地高辛（digoxin）是一種毛地黃類強心藥物，通過增加心臟收縮力和改善心臟收縮節奏，幫助心臟更有效地泵血。地高辛的作用機制是抑制細胞膜上的Na+/K+-ATP酶，增加細胞內鈉濃度，改變細胞內鈣離子濃度，增加心肌收縮力。當地高辛口服后，它會緩慢地被胃腸道吸收進入血液循環。地高辛主要與血漿蛋白結合，形成高濃度的配位化合物。在肝臟中，地高辛通過CYP3A4酶進行代謝，而半衰期約為36-48小時，主要通過腎臟排泄。鑒于地高辛的治療窗口較窄，需要監測血藥濃度，以避免出現毒性副作用。
地高辛有口服溶液劑、注射劑和片劑等劑型。常見的不良反應包括新的心律失常、食欲缺乏或惡心、嘔吐、下腹痛和異常的無力軟弱。過量使用會導致中毒，其中室性期前收縮最常見。禁用于對地高辛成分過敏者、任何強心制劑中毒者、室性心動過速、心室顫動患者、梗阻性肥厚型心肌病患者、預激綜合征伴心房顫動或撲動患者。
地高辛已納入醫保，地高辛片、地高辛注射液以及地高辛口服溶液均為醫保甲類。然而，由于地高辛的治療范圍狹窄，在臨床上已不常用。
醫學用途
適應證
地高辛適用于多種心臟疾病引起的心力衰竭。具體適應證包括高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病等急性和慢性心功能不全。尤其適用于心房顫動伴有快速心室率的心功能不全患者。此外，地高辛還可以用于控制心房顫動、心房撲動患者的心室率以及室上性心動過速的治療。然而，對于肺源性心臟病、心肌嚴重缺血、活動性心肌炎以及心外因素如嚴重貧血、甲狀腺功能低下和維生素B1缺乏癥引起的心功能不全，地高辛的療效較差。
用法與用量
成人
快速負荷法：每6~8小時口服0.25mg，總量為0.75~1.25mg。
緩慢用藥法：每日口服0.125~0.5mg，共服用7天。
以后維持量：每日口服0.125~0.5mg，每天1次。
靜脈
負荷：用5%葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射0.25～0.5mg。
2. 維持量：靜脈注射0.125~0.25mg，每天1次。
兒童
1. 口服飽和量：2歲以下每日口服0.06～0.08mg/kg；2歲以上每日口服0.04～0.06mg/kg，分3～6次服用，連續1~2日。
2. 靜脈注射飽和量：2歲以下每日靜脈注射0.04～0.06mg/kg；2歲以上每日靜脈注射0.02～0.04mg/kg。
制劑與規格
給藥說明
1. 在給予負荷量之前，需要了解患者在2~3周之前是否服用過地高辛制劑。如果存在地高辛殘留作用，需要減少地高辛的劑量，以避免中毒的發生。
2. 強心苷劑量的計算應根據標準體重進行，因為脂肪組織不吸收強心苷。
3. 推薦的劑量只是平均劑量，每次劑量需要根據患者的需求進行調整。
4. 如果患者存在肝功能不全，應選擇不經過肝臟代謝的地高辛。
5. 如果患者存在腎功能不全，可以選擇地高辛毒苷，因為大部分通過尿液排出的代謝產物是無活性的，不會影響地高辛的半衰期。
6. 在需要電復律治療心律失常之前，應調整地高辛的劑量，因為地高辛化的患者對電復律更為敏感。
7. 透析不能迅速從體內清除地高辛。
8. 當地高辛引起嚴重或完全性房室傳導阻滯時，不宜補充鉀。
9. 傳統治療心力衰竭的方法是在數天（1~3天）內給予較大劑量的地高辛（負荷量），以達到地高辛化。然后逐日給予維持量，以彌補地高辛的消除。現在認為，地高辛的半衰期較長（平均為36小時），每天口服0.25mg，經過5個半衰期（約6~8天），也可以達到最終的血藥濃度（地高辛化）的96%，即達到治療效果，同時又可以避免地高辛中毒。如果不能達到治療效果，可以適當增加劑量。但如果病情較緊急，需要更快地達到有效濃度，則仍需先給予負荷量，但劑量需要個體化。
11. 當患者由強心苷注射液改為地高辛時，為了補償藥物間的藥動學差異，需要調整劑量。具體的劑量調整應該根據患者的具體情況和醫生的建議來確定。
12. 在給藥方式上，最好選擇靜脈給藥，因為肌內注射可能會導致明顯的局部反應，并且作用速度較慢，生物利用度較差。
藥理機制
1. 增加心肌收縮力和速度：地高辛通過抑制細胞膜上的Na+/K+- ATP酶，減少鈉鉀交換，導致細胞內鈉離子增加。這使得鈉鈣離子交換反向轉運激活，從而增加心肌細胞內鈣離子濃度。高濃度的鈣離子能夠作用于心肌收縮蛋白，增加心肌的收縮力和速度。
2. 影響心肌電生理特性：地高辛通過直接作用于心肌細胞和間接通過迷走神經的作用，影響心臟的電生理特性。它可以降低竇房結的自律性，提高浦肯野纖維的自律性；減慢房室結的傳導速度；縮短心房和浦肯野纖維的有效不應期。此外，大劑量地高辛還能增加交感神經的活性，但這可能與地高辛的心臟毒性有關。
3. 負性頻率作用：由于其正性肌力作用，地高辛能夠增加衰竭心臟的心排血量，改善血流動力學狀態。它還能夠減少交感神經張力的反射性增高，并增強迷走神經的張力，從而延緩房室傳導，降低心率。此外，小劑量地高辛還能提高竇房結對迷走神經沖動的敏感性，增強其減慢心率的作用。但是大劑量地高辛（通常接近中毒量）則可能直接抑制竇房結、房室結和希氏束，導致竇性心動過緩和不同程度的房室傳導阻滯。
藥代動力學
地高辛口服吸收率約為75%。根據不同的劑型，它的生物利用度在60%~80%之間（片劑）、70%~85%之間（醑劑）和90%以上（膠囊劑）。一旦被吸收，地高辛會廣泛分布到機體各個組織中，并且一部分會通過膽道再次吸收進入血液，形成肝-腸循環。其表觀分布容積為6~10L/kg。地高辛的蛋白結合率較低，大約為20%~25%。口服后，地高辛的起效時間為0.5~2小時，作用達到高峰的時間為2~6小時。地高辛的毒性在1~2天內消失，而完全消除需要3~6天的時間。靜脈注射地高辛后，藥物的起效時間為5~30分鐘，作用達到高峰需要1~4小時，持續作用6小時。治療時，地高辛的血藥濃度應保持在0.5~2.0ng/ml之間。地高辛的消除半衰期為32~48小時。地高辛在體內的代謝轉化很少，主要通過腎臟以原形排泄，尿液中排出的數量約占用藥量的50%~70%。
風險與禁忌
不良反應
1. 胃腸道反應：少數患者可能會出現惡心、嘔吐、食欲不振和腹瀉等消化系統反應。
2. 神經系統反應：個別患者可能會出現頭痛、嗜睡和視物模糊等神經系統反應。
3. 皮膚過敏反應：極少數患者可能對地高辛產生過敏反應，如皮疹、蕁麻疹等。
4.心臟反應：地高辛可能導致心律失常，包括室性期前收縮、房室傳導阻滯和竇性停搏等。
藥物過量
臨床表現
地高辛中毒濃度為>2.0ng/ml，地高辛中毒常表現為心律失常，其中室性早搏最常見，約占心臟反應的33%。其他反應包括房室傳導阻滯、交界性心動過速、房性心動過速伴傳導阻滯、室性心動過速、竇性停搏和心室顫動等。兒童更容易出現心律失常，但室性心律失常在兒童中較罕見。新生兒可能出現P-R間期延長。
處理
1. 氯化鉀：靜脈滴注氯化鉀可以有效消除異位心律，是地高辛中毒心律失常的常用治療方法。
2. 苯妥英：該藥物可以與地高辛競爭性地結合細胞膜上的Na+/K+-ATP酶，從而起到解毒作用。成人劑量為100~200mg，可以緩慢靜脈注射，也可以口服給藥，每次100mg，一日3～4次。
3. 利多卡因：利多卡因對消除室性心律失常有效。成人劑量為50~100mg，可以加入葡萄糖注射液中靜脈注射，必要時可重復使用。
4. 阿托品：阿托品可以用于緩慢性心律失常的治療。成人劑量為0.5~2mg，可以皮下或靜脈注射。
5. 異丙腎上腺素：異丙腎上腺素可以加快心率，適用于心動過緩或完全性房室傳導阻滯并有發生阿-斯綜合征的可能時。必要時可以安置臨時起搏器。
6. 活性炭：活性炭可以吸附毛地黃苷，有助于減少洋地黃中毒的吸收。
7. 依地酸鈉：依地酸鈉可以與鈣合，對治療洋地黃所致的心律失常有效。
8. 地高辛免疫Fab片段：對于可能有生命危險的洋地黃中毒，可以通過膜濾器靜脈給予地高辛免疫Fab片段，每40mg地高辛免疫Fab片段大約能結合0.6mg地高辛或洋地黃毒苷。
需要注意的是，上述治療方法應在醫生的指導下使用，治療方案應根據患者的具體情況進行個體化調整。同時，地高辛中毒的最佳治療還包括對癥治療、處理中毒原因以及監護患者的生命體征等。
藥物相互作用
1. 與兩性霉素B、皮質激素或失鉀利尿藥如布美他尼、依他尼酸同用時，可能引起低鉀血癥而導致地高辛中毒。
2. 與制酸藥（尤其三硅酸鎂）或止瀉吸附藥如白陶土與果膠、考來烯胺和其他陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶或新霉素同用時，可能抑制地高辛強心苷的吸收，導致強心苷作用減弱。
3. 與抗心律失常藥、鈣鹽注射藥、可卡因、泮庫溴銨、蘿芙木堿、氯化琥珀膽堿或擬鹽酸腎上腺素類藥物同用時，可能因作用相加而導致心律失常。
4. β受體拮抗藥與地高辛同用時，可能導致房室傳導阻滯而引發嚴重心動過緩。然而，如果地高辛單獨使用不能控制心室率的室上性快速心律，這種聯合使用可能不被排除。
5. 與奎尼丁同用，可能使地高辛的血藥濃度增加一倍甚至達到中毒濃度。增加的程度與奎尼丁的用量有關。即使停用地高辛后，兩者合用后奎尼丁仍然會將地高辛從組織結合處替代出來，從而減少地高辛的分布容積。因此，一般在兩種藥物合用時，應適當減少地高辛的用量。
6. 與維拉帕米、地爾硫或胺碘酮同用時，可能降低對地高辛的腎臟和全身清除率，從而增加地高辛的血藥濃度，可能引起嚴重心動過緩。
7. 依酚氯銨與地高辛同用時，可能導致明顯的心動過緩。
8. 血管緊張素轉換酶抑制劑及其拮抗劑、螺內都可能增加地高辛的血藥濃度。
9. 吲美辛可能減少地高辛在腎臟的清除，導致地高辛半衰期延長，增加地高辛中毒的風險。因此，需要監測地高辛的血藥濃度和心電圖。
10. 與肝素同用時，地高辛可能部分抵消肝素的抗凝作用，因此需要調整肝素的用量。
11. 在地高辛化時，靜脈注射硫酸鎂應非常謹慎，尤其是在同時靜脈注射鈣鹽時，可能引起心臟傳導變化和阻滯。
12. 紅霉素通過改變胃腸道菌群，可能增加地高辛在胃腸道的吸收。
13. 甲氧氯普胺通過促進腸道運動，可能減少地高辛的生物利用度約25%。普魯本辛通過抑制腸道蠕動，可能提高地高辛的生物利用度約25%。
特殊人群用藥
注意事項
禁忌
風險提示
2011年3月2日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了一項警示信息，提醒長期使用PPI藥物（質子泵抑制劑）的患者以及與地高辛、利尿藥或其他可能導致低鎂血癥的藥物聯用的患者，應定期檢測血鎂含量。對于正在使用地高辛的患者來說，這一點尤其重要，因為低鎂血癥可能增加發生嚴重不良反應的風險。
歷史
洋地黃類藥物是一類被廣泛應用的藥物，已有超過200年的歷史。其中，地高辛是最具代表性的一種洋地黃類藥物。自1785年起，地高辛就被用作強心藥，用于治療水腫、心律不齊和慢性心衰，并一直作為心衰治療的主要藥物之一。
對地高辛的結構研究在1930年取得了重大突破。當時，美國巴勒斯-威康制藥公司的研究人員史密斯（Sydney Smith）首次確定了從毛花洋地黃Digitalis lanata的葉子中分離得到的地高辛的分子組成為CaH.O1。他們通過弱鹽酸加熱酸水解，并通過質譜確定了地高辛的結構，發現其由1分子苷元和3分子去氧糖組成。
1938年，瑞士化學家施泰格爾（Steiger）和塔德烏什·賴希施泰因（Tadeusz Reichstein）通過大量化學降解和合成的方法，首次提出了地高辛苷元的平面結構。隨后，在1953年，賴克斯坦對其平面結構進行了修正，并最終確定了地高辛的正確結構。
這些研究對地高辛的認識和應用起到了重要的推動作用，為進一步研究和開發毛地黃類藥物提供了基礎。洋地黃類藥物在心血管疾病的治療中起到了重要作用，并且在臨床實踐中得到了廣泛應用。
使用情況
地高辛的有效治療的安全范圍狹窄，治療量與中毒量非常接近，個體差異亦較大，若服用不當，由于幾次大規模臨床隨機對照試驗顯示在嚴格控制血藥濃度的前提下，地高辛對慢性心力衰竭患者死亡率并沒有明顯改善，地高辛在臨床已不常用。
2016年12月6日，政府印發了《關于2016年臨床必需、用量小、市場供應短缺藥品定點生產試點有關事項的通知》。根據該通知，全國政府辦基層醫療衛生機構和公立醫院應全部使用北京華潤高科天然藥物有限公司定點生產的地高辛口服溶液。
化學信息
化學名稱
38-[O-8-D-毛地黃毒糖基-（1一4）-B-D-洋地黃毒糖基-（1→4)-β-D-洋地黃毒糖基]-126,149-二羥基59-強心甾-20（22）烯
化學結構式
分子式：C41H64O14
分子量：780.938
性狀：白色結晶或結晶性粉末；無臭，味苦。
水溶性：在吡啶中易溶，在稀醇中微溶，在三氯甲烷中極微溶解，在水或乙醚中不溶。
熔點：235~245℃（分解）
專利
地高辛于1969-03-20獲得專利，專利持有者為意大利BOEHRINGER MANNHEIM GMBH公司。
地高辛專利于1988-09-18到期。
其它相關研究
2021年8月27日，南京縱橫知識產權代理有限公司的王欣之和張陸勇等人進行了地高辛的研究，并發現了地高辛的新用途。他們申請并獲得了相關專利（專利號：CN202110568864.3）。研究結果顯示，地高辛在預防和/或治療膽汁淤積性疾病的藥物中具有潛在應用，尤其是在制備口服避孕藥、絕經后激素治療人群中的肝內膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積癥、膽汁淤積所致肝纖維化、肝硬化等疾病的藥物中的應用。
相關人物
地高辛發現者威瑟林是一位民間醫生，通過一位老太太的草藥配方了解到毛地黃對水腫有治療效果。他進行了嚴謹的對照試驗，并發現洋地黃是其中重要的成分。他在1785年發表了《洋地黃組分研究及其醫學應用》的論文，闡述了洋地黃的療效以及高劑量的毒性。洋地黃中的洋地黃毒苷和地高辛在適當劑量下可以增加心肌收縮力度，控制心率，并改善腎臟血流量，促進排液。威瑟林的研究不僅帶來了一種重要的心臟病藥物，也推動了生藥學的發展。
參考資料 >
國家醫療保障.國家醫保服務平臺.2023-07-29
藥物警戒快訊 2011年第4期 （總第96期）.國家藥品監督管理局.2023-07-29
關于2016年臨床必需、用量小、市場供應短缺藥品定點生產試點有關事項的通知.中國政府網.2023-08-13
定點生產企業供貨區域.中國政府網.2023-08-13
DIGOXIN ETHERS .藥智專利通.2023-07-29
地高辛在膽汁淤積中的醫藥新用途.中國知網.2023-07-29