當密切，PNH系獲得性造血干/祖細胞自身缺陷引起造血衰竭，約30%PNH患者有再障病史，再障患者采用流式細胞術檢測PNH克隆陽性率可達25%～67%，甚至臨床上AA-PNH綜合征，兩者可先后或同時發生。研究還發現某些獲得性再障患者免疫細胞染色體端粒長度縮短，這些患者常對免疫抑制劑無效。
其他因素
電離輻射：X線、γ線或中子可直接損害造血干細胞和骨髓微環境。長期超允許量放射線照射（如放射源事故）可致再障。全身照射超過700～l000cGy可致持久性再障，＞4000cGy骨髓微環境被破壞，骨髓不能支持造血。
妊娠：有極少數病例報道再生障礙性貧血在妊娠期發病，分娩或人工流產后緩解，第二次妊娠時再發，可能與妊娠激活免疫反應有關。
發病機制
造血干祖細胞缺陷
包括量和質的異常。再生障礙性貧血病人骨髓CD34+細胞較正常人明顯減少，減少程度與病情相關；其CD34+細胞中具有自我更新及長期培養啟動能力的“類原始細胞（blast-like）”明顯減少。有學者報道，再生障礙性貧血造血干祖細胞集落形成能力顯著降低，體外對造血生長因子（HGFs）反應差，免疫抑制治療后恢復造血不完整，部分AA有單克隆造血證據且可向具有造血干細胞質異常性的陣發性夜間血紅素尿癥（PNH）、骨髓增生異常綜合征（MDS）甚至白血病轉化。
造血微環境異常
再生障礙性貧血病人骨髓活檢除發現造血細胞減少外，還有骨髓“脂肪化”，靜脈竇壁水腫、出血，毛細血管壞死；部分AA骨髓基質細胞體外培養生長情況差，其分泌的各類造血調控因子明顯不同于正常人；骨髓基質細胞受損的AA做造血干細胞移植不易成功。
免疫異常
再生障礙性貧血病人外周血及骨髓淋巴細胞比例增高，T細胞亞群失衡，T輔助細胞Ⅰ型（Th1）、CD8+T抑制細胞和γδTCR+T細胞比例增高，T細胞分泌的造血負調控因子（IL2、IFN-γ、TNF）明顯增多，髓系細胞凋亡亢進，多數病人用免疫抑制治療有效。
流行病學
再生障礙性貧血的年發病率在歐美為（0.47～1.37）/10萬人口，日本為（1.47～2.40）/10萬人口，中國為0.74/10萬人口；男、女發病率無明顯差別；可發生于各年齡段，高發年齡分別為15～25歲的青壯年和65～69歲的老年人，如中國的再生障礙性貧血發病高峰是＞60歲的老年人，巴塞羅那再生障礙性貧血發病有15～24歲和≥65歲2個高峰，美國也是10～25歲和≥60歲2個發病高峰。泰國1989～2002年的研究顯示，發病高峰為15～24歲，男性發病率幾乎是女性的2倍，可能與該年齡段的男性職業暴露有關。
東西方國家獲得性再生障礙性貧血發病率的差異可能與環境因素（病毒、藥物、毒物的暴露情況）、遺傳背景、診斷標準和研究設計方法等有關。
范科尼貧血是最常見的一種遺傳性貧血，全球發病率估計約為1/106，基因攜帶率約1/300，男女發病比約1.2:1。
臨床表現
重型再生障礙性貧血（SAA）
起病急，進展快，病情重；少數可由非重型進展而來。
非重型再生障礙性貧血（NSAA）
起病和進展較緩慢，病情較重型輕。
檢查診斷
診斷標準
再障診斷標準
實驗室檢查
血象
全血細胞減少，網織紅細胞（RET）絕對計數減少。正細胞性貧血，少數為輕、中度營養性大細胞性貧血；白細胞減少，中性粒細胞減少更明顯，淋巴細胞比例相對增高；血小板不僅數量少，且體積小、顆粒少。
骨髓涂片
骨髓活檢
骨髓增生減低，造血組織/脂肪組織容積比＜0.34；造血細胞減少（尤其是巨核細胞），非造血細胞相對增多；可見間質水腫、出血甚至液性脂肪壞死。再生障礙性貧血患者骨髓活檢有利于保持造血組織的天然結構，可判斷紅骨髓與脂肪組織的比例，便于了解有核細胞密度及其布局，避免外周血稀釋而影響診斷結果，故骨髓活檢對再生障礙性貧血的診斷比骨髓涂片更有價值。
T細胞亞群及大顆粒淋巴細胞白血病檢測
該檢測有助于明確病因及制訂合理的治療方案。再生障礙性貧血多數結果顯示外周血中CD4+T細胞比例降低，CD8+T細胞比例升高，CD4/CD8值降低等。再障患者NK細胞數量減少和調節性NK細胞比例降低與疾病嚴重程度存在一定相關性。
大顆粒淋巴細胞白血病是一種以T細胞和NK細胞克隆性增殖為特點的淋巴細胞增殖性疾病。臨床上罕見，常有脾大，有部分患者可伴有自身免疫性疾病和純紅細胞再生障礙性貧血。
其他檢驗
主要用于不典型病例的診斷。
鑒別診斷
先天性全血細胞減少癥
其他獲得性或繼發全血細胞減少癥
治療
治療原則
SAA一經確診應盡早啟動本病治療，研究顯示SAA診斷30d內啟動治療療效明顯優于30d后啟動治療組。
確診為SAA患者及TD-NSAA的標準療法：對年齡≤40歲且有人類免疫細胞抗原（HLA）相合同胞供者的SAA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細胞移植（MSD-HSCT）。對無HLA相合同胞供者和年齡＞40歲的患者首選免疫抑制治療（IST）［抗胸腺/淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）+環孢素A（CsA）］聯合促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）和（或）其他促造血的治療方案；HLA相合無關供者造血干細胞移植（MUD-HSCT）或單倍體造血干細胞移植（Haplo-HSCT）提倡適用于IST無效的年輕SAA患者。對NTD-NSAA可采用CsA聯合TPO-RA和（或）其他促造血治療。
支持治療
保護措施
預防感染（注意飲食及環境衛生，SAA保護性隔離）；避免出血（防止外傷及劇烈活動）；杜絕接觸各類危險因素（包括對骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物）；酌情預防性給予抗真菌治療；必要的心理護理。
對癥治療
針對發病機制的治療
免疫抑制治療
促造血治療
造血干細胞移植
MSD-HSCT是SAA與TD-NSAA適合移植患者的首選治療方案。對IST無效、適合移植但無HLA相合同胞供者的SAA與TD-NSAA患者，也可采用替代供者移植，包括：MUD-HSCT、Haplo-HSCT和臍血移植（CB-HSCT）。
特殊情況再障的處理
療效標準
預防
預后
歷史
1888年，德國醫學家埃爾利希（Ehrlich）首先報告一青年女性患者，有嚴重貧血、白細胞減少癥、發熱、齒齦潰瘍和月經過多癥狀，死后尸檢發現其大部分骨髓呈黃色脂肪髓。1904年，法國學家喬法德（Chauffard）正式提出再生障礙性貧血的名稱，此后文獻屢有報道，學者們逐漸認知到接觸某些化學或物理因素可導致與埃爾利希報告相類似的病例。1959年，美國學家溫特羅布（Wintrobe）提出再生障礙性貧血只限于骨髓極度增生不良的全血細胞減少。1962年，加拿大科學家蒂爾（Till）和麥考洛克（McCulloch）第一次用實驗方法證實了造血干細胞的存在，隨后學者們也發現再生障礙性貧血時有造血干細胞減少。
1971年，克諾斯普（Knospe）等認為與其把再生障礙性貧血看作造血干細胞的損傷，不如看作造血微環境的病變。70年代以后，有些學者認為一些再生障礙性貧血是由淋巴細胞介導的免疫機制使造血干細胞受抑制的一種疾病。
20世紀60年代骨髓移植及70年代免疫抑制劑相繼應用，提高了急性再障的療效。中國于1956年開始對再障進行了較多的研究。1962年中國醫學科學院血液學研究所在總結大量病例的基礎上認識到再障的主要病理變化為紅髓呈向心性的脂肪化，并對急性型和慢性型再障進行了區分。20世紀六七十年代以來中國開展了同基因、異基因骨髓移植及胎肝細胞輸注和移植，以及抗胸腺細胞球蛋白等治療，提高了急性再障的療效；與此同時，中西醫結合治療的開展進一步提高了慢性再障的療效。
研究進展
相關信號通路研究
細胞信號轉導是引發靶細胞產生生物學功能的重要過程，而細胞信號轉導異常可導致靶細胞功能異常，進而參與疾病的發生及進展。由于再障發病機制較復雜，涉及免疫功能異常、造血干細胞缺陷和骨髓造血微環境異常等，因此可能存在多條信號通路共同參與再障發生及發展過程，如：參與免疫異常的信號通路、介導造血干細胞凋亡及缺陷的相關通路、參與造血微環境異常相關的信號通路，對再障發病機制及相關信號通路的深入探索，可進一步為再障的臨床治療提供新的靶點和理論依據。
中西醫結合治療研究
中西醫結合治療再障是中國的一大特色，與單純采用西藥治療相比，中西醫結合治療具有快速達到血液學反應，減輕藥物毒副反應等優勢。如：復方皂礬丸單獨或與西藥聯合組成新治療方案，被廣泛用于再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫性血小板減少癥等血液疾病的治療，并具有安全、有效、不良反應少的特點。
參考資料 >
再生障礙性貧血D60.ICD-10 Version:2019.2024-01-24
3A70 再生障礙性貧血.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-01-23