環孢素（Ciclosporin）為免疫抑制劑。適用重度或頑固性炎癥性腸病，特別是潰瘍性結腸炎、難治性彌漫性結締組織病、類風濕關節炎、預防器官移植時異體移植物的排斥反應，包括腎、肝、心、肺、心肺聯合和胰腺移植；治療曾接受其他免疫抑制劑的患者所發生的移植物排斥反應、內源性葡萄膜炎、銀屑病、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、腎病綜合征，預防和治療眼角膜移植術后的免疫排斥反應。
環孢素不良反應：常見不良反應為腎功能障礙、震顫、頭痛、高血壓、壓食、惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉、牙齦增生、多毛癥等。較常見不良反應為白細胞減少癥、驚厥、感覺異常、潮熱、消化性潰瘍、肝毒性（包括膽汁郁積、黃疸、肝炎和肝功能衰竭）、痤瘡、皮疹、發熱、水腫等。少見不良反應為腦病征兆、運動性多發性神經病、胰腺炎、高血糖癥、肌無力、肌病、微血管溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征、貧血、血小板減少、體重增加、月經失調、男性乳腺發育等。該藥的臨床試驗過程中有部分患者出現眼部輕微刺激征或結膜輕度充血，有報道偶見睫毛脫落、角膜上皮缺損、眼周皮炎、過敏癥、角膜上皮點狀病變等癥狀，但停藥后可自愈。建議患者固定使用同一種商品名稱的環孢素，除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，環孢素與其他細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風險。
該藥醫保類型為：環孢素膠囊、環孢素口服溶液、環孢素注射液、環孢素軟膠囊為醫保甲類；環孢素滴眼液為醫保乙類。常用劑型為口服制劑、滴眼劑、注射劑、膠囊、軟膠囊。
醫學用途
適應證
用法與用量
腸道非特異性感染用藥
靜脈滴注一日2~4mg/kg。口服一日4~6mg/kg。
免疫抑制藥
口服：成人一日按體重3~3.5mg/kg，一日1次（也可分為2次）。4~6周療效不佳，可增量至一日5mg/kg，病情穩定后減量。
口服：小兒科一日4~6mg/kg，分2次服用，1歲以上服用。
眼科用藥
在與糖皮質激素聯合應用時該藥的用法與用量為：將藥物滴入結膜囊內，每日4~6次，每次1~2滴。
制劑與規格
環孢素滴眼液：3ml：30mg。
環孢素軟膠囊：10mg；25mg；50mg；100mg。
環孢素膠囊：10mg；25mg；50mg；100mg。
環孢素口服溶液：50ml：5g。
環孢素注射液：5ml：250mg。
藥理機制
環孢素是一種含11個氨基酸的環形多肽，為T淋巴細胞功能調節藥。動物實驗表明，環孢素能延長皮膚、心臟、腎臟、胰腺、骨髓、小腸和肺等同種異體移植器官和組織的存活，是一高效的免疫抑制劑。研究表明環孢素既可抑制細胞介質反應的發展，包括同種移植免疫，遲發的皮膚高敏感性，實驗性過敏腦骨髓炎，弗氏佐劑性關節炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制T細胞依賴的抗體生成以及包括白介素-2（T細胞生長因子，TCGF）在內淋巴因子的生成與釋放。
它可特異性地抑制輔助性T淋巴細胞的活性但不抑制抑制性Ｔ淋巴細胞的活性反而促進其增殖；抑制B淋巴細胞的活性；能選擇性抑制T淋巴細胞所分泌的免疫細胞介素-2、干擾素γ，亦能抑制單核巨噬細胞所分泌的白細胞介素-1；在明顯抑制宿主細胞免疫的同時，對體液免疫亦有抑制作用；能抑制體內抗移植物抗體的產生，因而具有抗排斥反應的作用；不影響吞噬細胞的功能，不產生明顯的骨髓抑制作用。
藥代動力學
與給予非乳化型環孢素相比，該藥可提高環孢素暴露（AUCB）的劑量線性，具有更一致的吸收曲線，受食物共同服用和晝夜節律的影響較小，故不再需要考慮進餐的時間。與非乳化型環孢素給藥后1~6小時血藥濃度達峰相比，該藥吸收更迅速，平均達峰時間提前1小時，平均血藥峰濃度提高59%，生物利用度平均提高29%。分布大大超過血容量。在血液中，33%~47%分布于血漿，4%~9%分布于淋巴細胞，5%~12%分布于粒細胞及41%~58%分布于紅細胞。在血漿中，約90%與蛋白質（主要為脂蛋白）結合。經廣泛生物轉化為大約15種代謝物。主要經膽汁消除，只有6%口服給藥劑量經尿排泄；尿中排泄的原形藥物只有0.1%。其終末半衰期具有很高的變異性，健康志愿者為6.3小時，嚴重肝病患者可延長至20.4小時。
風險與禁忌
禁忌證
1.對環孢素及其任何賦形劑過敏者禁用。
2.禁用于3歲以下兒童和18歲以下類風濕性關節炎的患者。
3.環孢素不能與他克莫司同時服用。
4.腎功能異常、患高血壓未得到控制或患有惡性腫瘤的類風濕關節炎患者、銀屑病患者禁用。
不良反應
注意事項
1.由于該藥有腎臟損傷，因此在治療前應通過至少2次測定來確定可靠的血清肌酸酐基線水平，并在治療的前3個月期間里每隔2周以及之后每月1次監測血清肌酐水平。若出現異常值時應降低給藥劑量。
2.對于老年患者，可能會因為年齡的原因出現腎功能減退，因此應特別注意腎功能的監測。
3.該藥可引起血清膽紅素及肝酶呈劑量依賴性和可逆性升高。應密切監測肝功能，若出現異常應降低給藥劑量。
4.測定全血環孢素濃度時，優先選用一種特異性單克隆抗體（測定母體藥物），也可使用一種同樣測定母體藥物的高效液相色譜儀（HPLC）方法。如果使用血漿或血清，應采用一種標準的分離方案（時間和溫度），對于肝移植患者的最初監測，應使用特異性單克隆抗體或采用特異性和非特異性單克隆抗體的平行測定以確保提供充分的免疫抑制劑量。但全血、血漿或血清中的環孢素濃度只是影響患者臨床狀況的眾多因素之一，所以其結果只能與其他臨床和實驗室參數相結合用以指導給藥劑量。
5.環孢素可增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤、特別是皮膚癌的風險。考慮到皮膚惡性病變的潛在危險，應該提醒使用該藥的患者，避免過度暴露在紫外線下。
6.治療期間要定期監測血壓，如果出現高血壓，應進行適當的降壓治療。
7.使用該藥偶見血脂輕微可逆性升高，建議在治療前及治療1個月后進行血脂測定。如果發現血脂升高，應考慮限制含脂肪食物或降低給藥劑量。
8.該藥可增加高鉀血癥的風險，特別是有腎功能障礙的患者。因此當該藥與保鉀藥（如保鉀利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥）和含鉀藥物合用時，以及食用富含鉀食物的患者使用環孢素時應謹慎，在這些情況下建議控制鉀的水平。
9.環孢素可增加鎂的清除。這可導致癥狀性低鎂血癥，特別是移植期間。因此建議在移植期間控制血清鎂的水平，特別是在出現神經系統癥狀或體征時。如果認為必要，應補充鎂。
10.在治療有高尿酸血癥的患者時要謹慎。
11.使用環孢素治療期間可能降低疫苗接種的效果，應避免使用減毒活疫苗。
12.與其他免疫抑制劑一樣，環孢素可使患者易受各種細菌、真菌、寄生蟲和病毒感染，并經常伴有條件致病菌。由于這可能導致嚴重或致命的結果，因此應采取有效的預防和治療策略，特別是對長期應用多種免疫抑制劑治療的患者。
13.角膜移植術后如發生植片排斥反應，臨床醫生可視排斥反應的輕重不同適當增加該藥滴眼次數。
14.與糖皮質激素聯合應用時請注意逐漸調整糖皮質素的給藥劑量。
15.該藥不具有抗感染功效，若發生感染，應立即用抗生素治療。
16.該藥應避光密閉2~8℃存放。藥品包裝開啟后應在2周內用完。該藥低溫貯存時，有凝固傾向，可呈輕微凝固狀或有輕微煙霧狀或見少量絮狀物，如果出現這些情況，使用時將該藥放置在室溫下（25~30℃），并輕微振搖直至其消失成溶液狀。該藥發生凝固狀或煙霧狀或少量絮狀物并不影響藥物質量。
17.該藥口服可以通過胎盤，也可進入乳汁，對哺乳的嬰兒可產生高血壓、腎毒性、惡性腫瘤等不良作用的潛在危險性。眼局部用藥仍有全身吸收，雖然濃度很低（<50ng/ml），但尚不清楚是否可通過胎盤和通過人乳分泌，所以妊娠期及哺乳婦女避免使用。如必須使用，應在使用前排除妊娠的可能性，哺乳婦女不應哺乳。
藥物相互作用
2.與卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、夫西林、甲力復霉素、奧曲肽、奧利司他、噻氯匹定、苯磺唑、特比萘芬、波生坦、貫葉連翹提取物合用時可降低血中環孢素水平。
3.與大環內類抗生素（紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素）、抗真菌藥（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、鈣離子通道阻滯劑（地爾硫、尼卡地平、維拉帕米）、糖皮質激素（甲基強的松龍）、甲氧氯普胺、口服避孕藥、達那唑、別嘌醇、胺碘酮、溴隱亭、萘法唑酮、伊馬替尼、秋水仙堿合用時可增加血中環孢素水平。
4.該藥與氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、酮康唑、環丙沙星、萬古霉素、非甾體抗炎藥、H2受體拮抗藥、甲氨蝶呤、纖維酸衍生物（如苯扎貝特、非諾貝特）、他克莫司合并用藥會增加腎毒性發生的幾率。
5.與硝苯地平合并給藥可增加牙齦增生的發生率。
6.環孢素可能會使地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制藥（他汀類藥物）和阿利吉侖、瑞格列奈、NSAIDs、西羅莫司、依托泊苷等藥物的清除率下降。
7.類風濕性關節炎患者在合用該藥和NSAIDs時，應密切觀察臨床病情，嚴密監測血清肌酸酐濃度。該藥與雙氯芬酸合并用藥可顯著提高雙氯芬酸的生物利用度，可能導致可逆性腎功能損害。
8.環孢素不得與保鉀利尿劑合用，以免出現高鉀血癥。患者使用保鉀類藥物（如血管緊張素轉換酶抑制藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥）、含鉀藥物或富含鉀的飲食，須慎用環孢素。當必須合用時，建議對鉀濃度進行控制。
9.HIV蛋白酶抑制藥（如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋）已知能抑制細胞色素P-4503A，可能會使環孢素濃度增加，在合用這些藥物時應當謹慎。
風險提示
在2010年藥物警戒快訊第4期（總第81期）和藥品不良反應信息通報第29期中提到，在英國藥品與保健產品管理局（MHRA）近期發布的藥物安全信息中，MHRA建議患者固定使用同一種商品名稱的環孢素，并建議按照商品名稱處方和發售環孢素。MHRA稱，環孢素是一種治療窗窄的藥物，對劑量要求嚴格。環孢素的生物利用度即使出現很小的變化，也可能影響藥物的療效，導致器官的排斥或產生藥物毒性。按照英國國家處方集的要求，環孢素的使用劑量應根據患者的體重來確定。
藥品不良反應信息通報第51期提到，除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，環孢素與其他細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風險。
歷史
1957年，位于瑞士的山度士公司采用了兩項由哈特曼·寺塔赫林（Hartrnann Stahelin）發明的篩選實驗，測試真菌代謝物的細胞抑制活性篩選，實驗內容為該藥物對鼠科動物體內P-815肥大細胞瘤的抑制作用，以及對雛雞體內胚胎纖維母細胞生長的抑制作用。經過對上千種經過過濾的真菌菌株進行測試，科學家分離出了幾種活性較好的化合物，包括松胞菌素、布雷菲爾得菌素A、疣孢菌素A、蛇形菌素和厚膜素。同其他由制藥公司發現的真菌代謝物一樣，這些菌種最終都未用于制藥。但是還是有例外的。1965年，醫學家從卵形假散囊菌中成功分離出能夠有效抑制細胞活性的倍半萜烯卵假散囊菌素。不久，山度士公司的興趣擴展到免疫學領域。桑德爾·拉薩里（Sandor Lazary）領導了一個篩選實驗研究項目，以期找到一種毒性能比咪唑硫嘌呤小的免疫抑制劑，由于實驗中卵假散囊菌素減輕了小白鼠脾臟的重量，斯塔赫林便要求對該鼠做血凝素檢測，檢測體內產生免疫抗體的數量，這例以及其他多例動物實驗都證實卵假散囊菌素是一種有效的免疫抑制劑。與現存的免疫抑制劑不同，卵假散囊菌素的毒性影響不到骨髓。但是，在人體試驗時，這種抑制劑卻因毒性太大而被棄用。
1970年，山度士公司引入了一個通用的篩選實驗項目，把實驗室生產產品放進篩選設備中，進行各種活性測試。其中一項是免疫抑制活性篩選，這里使用由斯塔赫林發明的一種新穎方式，即對同一只老鼠進行針對L1210白血病細胞活性測試和血細胞凝集分析測試。后者是指向小白鼠體內注入羊的血紅細胞，以產生免疫反應。經過篩選免疫抑制活性實驗所得的配位化合物會以腹腔給藥的方式注入白鼠體內，連續四天。九天之后，抽取血液樣本，檢測血清中的抗體數量。
1971年12月，斯塔赫林篩選了20種復合物，其中一種篩選是從多孢木屬真菌中提煉出來的，這是一種新的不完全菌綱，其在抗菌活性試驗中表現出很強的活性。后來，這種菌類得以大量生產，亞瑟·休艾格（Arthur Ruegger）和他的同事還部分提純出了它的一種萃取物。這種產品在活體內不會對致病真菌有作用，但是在篩選實驗中其在白鼠體內的免疫抑制活性結果卻不是如此。血凝素實驗中抗體的數量減少了1024個單位，進一步測試P-815肥大細胞瘤細胞，結果也呈陰性。這種產品十分獨特。所有已知的免疫抑制劑對細胞有絲分裂的普遍具有抑制作用，不論細胞是淋巴細胞還是體細胞。而有跡象表明這種產品可以有選擇地作用于參與免疫反應的淋巴細胞。
發酵過程現在已經得到了很大的改善，各種產品的成分也通過柱色譜法得以區分，多肽類環孢菌素A和環孢菌素B60的分離也成為可能，其化學吉構也得以確定。由于大多數免疫抑制劑都與環孢菌素A有聯系，所以隨后的研究主要以環孢菌素A為研究對象。其名稱是“環孢菌素”。
1976年，山度士實驗室的該項研究首度披露。后來，實驗室給羅伊·卡恩送去一些該藥劑的樣品，用于劍橋的安登布魯克斯醫院的腎移植病人臨床試驗，同時也給倫敦的皇家馬斯登病院白血病治療部的萊伊·伯勒斯（Ray Powles）送去了樣品，醫學家評估了這種藥品在骨髓移植中所起的作用。1978年，評估結果面世。從那時起，有成百上千例病患使用環孢菌素成功避免移植手術之后的排異反應，而這恰恰是做器官移植手術的病人最常見的死因，因此，環孢菌素的醫療價值得以確立。在移植手術后至少六個月之內都要用藥，其主要的副作用是會影響到腎臟。
使用情況
2022年6月30日，環孢素滴眼液（II）進入中國國家醫保目錄后，上半年相對實現了快速放量增長，該品種已成為興齊眼藥主營業務收入10%以上的產品。
2020年全球主要醫藥市場環孢素眼用制劑銷售額居首，銷售額達24.2億美元，2016-2020年復合年增長率為7.1%。干眼癥用藥環孢素眼用制劑第一品牌為艾爾健公司的Restasis，2020年全球銷售額為22.8億美元，2016-2020年復合年增長率為6.1%，預測2030年將下降至6.6億美元。
化學信息
CAS：59865-13-3
ATC：L04AD01
理化性狀：1.該藥為白色或類白色粉末。幾乎不溶于水，溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、甲醇，微溶于烷烴。
2.化學名：Cyclo{-[4-（E）-but-2-enyl-N，4-dimethyl-L-threonyl]-L-homoalanyl-（N-methylglycyl）-（N-methyl-L-leucyl）-L-valyl-（N-methyl-L-leucyl）-L-alanyl-D-alanyl-（N-methyl-L-leucyl）-（N-methyl-L-leucyl）-（N-methyl-L-valyl）-}
3.分子式：C62H111N11O12
4.分子量：1202.6
專利
1994年9月16日瑞士山德士有限公司申請環孢素結構式申請專利 。申請號：A-CH94091612，授權號：B-CH95031603。授權日：1995年3月16日。法定行政保護期：自授權之日起7.5a，到2002年9月16日。
2022年8月22日，太陽制藥工業有限公司在印度馬哈拉施特拉邦申請穩定的環孢素眼用制劑及其制造方法專利，于2023年8月1日獲得該專利。
2022年12月30日，武漢科福新藥有限責任公司申請一種環孢素滴眼液及其制備方法專利，于2023年5月26日獲得該專利。
參考資料 >
環孢素.國家醫保服務平臺.2023-10-10
藥物警戒快訊 2010年第4期 （總第81期）.國家藥品監督管理局.2023-11-03
藥品不良反應信息通報（第29期） 不同商品名或制劑的環孢素替換使用的風險.國家藥品監督管理局.2023-11-03
藥品不良反應信息通報（第51期） 警惕他汀類藥品血糖異常不良反應及與HIV蛋白酶抑制劑的相互作用.國家藥品監督管理局.2023-11-03
興齊眼藥陷三重困境:主陣地將被巨頭狙擊?核心產品受合規及醫保控費壓制.新浪財經.2023-10-11
干眼癥用藥研發管線火熱:誰是“排頭兵”?誰是“潛力股”?.醫藥經濟報.2023-10-11