維拉帕米（Verapamil），為人工合成的罌粟堿衍生物，為非二氫吡類鈣通道阻滯藥和Ⅳ類抗心律失常藥，商品名為蓋衡、緩釋異搏定、巴平特佳、奧地邁爾等屬于化學(xué)藥品。1962年由德國(guó)諾爾（Knoll）公司研制成功，1963年以商品名Isoptin上市。中國(guó)1980年開始生產(chǎn)。
維拉帕米適用于各種類型心絞痛以及所致的心絞痛，快速性室上性，預(yù)防陣發(fā)性室上性心搏過(guò)速發(fā)作，肥厚型心肌病和。
不良反應(yīng)多與劑量有關(guān)，影響心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、胃腸道等多個(gè)方面，以及過(guò)敏反應(yīng)。如低血壓、下肢水腫、頭暈或眩暈、輕度頭痛及關(guān)節(jié)痛等，偶可發(fā)生惡心、及等。2019年5月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警告同時(shí)使用芬太尼與包括維拉帕米在內(nèi)的CYP3A4抑制劑可能會(huì)增加血漿中芬太尼的濃度，增加抑制劑的效果。
維拉帕米劑型主要為片劑、注射劑、膠囊劑。片劑為醫(yī)保甲類，注射劑為醫(yī)保甲類，緩釋劑為醫(yī)保乙類。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
1.各種類型心絞痛（包括穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛）以及冠狀動(dòng)脈痙攣所致的心絞痛（如變異型心絞痛）。
2.快速性室上性心律失常，使陣發(fā)性室上性心搏過(guò)速轉(zhuǎn)為竇性，使心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)的心室率減慢。
3.預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作。
4.（β受體拮抗藥無(wú)效或存在禁忌證時(shí)）肥厚型心肌病。
5.高血壓。
成人
1.口服
開始一次40~80mg，一日3~4次，按需要及耐受情況可逐日或逐周增加劑量，一日總量一般在240~480mg；成人處方極量一日480mg。維拉帕米緩釋片一次120~480mg，一日1次。
2.靜脈注射
用于治療快速室上性心律失常，必須在連續(xù)心電監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，于2~3分鐘內(nèi)注射5~10mg，必要時(shí)5~10分鐘后可再給5mg。對(duì)老年患者，為了減輕不良反應(yīng)，上述劑量經(jīng)3~4分鐘緩慢注入。
3.靜脈滴注
每小時(shí)5~10mg，加人氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，一日總量不超過(guò)50~100mg。
兒科
1.口服
一次1-2mg/kg，一日2~3次。
2.靜脈注射
一次0.1~0.2mg/kg（需緩滴）。
制劑與規(guī)格
制劑
片劑、膠囊劑、注射液。?
規(guī)格
鹽酸維拉帕米片：40mg。。
鹽酸維拉帕米膠囊劑：120mg。
鹽酸維拉帕米注射液：2ml：5mg。
藥理機(jī)制
該藥為非二氫吡啶類鈣通道阻滯藥和Ⅳ類抗心律失常藥。維拉帕米的抗心絞痛作用可能通過(guò)降低冠狀動(dòng)脈和周圍血管阻力以及心肌耗氧量。周圍血管阻力下降可以解釋該藥的降壓作用。維拉帕米抑制竇房結(jié)和房室結(jié)自律性使房室傳導(dǎo)減慢，從而減慢心房顫動(dòng)和撲動(dòng)時(shí)增快的心室率。抑制房室結(jié)雙徑路前傳或房室結(jié)前傳，因而消除房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速?？苫謴?fù)竇性心律。
藥代動(dòng)力學(xué)
該藥口服后90%以上被吸收，生物利用度低，約20%~35%。蛋白結(jié)合率為90%。口服后1~2小時(shí)作用開始，3~4小時(shí)達(dá)最大作用，持續(xù)6小時(shí)，膠囊劑達(dá)峰時(shí)間5.21小時(shí)。靜脈給藥抗心律失常作用于2分鐘（1~5分鐘）開始，25分鐘達(dá)最大作用，作用持續(xù)約2小時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)作用3~5分鐘開始，約持續(xù)10~20分鐘。該藥主要在肝內(nèi)代謝，口服后經(jīng)首關(guān)代謝后僅20%~35%進(jìn)入血循環(huán)，主要經(jīng)腎清除，代謝產(chǎn)物在24小時(shí)內(nèi)排出50%，5天內(nèi)為70%，原形藥為3%，約9%~16%經(jīng)消化道清除。血液透析不能清除該藥?？诜啃枰o注量的10倍才能達(dá)到同等血藥濃度。代謝產(chǎn)物中去甲維拉帕米具有心臟活性。單口服半衰期（t1/2?）為2.8~7.4小時(shí)，多藥為4.5~12小時(shí)。去甲維拉帕米半衰期（t1/2）約為9小時(shí)。肝功能異常時(shí)t1/2延長(zhǎng)，清除減少。靜脈給藥時(shí)，其時(shí)量曲線是雙向型，t1/2α約4分鐘，t1/2β為2~5小時(shí)。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
禁忌證
2.充血性心力衰竭，除非繼發(fā)于室上性心動(dòng)過(guò)速而對(duì)該藥有效者。
3.二至三度房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征（除非已安置人工心臟起搏器）。
4.預(yù)激綜合征伴發(fā)房顫或心房撲動(dòng)。
5.伴有并發(fā)癥的心肌梗死。
6.對(duì)該藥過(guò)敏者。
不良反應(yīng)
不良反應(yīng)多與劑量有關(guān)。
1.心血管：低血壓、下肢水腫、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)緩，偶爾發(fā)展成二或三度房室傳導(dǎo)阻滯及心臟停搏；可能使預(yù)激綜合征伴心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)者旁路前向傳導(dǎo)加速，以致心率異常增快。
2.神經(jīng)：頭暈或眩暈、輕度頭痛及關(guān)節(jié)痛。
3.過(guò)敏反應(yīng)：偶可發(fā)生瘙癢癥及蕁麻疹。
4.內(nèi)分泌：偶可致血催乳激素濃度增高或溢乳。
5.胃腸道反應(yīng)：常見為惡心、腹脹、便秘。
一般反應(yīng)可以減量或停用。嚴(yán)重不良反應(yīng)需緊急治療，心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯或心臟停搏可靜脈給阿托品、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素或人工心臟起搏器。低血壓可以靜脈給多巴胺、間羥胺等治療。
藥物相互作用
1.與其他降藥物合用有協(xié)同作用，須調(diào)整該藥劑量。
2.房室傳導(dǎo)功能與左心室收縮功能正常者同時(shí)口服該藥與β受體拮抗藥不致引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，但在有傳導(dǎo)功能障礙及心力衰竭者兩種藥合用不良反應(yīng)增加。若靜脈給藥則兩藥必須相隔數(shù)小時(shí)，不宜合用。
3.在密切觀察下，口服毛地黃制劑與該藥口服或注射劑合用，不致引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，但須進(jìn)行監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過(guò)緩。該藥可減低地高辛的腎清除，使地高辛濃度上升50%~75%，此作用與劑量有關(guān)，故兩藥合用時(shí)須減小地高辛劑量。
4.給該藥前48小時(shí)或后24小時(shí)內(nèi)不宜給丙吡胺。
5.蛋白結(jié)合率高的藥物，因競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合使該藥游離型血藥濃度增高，故合用時(shí)必須小心。
6.因該藥可抑制細(xì)胞色素P450代謝，故可致卡馬西平、環(huán)孢素、氨茶堿、奎尼丁或丙戊酸鹽血藥濃度增加，從而增加毒性。
7.細(xì)胞毒類藥物：環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松、阿霉素、順鉑等可減少維拉帕米的吸收。
特殊人群用藥
1.美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其妊娠用藥危險(xiǎn)為C類。孕婦，該藥可透過(guò)胎盤屏障，妊娠早、中期禁用；妊娠晚期也不應(yīng)使用，除非利大于弊時(shí)方可考慮。哺乳婦女該藥可進(jìn)奶汁，哺乳婦女用藥期間應(yīng)暫停哺乳。
2.老年患者宜從小劑量開始用藥。
2.兒童用藥的安全性和療效尚未確定，慎用，兒童使用，可發(fā)生便秘，眩暈、輕度頭痛、惡心、低血壓。
藥物過(guò)量
藥物過(guò)量，主要表現(xiàn)為低血壓和心動(dòng)過(guò)緩（房室分離、高度房室傳導(dǎo)阻滯、心臟停搏）精神錯(cuò)亂、昏迷、惡心、嘔吐、腎功能不全、代謝性酸中毒和高血糖等。超量口服中毒者應(yīng)盡早洗胃，并用硫酸鈉導(dǎo)瀉。
注意事項(xiàng)
對(duì)診斷的干擾?
慎用?
用藥期間應(yīng)注意事項(xiàng)
風(fēng)險(xiǎn)提示
2019年5月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警告芬太尼與中樞神經(jīng)抑制劑聯(lián)合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)使用芬太尼與包括維拉帕米在內(nèi)的CYP3A4抑制劑可能會(huì)增加血漿中芬太尼的濃度，從而增加抑制劑的效果。如果需要同時(shí)使用，考慮減少芬太尼的劑量，直到達(dá)到穩(wěn)定的藥物效果。應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)病人的呼吸抑制和鎮(zhèn)靜情況。
2016年，澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）通過(guò)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)回顧等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑（CCB）與因三酸甘油脂濃度升高導(dǎo)致的腹膜透析液渾濁（CPE）之間存在關(guān)聯(lián)性。作為調(diào)查的組成部分，TGA還對(duì)國(guó)際醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的另外23例病例進(jìn)行了審查，發(fā)現(xiàn)其他CCB藥物、維拉帕米病例各1例。TGA建議醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員，當(dāng)服用樂(lè)卡地平的腹膜透析患者的腹膜透析液變得渾濁，且患者不存在感染性腹膜炎的其他癥狀或體征情況時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮可逆性藥物誘導(dǎo)的鑒別診斷。同時(shí)提醒處方醫(yī)生，樂(lè)卡地平禁忌在重度腎功能障礙患者中使用。
歷史
1962年首先由德國(guó)諾爾（Knoll）公司研制成功，1971年，德國(guó)藥理學(xué)及生理學(xué)家弗萊肯施泰因（Fleckenstein）發(fā)現(xiàn)維拉帕米對(duì)心臟的負(fù)性肌力作用，并證實(shí)該藥抑制鈣離子內(nèi)流。1974年，英國(guó)學(xué)者克瑞克勒（Krikler）等發(fā)現(xiàn)維拉帕米可控制室上性心動(dòng)過(guò)速。
使用情況
該藥物剛剛研制成功時(shí)，最初作為一種鈣拮抗劑，作為冠脈擴(kuò)張劑，起初在引入臨床實(shí)踐時(shí)并未受到臨床醫(yī)生的贊賞。1963年以商品名Isoptin上市。1974年之后，維拉帕米曾被廣泛應(yīng)用于心絞痛、心律失常等心血管疾病。該藥先后在瑞、英、法、美、德、意、以色列、西班牙等國(guó)家上市。20世紀(jì)80年代初，基諾族推出維拉帕米緩釋片，用于高血壓的治療。維拉帕米是發(fā)現(xiàn)較早的多重耐藥逆轉(zhuǎn)劑，但其逆轉(zhuǎn)活性不強(qiáng)，由于心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)限制了其在臨床上的應(yīng)用。
中國(guó)1980年開始生產(chǎn)，其片劑于1988年在中國(guó)注冊(cè)。1985年在林東部地區(qū)國(guó)際抗高血壓會(huì)議上被各國(guó)醫(yī)學(xué)專家一致認(rèn)為維拉帕米緩釋片是90年代最有前途的抗高血壓藥物之一。
化學(xué)信息
【CAS】?52-53-9
【ATC】?C08DA01
1.化學(xué)名：5-[N-（3，4-Dimethoxphenethyl）-N-methylamino]-2-（3，4-dimethoxyphenyl）-2-isopropylvaleronitrile
2.分子式：C27H38N2O4
3.分子量：454.6
4.?結(jié)構(gòu)式
5.顏色/形狀：粘稠的淺黃色油狀液體
6.沸點(diǎn)：245°C（0.01mmHg）
7.熔點(diǎn)：<25°C
8.溶解度（mg/mL）：水83，乙醇（200proof）26，丙二醇93，甲醇>100，2-丙醇4.6，乙酸乙酯1.0，DMF>100，二氯甲烷>100，己烷0.001；易溶于三氯甲烷，幾乎不溶于乙醚
專利
Knoll公司1962年申請(qǐng)專利（Belg.pat.615，861），1966年申請(qǐng)專利（861U.S.pat.3261859），1978年申請(qǐng)專利（U.S.pat.4115432），但這些專利均過(guò)保護(hù)期。
1971年3月16日，MED HAAS HANS PROF等人申請(qǐng)專利（DE2112648A1），抗心律失常藥物-維拉帕米（RTM）與奎尼丁聯(lián)合使用更安全。1972年10月5日公開。
由于現(xiàn)有技術(shù)存在缺陷，2021年6月29日，中國(guó)胡衛(wèi)東，孫長(zhǎng)安，任曉峰等人發(fā)明公開了一種鹽酸維拉帕米的制備方法。
爭(zhēng)議
2021年12月21日，中國(guó)遼寧省公共資源交易中心發(fā)布《關(guān)于對(duì)藥品掛網(wǎng)價(jià)格動(dòng)態(tài)調(diào)整擬漲價(jià)情況進(jìn)行公示的通知》，梳理發(fā)現(xiàn)，百余藥品調(diào)價(jià)漲幅從0.04%到超3000%。成本上漲是藥品價(jià)格上調(diào)的重要因素之一，除了漲價(jià)，中國(guó)各地不時(shí)曝出常用藥斷貨，涉及鹽酸維拉帕米片等。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)有一些原料藥產(chǎn)能不夠，多是一些包含維拉帕米在內(nèi)的小品種原料藥。
參考資料 >
國(guó)家醫(yī)療保障.國(guó)家醫(yī)保服務(wù)平臺(tái).2023-09-30
查詢.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-25
查詢.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-25
藥物警戒快訊第6期（總第194期）.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-25
藥物警戒快訊 2016年第7期（總第159期）.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-25
外排泵抑制劑研究進(jìn)展不斷.中國(guó)食品藥品網(wǎng).2023-11-25
Verapamil | C27H38N2O4 | CID 2520 - PubChem.pubchem.2023-11-25
專利匯.專利匯.2023-11-25
136個(gè)藥品擬漲價(jià)，最高超3000%!漲價(jià)潮來(lái)了?.藥業(yè)經(jīng)濟(jì)報(bào).2023-11-25
中國(guó)原料藥，為全球產(chǎn)業(yè)鏈重塑早做準(zhǔn)備.中國(guó)食品藥品網(wǎng).2023-11-25