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來源：互聯網

他克莫司（Tacrolimus）是一種大環內類強效免疫抑制劑，抑制造成移植物排斥反應的細胞毒淋巴細胞的形成。用于預防腎臟或肝臟等器官移植術后的移植物排斥反應等。外用于對常規治療反應較差或不能耐受的兒童（2歲和2歲以上）及成人中至重度特應性皮炎的治療，等等。

該藥由于免疫抑制，發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加；對病毒、細菌、真菌和（或）原蟲感染的易感性增加。常見血肌酐升高、腎衰竭、急性腎小管壞死、少尿癥、少見無尿、溶血性尿毒癥（HUS）等。對他克莫司或其他大環內酯類藥物過敏者、對膠囊中其他成分過敏者、妊娠者禁用。

他克莫司可通過口服、靜脈滴注等方式進行給藥，常見的劑型有膠囊劑、注射劑、軟膏劑等。該藥為醫保乙類。

醫學用途

適應證

用法與用量

（1）口服：一般情況下，他克莫司在肝移植中的起始劑量低于腎移植。成人：肝移植起始劑量為按體重一日0.1~0.2 mg/kg，分兩次口服（如早晨和晚上），給藥間隔為12小時。術后6小時開始用藥；腎移植起始劑量為按體重一日24小時內開始用藥。為達到最大口服吸收率。

建議空腹，或餐前1小時或餐后2~3小時用水送服。如必要可將膠囊內容物懸浮于水，經鼻飼管給藥。因該藥與PVC（聚氯乙烯）不相容，用于制備、給藥的導管、注射器和其他設備不能含有PVC。

（2）靜脈滴注：若患者不能口服或胃腸內給藥才考慮靜脈用藥，24小時持續靜脈滴注。首劑總量：肝移植為一日0.01~0.05 mg/kg，腎臟移植患者為一日0.05~0.1 mg/kg，心臟移植患者為一日0.01~0.02 mg/kg，根據血藥濃度調整劑量。首次劑量于移植后24小時內給予。應持續使用以維持移植物的存活，但劑量常可減少，需要口服本藥達到連續免疫抑制作用，主要是根據各病患個體對于排斥及耐受性的臨床評估而調整。但應盡早（一般2~3日內）轉為口服給藥。從靜脈轉口服時，首次口服劑量應在停止靜脈用藥后8~12小時給予。

對于兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5~2倍才能達到與成人相同的血藥濃度。對于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計算一日0.3 mg/kg，如不能口服給藥，則應給予持續24小時靜脈滴注。有證據表明，丙型肝炎患兒平均所需他克莫司劑量，為無丙型肝炎患兒的三分之一。

（3）涂于皮膚：該藥可用于體表的任何部位，包括面部、頸部和屈側部位。將軟膏在受損皮膚處涂薄薄一層。通常在開始治療1周內即出現病情改善。成人可用0.03%和0.1%他克莫司軟膏。治療開始時應使用0.1%他克莫司軟膏，每日兩次，持續3周，然后改為0.03%他克莫司軟膏，每日用藥兩次。

兒童（2歲和2歲以上）應用0.03%他克莫司軟膏治療，開始時每日用藥兩次，持續3周，然后應減少用藥次數至每日一次，直至病變痊愈。若臨床情況允許，應盡量減少用藥次數。應治療至皮損痊愈后再停藥。間歇性長期治療時，根據醫生指導用藥。

（4）他克莫司屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當接近，用藥個體間和個體內差異較大，因此，移植術后應監測全血谷濃度。口服給藥時，應在給藥后約12小時左右即在下次給藥前測定谷濃度。目前最常用的目標全血谷濃度為5~20 ng/ml。①肝移植后第1個月內，目標全血谷濃度為10~15 ng/ml；第2、3個月，目標濃度為7~11 ng/ml；3個月以后，目標濃度為5~8 ng/ml并維持。②腎移植術后1個月內目標全血谷濃度為6~15 ng/ml，第2、3個月，目標濃度為8~15 ng/ml；第4~6個月為7~12 ng/ml，6個月后為5~10 ng/ml并維持。國外不同移植中心在移植后早期和維持治療期的目標谷濃度略有不同。

制劑與規格

藥理機制

他克莫司是大環內酯類強效免疫抑制劑。抑制造成移植物排斥反應的細胞毒淋巴細胞的形成。抑制T細胞活化、Th細胞依賴型B細胞的增殖、抑制淋巴細胞因子的生成如白細胞介素-2、白細胞介素-3和干擾素γ，以及白細胞介素-2受體的表達。在分子水平，他克莫司的作用是由細胞質內與之結合的蛋白FKBP12介導。FKBP12使他克莫司進入細胞內，并形成配位化合物，該復合物競爭性與鈣調素特異性結合并抑制鈣調素，后者介導T細胞內鈣依賴性抑制性信號傳遞系統，從而阻止一系列淋巴因子基因轉錄。

體外研究顯示，該藥可以降低從正常人體皮膚分離出的朗格罕斯細胞對T細胞的刺激活性，同時還可以抑制皮膚肥大細胞、嗜堿性細胞和嗜酸性細胞釋放炎性介質。

藥代動力學

口服吸收不完全，個體差異大。口服生物利用度15%~20%較為常見，在肝臟移植患者中平均生物利用度約為21.8%，腎移植患者約為20.1%。空腹吸收速率和程度最大，當進食中等程度的脂肪食物后再給藥，口服生物利用度下降，AUC（全血為27%，血漿為35%）和Cmax（全血為50%，血漿為57%）降低，tmax增加（全血和血漿均為173%）。腎移植患者單次口服0.10 mg/kg、0.15 mg/kg和0.20 mg/kg的他克莫司，血中最高濃度分別為19.2 ng/ml、24.2 ng/ml、47.9 ng/ml。血漿蛋白結合率約99%，血藥濃度達峰時間約1~3小時。膽汁不會影響他克莫司的吸收。

他克莫司半衰期長，差異大，清除率低。在健康受試者全血半衰期（t1/2）約為43小時，成人和兒童肝移植患者平均半衰期分別為11.7小時和12.4小時，成人腎移植患者為15.6小時。他克莫司由肝臟代謝清除，口服或靜脈給藥后僅有低于1%的他克莫司原形在尿中出現。他克莫司能透過胎盤，可通過分泌進入乳汁。

資料顯示外用該藥后其血藥濃度很低；即使能夠測得，其持續時間非常短暫。沒有證據顯示長期（長達1年）外用治療的成人與兒童患者會出現他克莫司的系統性蓄積。不能檢測到該藥在人體皮膚中的代謝。成人和兒童反復外用他克莫司軟膏的平均半衰期分別為75小時和65小時。

風險與禁忌

不良反應

藥物相互作用

特殊人群用藥

禁忌癥

注意事項

風險提示

歷史

他克莫司是由日本藤澤制藥公司于1982年從筑波山土壤中的一種鏈球菌的發酵液中提取得到的大環內酯類代謝產物，日本藤澤制藥公司后續研究他克莫司具有免疫抑制活性。1988-1994年，Gjertson（加利欽）等分析了224個移植中心的38057名首次進行尸腎移植的病例，結果顯示，他克莫司組是能顯著延長移植腎長期存活率的首選免疫抑制劑。

使用情況

1993年，他克莫司作為免疫抑制劑，在日本進行使用，用于抑制器官移植后的排斥反應，其臨床療效是環孢菌素A（CsA）的100倍，并于同年6月開始投放國際市場。1994年，他克莫司獲美國食品藥品監督管理局批準，現已在50多個國家和地區上市銷售，在中國上市的他克莫司產品有膠囊、注射液、軟膏以及滴眼液。

2022年7月1日，恒瑞醫藥發布公告，子公司成都盛迪醫藥有限公司的他克莫司緩釋膠囊收到國家藥監局核準簽發的《藥品注冊證書》，獲批上市。他克莫司緩釋膠囊由安斯泰來制藥研發，2007年4月在丹麥、拉脫維亞、荷蘭和捷克獲批，隨后在歐洲其他國家批準上市，商品名為Advagraf。2008年7月在日本獲批，商品名為Graceptor。2013年7月在美國獲批，商品名為AstagrafXL。除恒瑞醫藥外，中國尚無他克莫司緩釋膠囊仿制藥獲批上市。2021年他克莫司全球銷售額約為31.67億美元。2022年7月1日，他克莫司緩釋膠囊相關項目累計已投入研發費用約4085萬元。