秋水仙堿（Colchicine）是從百合科秋水仙屬植物秋水仙的球莖和種子中提取的一種酚類生物堿。該藥適用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作、預(yù)防復(fù)發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，家族性地中海熱和控制貝賽特氏癥的癥狀等。
秋水仙堿的不良反應(yīng)與劑量大小有明顯相關(guān)性。腹痛、腹瀉、嘔吐及食欲缺乏為常見的早期不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可造成脫水及電解質(zhì)紊亂等表現(xiàn)，長期服用者可出現(xiàn)嚴(yán)重的出血性胃腸炎或吸收不良綜合征。此外，還有麻木、刺痛、無力，血小板減少、中性粒細(xì)胞下降，少尿、血尿、抽搐等不良反應(yīng)。秋水仙堿是細(xì)胞有絲分裂毒素，毒性大，一旦過量缺乏解救措施，須避免藥物過量。禁用于對該藥過敏者、骨髓增生低下者、妊娠期和哺乳期婦女、腎和肝功能不全者等。秋水仙堿對老年人及腎和肝功能有潛在損害者應(yīng)減少劑量。
秋水仙堿為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，略有引濕性，遇光色變深。該藥主要劑型為片劑，且被納入醫(yī)保，為醫(yī)保甲類?！锻达L(fēng)基層合理用藥指南（2021）》及《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》中將秋水仙堿作為痛風(fēng)急性發(fā)作抗炎藥鎮(zhèn)痛的一線藥物之一。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
用法與用量
口服
（1）成人：
（2）兒童：尚不明確。
（3）老年人：應(yīng)減量。
制劑與規(guī)格
片劑：
藥理機(jī)制
藥代動力學(xué)
秋水仙堿口服后在胃腸道迅速吸收，血漿蛋白結(jié)合率低，僅為10%~34%，服藥后0.5~2小時血藥濃度達(dá)峰值?？诜?mg的血藥峰值為2.2ng/ml。靜脈注射該藥后其濃度可在血清、尿液及外周血的中性白細(xì)胞內(nèi)測出。在分離出的中性粒細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度高于血漿濃度并可維持10天之久。
該藥在肝內(nèi)代謝，從膽汁及腎臟排出，原型及代謝物主要從糞便排出，10%~20%從膽汁及腎臟排出。肝病患者從腎臟排泄增加。停藥后藥物排泄持續(xù)約10天。急性痛風(fēng)于口服后12~24小時起效，90%的患者在服藥24~48小時疼痛消失。
風(fēng)險與禁忌
藥物過量
秋水仙堿是細(xì)胞有絲分裂毒素，毒性大，一旦過量缺乏解救措施，須格外注意藥物過量。
大量使用或誤用該藥后可能出現(xiàn)以下急性中毒癥狀：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃灼熱、血尿、少尿、肌無力、譫妄、肌肉痙攣、休克、呼吸抑制、心功能衰竭等。有文獻(xiàn)報道，秋水仙堿引起毒性反應(yīng)的劑量存在個體差異性。秋水仙堿中毒尚無特效解毒劑，不能通過血液透析有效清除。秋水仙堿中毒的治療應(yīng)從洗胃和預(yù)防休克的措施開始，并采取對癥治療和支持性治療。
禁忌證
不良反應(yīng)
秋水仙堿的不良反應(yīng)與劑量大小有明顯相關(guān)性。
（1）胃腸道表現(xiàn)：腹痛、腹瀉、嘔吐及食欲缺乏為常見的早期不良反應(yīng)，發(fā)生率可達(dá)80%，嚴(yán)重者可造成脫水及電解質(zhì)紊亂等表現(xiàn)。長期服用者可出現(xiàn)嚴(yán)重的出血性胃腸炎或吸收不良綜合征。
（2）肌肉、周圍神經(jīng)表現(xiàn)：有近端肌無力和（或）血清肌酸磷酸激酶增高。在肌細(xì)胞受損同時可出現(xiàn)周圍神經(jīng)軸突性多神經(jīng)病變，表現(xiàn)為麻木、刺痛和無力。肌神經(jīng)病變并不多見，往往在預(yù)防痛風(fēng)而長期服用者和有輕度腎功能不全者出現(xiàn)。
（3）骨髓抑制：出現(xiàn)血小板減少，中性粒細(xì)胞下降，甚至再生不良性貧血。口服者少見，有時是致命性危險。
（4）休克：表現(xiàn)為少尿、血尿、抽搐及意識障礙，死亡率高，多見于老年人。
（5）致畸：文獻(xiàn)報道2例唐氏綜合征（Down綜合征）嬰兒的父親均因家族性地中海熱而有長期服用秋水仙堿史者。
上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示秋水仙堿可見如下不良反應(yīng)/事件。
藥物相互作用
特殊人群用藥
老年人及腎和肝功能有潛在損害者：對老年人及腎和肝功能有潛在損害者應(yīng)減少劑量。因為秋水仙堿的中毒量常與其體內(nèi)蓄積劑量有關(guān)，當(dāng)腎排泄功能下降時容易造成積蓄中毒。該藥又需經(jīng)腸肝循環(huán)解毒，肝功能不良時解毒能力下降，易促使毒性加重。
注意事項
給藥說明
歷史
在大約公元60年編撰的經(jīng)典著作《藥物學(xué)》中，迪奧斯克利德斯描述了用秋水仙種子治療痛風(fēng)的方法。其提取物在19世紀(jì)被廣泛使用。秋水仙堿是一種生物堿，是秋水仙中的活性成分，1820年由法國化學(xué)家皮埃爾-約瑟夫·佩爾蒂埃和卡旺圖從秋水仙種子中提取和分離，于1833年獲得純秋水仙堿并且被命名。
1937年，美國學(xué)者成功使用秋水仙素加倍曼陀羅等植物的染色體數(shù)；1949年，秋水仙堿被證明有抗炎作用，且其消炎效果主要與微觀蛋白的結(jié)合能力有關(guān)；1955年，美國生物學(xué)家伊格斯蒂（Eigsti O.J.）和達(dá)斯廷（Dustin P.J.）將秋水仙堿用于植物的多倍體和雙二倍體的培育；1987年，美國植物學(xué)家埃倫費爾德（Ehrenfeld M.）發(fā)現(xiàn)秋水仙堿作為一種抗腫瘤的藥物，本身的毒性很大，因此，毒性較小的衍生物被廣泛地應(yīng)用，包括去甲基秋水仙堿、三甲基秋水仙素酸甲酯、2-脫甲基和3-脫甲基硫秋水仙堿，作為抗白血病藥物；1991年，美國醫(yī)生華萊士（Wallace S.L）和萊頓姆（Leightonm J.A.）發(fā)現(xiàn)秋水仙堿的毒性促使病患腎肝的衰竭；1994~1996年，一名希臘醫(yī)生帕達(dá)尼烏斯（Padanius D.）首次描述可以用于治療痛風(fēng)。
由于秋水仙堿具有很強(qiáng)的生理活性、一直受到化學(xué)家和藥理學(xué)家的重視，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)的認(rèn)識經(jīng)歷了一段歷程。1924年，德國化學(xué)家溫道斯（Windaus）提出了它具有菲環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，后來美國化學(xué)家?guī)炜耍–ook J.W.）在溫道斯基礎(chǔ)上提出應(yīng)為七元環(huán)而非六元環(huán)，1955年，美國化學(xué)家杜瓦（Dewar M.J.S.）提出了秋水仙堿是C環(huán)具有?酚酮的結(jié)構(gòu)化合物，這種結(jié)構(gòu)與秋水仙堿的各種反應(yīng)、譜學(xué)數(shù)據(jù)以及X光衍射分析結(jié)果相符，1955年確定了秋水仙堿的絕對構(gòu)型。根據(jù)CIP，即卡恩-英格爾-普雷洛格規(guī)則，手性構(gòu)型為S型；但是，1984年，美國藥物化學(xué)家卡普拉羅（Capraro H.G.）和布魯西（Brossi A.）及1992年博伊（Boye O.）等發(fā)現(xiàn)秋水仙堿由于軸向手性導(dǎo)致不對稱現(xiàn)象，1988年，布魯西等發(fā)現(xiàn)秋水仙堿及其衍生物表現(xiàn)出強(qiáng)的負(fù)旋光特性，表明S型的聯(lián)芳基團(tuán)是與微管蛋白質(zhì)相互作用的必需基團(tuán)，1994年，美國化學(xué)家伊萊爾（Eliel E.L.）和威倫（WiLen S.H.）指出秋水仙堿A環(huán)和C環(huán)之間的C-C鍵是手性軸，使得秋水仙堿有4個立體異構(gòu)體。
使用情況
秋水仙堿原研廠商為武田（Takeda）。2009年美國美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)URL公司旗下株式會社（Mutual）開發(fā)的秋水仙素片（Coicrys）上市，用于治療痛風(fēng)、家族性地中海熱癥（FMF），已在日本及歐洲波蘭、瑞典、英國等地多國上市。
臨床上50%~80%服用秋水仙堿的患者在痛風(fēng)發(fā)作緩解前已出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，從而影響了秋水仙堿市場的增長。另一方面，秋水仙堿原料藥除印度進(jìn)口之外，中國僅昆藥集團(tuán)和西雙版納藥業(yè)生產(chǎn)，從上游源頭約束了市場發(fā)展。
據(jù)Menet數(shù)據(jù)，2017年中國重點城市公立醫(yī)院秋水仙堿用藥金額為89.45萬元。市場中競爭企業(yè)較多，昆明制藥占據(jù)54.21%，云南植物藥業(yè)占據(jù)24.42%，西雙版納藥業(yè)占6.95%，廣東彼迪占5.89%，云南昊邦占5.67%，通化利民占1.77%，北京嘉林藥業(yè)占據(jù)0.97%。
《痛風(fēng)基層合理用藥指南（2021）》及《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》中將秋水仙堿作為痛風(fēng)急性發(fā)作抗炎鎮(zhèn)痛的一線藥物。其中在預(yù)防患者降尿酸初期的痛風(fēng)發(fā)作時，推薦首選小劑量（0.5~1mg）秋水仙堿。
化學(xué)信息
專利
相關(guān)研究
冠心病：秋水仙堿是一種治療痛風(fēng)的古老藥物，研究發(fā)現(xiàn)它對冠心病有一定的治療作用。其具有獨特的抗炎機(jī)制，能夠作用于白細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞，通過結(jié)合微管蛋白來阻斷微管的聚合，同時可抑制NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體。因此，秋水仙堿可應(yīng)用于冠心病的防治。
參考資料 >
秋水仙堿.中華人民共和國藥典.2024-05-18
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2024-05-18
數(shù)據(jù)查詢.國家藥品監(jiān)督管理局.2024-05-20
增長率近50%!中國高尿酸痛風(fēng)市場令人側(cè)目.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報.2024-05-18