他汀類藥物（Statins），是一種血脂調(diào)節(jié)藥，全稱是羥甲戊二輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制藥。羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）是肝細(xì)胞合成內(nèi)源性膽固醇過程中的限速酶，能夠促進(jìn)肝臟合成內(nèi)源性膽固醇。他汀類藥物及其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，并且該藥物與HMG-CoA還原酶有較高的親和性，因此可在內(nèi)源性膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA還原酶活性，從而阻礙內(nèi)源性膽固醇的生成，起到調(diào)脂作用。
他汀類藥物是化學(xué)類處方藥。臨床上常用的他汀類藥物主要有：洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等。西立伐他汀因其發(fā)生橫紋肌溶解癥或嚴(yán)重者致死案例較多，已撤出市場(chǎng)。他汀類藥物主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的家族性高膽固醇血癥，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有效而安全，可使冠心病發(fā)病率和死亡率明顯降低。此外，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還具有多方面非降脂作用，其中包括保護(hù)改善腎功能、抑制動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成，還具有緩解器官移植后的排異反應(yīng)、治療骨質(zhì)疏松癥等多種作用。
他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低。嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要是肌?。M紋肌溶解癥），重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。少數(shù)情況下他汀類藥物可使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）增高。他汀類的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，大多數(shù)的不良反應(yīng)停藥后消失（包括肌病）?；顒?dòng)性和慢性肝病患者禁用他汀類藥物。當(dāng)與環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素）、吡咯類抗真菌藥（如伊曲康唑)等合用時(shí)應(yīng)注意肌病的發(fā)生。
臨床應(yīng)用
1.調(diào)節(jié)血脂：他汀類主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。對(duì)病情較嚴(yán)重者可與其他調(diào)血脂藥合用。對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有效而安全，可使冠心病發(fā)病率和死亡率明顯降低。
2.腎病綜合征：他汀類對(duì)腎功能有一定的保護(hù)和改善作用，除與調(diào)血脂作用有關(guān)外，可能還與其抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖、延緩腎動(dòng)脈硬化有關(guān)。
3.預(yù)防心腦血管急性事件：他汀類能增加粥樣斑塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小，故減少腦梗死、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作、致死性和非致死性心肌梗死的發(fā)生。
4.抑制血管成形術(shù)后再狹窄、緩解器官移植后的排斥反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥等。
藥理作用
調(diào)脂作用
HMG-CoA還原酶是肝細(xì)胞合成內(nèi)源性膽固醇的限速酶，它能催化肝細(xì)胞中的化合物HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，再經(jīng)一系列反應(yīng)合成膽固醇，如果HMG-CoA還原酶被抑制，則無法生成膽固醇。他汀類調(diào)脂藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似HMG-CoA化合物，可在膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶活性（他汀類藥物與HMG-CoA還原酶的親和性較肝細(xì)胞中的HMG-CoA強(qiáng)10000倍），使甲羥戊酸的生成形成障礙，阻礙后續(xù)的膽固醇的合成，因此，在功能上，他汀類藥物能夠起到降低總膽固醇和低密度膽固醇等作用。
非調(diào)脂作用
藥代動(dòng)力學(xué)
洛伐他汀
洛伐他汀口服吸收良好，但在空腹時(shí)吸收減少30 %。該藥在肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，水解為多種代謝產(chǎn)物，包括以β-羥酸為主的三種活性代謝產(chǎn)物。該藥與β-羥酸代謝物的蛋白結(jié)合率高達(dá)95 %，達(dá)峰時(shí)間為2 ~ 4小時(shí)，t1/2為3小時(shí)，83 %從糞便排出，10 %從尿排出。長(zhǎng)期治療后停藥，作用繼續(xù)4 ~ 6周。
辛伐他汀
辛伐他汀進(jìn)食后吸收良好，首過效應(yīng)高，口服生物利用度約為5 ％。吸收后肝內(nèi)的濃度高于其他組織，在肝內(nèi)廣泛代謝，水解為代謝物，以β-羥酸為主的三種代謝物有活性。該藥與β-羥酸代謝物的蛋白結(jié)合率高達(dá)95 %。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1.3 ~ 2.4小時(shí)，t1/2為3小時(shí)。60 %經(jīng)膽汁從糞便排出，13 %從尿排出。治療2周可見療效，4 ~ 6周達(dá)高峰，長(zhǎng)期治療后停藥，作用持續(xù)4 ~ 6周。
普伐他汀
普伐他汀口服后吸收迅速，吸收率約為34 %。生物利用度約18 %。該藥吸收不受食物影響。該藥的蛋白結(jié)合率為50%，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)，t1/2為1.3 ~ 2.7小時(shí)。藥品本身具有活性，而在肝臟內(nèi)則水解為無活性或極低活性的代謝產(chǎn)物。該藥通過肝腎兩途徑清除，70%從糞便排出，20%從尿排出。
氟伐他汀
伐他汀口服后吸收迅速而完全，吸收率約98%。生物利用度為19 % ~ 29 %。該藥本身具有活性，其在肝內(nèi)經(jīng)水解、N-去酰化、β-氧化后得到的主要的代謝產(chǎn)物無活性。該藥的蛋白結(jié)合率高達(dá)98 %。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間0.5 ~ 0.7小時(shí)。t1/2約為1.2小時(shí)（范圍0.5~3.1小時(shí)）。該藥主要經(jīng)肝清除，90 %從糞便排出，5 %從腎排出。該藥的最大降脂作用在4周內(nèi)達(dá)到。
阿托伐他汀
阿托伐他汀口服后迅速被吸收，血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為1~2小時(shí)。絕對(duì)生物利用度12 %。血漿蛋白結(jié)合率98 %以上。平均分布容積為381 L。該藥在肝臟經(jīng)P450-3A4細(xì)胞色素酶代謝。原藥的半衰期約為14小時(shí)；因其代謝產(chǎn)物也具有活性，因此對(duì)HMG-CoA還原酶抑制的半衰期可長(zhǎng)達(dá)20~30小時(shí)。該藥及其代謝產(chǎn)物主要由膽管排泄，經(jīng)尿排除的不到2%。該藥可分泌至人乳。
瑞舒伐他汀
瑞舒伐他汀的絕對(duì)生物利用度接近20 %。與食物同時(shí)服用可降低該藥20%的血藥峰值濃度（Cmax）。該藥口服后3 ~ 5小時(shí)達(dá)到Cmax。早晚服藥對(duì)血藥濃度無顯著影響。與食物同時(shí)服用對(duì)于該藥降低血漿LDL-C的能力沒有影響。該藥的分布容積約為134 L，主要分布于肝組織中，血漿中88 %的瑞舒伐他汀與血漿白蛋白發(fā)生可逆結(jié)合。瑞舒伐他汀主要以藥物原形排泄，少量藥品經(jīng)由人體中的CYP2C9酶代謝后轉(zhuǎn)化為N-去甲基產(chǎn)物?？诜o藥后，90 ％的瑞舒伐他汀和其代謝產(chǎn)物經(jīng)由糞便中排出，10 ％經(jīng)由尿液排出。該藥的半衰期t1/2約是19小時(shí)。
匹伐他汀
匹伐他汀口服后，主要在十二指腸和大腸被吸收，吸收后在人體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率在96 %以上，選擇性地分布于肝中，在全身其他組織中的藥物濃度較肝臟低或與之相同。該藥主要在肝、腎、肺、心和肌肉中代謝，原藥和代謝物隨尿液和糞便排出，總排泄率幾乎達(dá)到100 ％。匹伐他汀的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為0.5至0.8 h，t1/2約為11 h。血漿中藥物原形的最大容積和曲線下面積隨給藥量的增加而增大，反復(fù)服藥未見藥物積蓄。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
禁忌證
不良反應(yīng)
肝臟損害
肝毒性主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高。故此，用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，孕婦及有活動(dòng)性肝病者禁用。
肌病
多表現(xiàn)為肌痛，無癥狀性血清CK值升高等，洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀發(fā)生率較高。在聯(lián)合應(yīng)用其他降血脂藥如煙酸、吉非貝齊時(shí)更易發(fā)生。
胃腸道反應(yīng)
主要表現(xiàn)為腹痛、腸脹氣、便秘、惡心等，但多為暫時(shí)性，無需停藥。
新發(fā)糖尿病
他汀治療與空腹血糖水平小幅升高相關(guān)。長(zhǎng)期服用他汀有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但其發(fā)生率在臨床試驗(yàn)報(bào)道不一。對(duì)13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行分析，91140例無糖尿病參與者，平均隨訪4年。共有4278例新發(fā)糖尿病患者，其中2226例發(fā)生于他汀治療組，另2052例發(fā)生于對(duì)照組，他汀治療組新發(fā)糖尿病增加風(fēng)險(xiǎn)9%。將阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀5種他汀的相關(guān)臨床試驗(yàn)單獨(dú)分析，均顯示新發(fā)糖尿病增加的風(fēng)險(xiǎn)，表明此現(xiàn)象為他汀的類效應(yīng)；親水性他汀和親脂性他汀在新發(fā)糖尿病上并無差異。
當(dāng)開始他汀治療時(shí)，對(duì)未確診糖尿病患者的建議：① 評(píng)估糖尿病危險(xiǎn)因素以及心血管病危險(xiǎn)程度，而對(duì)于糖尿病高危者，在他汀開始前篩查空腹血糖或糖化血紅蛋白。② 在使用他汀前和治療期間，強(qiáng)調(diào)飲食和體力活動(dòng)對(duì)維持體重的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)。每一次隨訪觀察應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件(空腹、無外套、無鞋)評(píng)估體重。定期測(cè)量腰圍。③ 依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，除非患者存在禁忌證。④ 如果患者在他汀治療過程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbA1C。適當(dāng)給予飲食及行為輔導(dǎo)。無論如何必須跟患者特別是在HbA1c升高的患者說明，他汀預(yù)防心血管疾病的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血糖升高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
神經(jīng)系統(tǒng)損害
他汀與認(rèn)知功能改變的關(guān)系比較復(fù)雜。雖然美國(guó)FDA認(rèn)為，沒有證據(jù)表明他汀會(huì)增加癡呆、輕度認(rèn)知障礙或者認(rèn)知功能下降的發(fā)生率。但美國(guó)FDA及中國(guó)CFDA均要求對(duì)他汀的說明書進(jìn)行修改，警告其存在記憶喪失和混亂、意識(shí)模糊方面的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)并未在大型臨床試驗(yàn)中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴(yán)重，停藥后通常會(huì)消失。這些副作用的發(fā)作時(shí)間存在很大差異，可出現(xiàn)在他汀治療后1天至許多年后。不過，美國(guó)FDA強(qiáng)調(diào)他汀的心血管獲益超過了上述可能的不良反應(yīng)。
藥物相互作用
他汀類藥物與膽汁酸結(jié)合樹脂類聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)降低血清TC及LDL-C的效應(yīng)，若與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)降低TG的效應(yīng)，但也能增加肌病的發(fā)生率。若同時(shí)與其他影響CYP3A4酶的藥物，如環(huán)孢素、某些大環(huán)內(nèi)類抗生素（如紅霉素）、吡咯類抗真菌藥（如伊曲康唑)等合用時(shí)也會(huì)增加肌病發(fā)生的幾率。
與香豆素類抗凝藥合用，有可能使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，及時(shí)調(diào)整抗凝藥的劑量。
特殊人群用藥
注意事項(xiàng)
風(fēng)險(xiǎn)提示
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2013年10月16日發(fā)布關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知，要求在他汀類藥品說明書的【不良反應(yīng)】項(xiàng)的適當(dāng)位置增加高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化、低血糖反應(yīng)和認(rèn)知障礙等不良反應(yīng)報(bào)告，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)主動(dòng)對(duì)企業(yè)藥品說明書中藥物相互作用部分的內(nèi)容進(jìn)行審查，對(duì)【藥物相互作用】項(xiàng)進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，必要時(shí)開展相關(guān)研究工作。與他汀類可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：HIV蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、利托那韋）、唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥（如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素）、貝特類調(diào)脂藥（如吉非貝特、苯扎貝特）、煙酸、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2014年12月31日發(fā)布通知警惕辛伐他汀、阿托伐他汀與苯溴馬隆聯(lián)用產(chǎn)生的肝損害風(fēng)險(xiǎn)。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2021年7月26日要求取消對(duì)懷孕期間使用他汀類降脂藥的最高級(jí)別警告，但仍建議妊娠期停用他汀類藥物。
歷史
1976年，日本人遠(yuǎn)藤?gòu)恼婢?a href="/hebeideji/3674008077811394503.html">桔青霉和短密青霉(penicillium brevicompactum)代謝物中分離得到美伐他汀(compactin，ML236B)，這是人們發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)HMG-CoA還原酶抑制藥，但由于研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)會(huì)使犬的小腸發(fā)生畸形，便停止了使用。
1979和1980年遠(yuǎn)藤及Albort等先后從紅曲霉和土曲霉的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)洛伐他汀化合物，后由美國(guó)默克公司開發(fā)并于1987年上市，這是推向市場(chǎng)的第一個(gè)他汀類藥物，上市即暢銷，該藥物奠定了默克在降膽固醇藥物領(lǐng)域老大地位。
1988年默克公司向市場(chǎng)推出半化學(xué)合成的辛伐他汀（舒降之，zocor)，截至2013年辛伐他汀仍占全球他汀類藥物市場(chǎng)32%的份額。
1994年瑞士Sandoz公司合成氟伐他汀，這是第一個(gè)全化學(xué)合成的他汀類藥物，該藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及與其他藥物的相互作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上述幾種物質(zhì)，生產(chǎn)成本和市場(chǎng)價(jià)格低也成為其競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
1997年4月14日拜耳集團(tuán)在英國(guó)上市西立伐他汀，該藥物因其使用劑量極低，降血脂效果最強(qiáng)，在同類藥市場(chǎng)上極具競(jìng)爭(zhēng)力。然而自上市以來，已報(bào)道多起西立伐他汀誘發(fā)嚴(yán)重肌病并造成腎衰竭的不良反應(yīng)的事件，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已于2001年8月9日發(fā)布通知，停止西立伐他汀在中國(guó)的銷售、使用。
1997年華納-蘭伯特（現(xiàn)并入輝瑞公司）研制出阿托伐他汀（立普妥，lipitor)，在英國(guó)率先上市，隨后在美國(guó)上市。阿托伐他汀是一種新型的HMG-CoA還原酶抑制藥，在同等劑量下其降脂作用高于上述其他HMG-CoA還原酶抑制藥。阿托伐他汀是目前全世界應(yīng)用最廣泛的降膽固醇藥物，也是全球銷售額位居第一位的處方藥。
1998年4月日本野義公司研制開發(fā)瑞舒伐他汀（可定，crestor)。瑞舒伐他汀為新型的HMG-CoA還原酶的抑制藥，是進(jìn)入市場(chǎng)的第7個(gè)他汀類藥物，擁有強(qiáng)效的降脂藥性，被譽(yù)為“超級(jí)他汀”。
2004年由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的匹伐他汀在日本上市，該藥物又稱伊伐他汀(itavastatin)、NK-104、尼伐他汀(nisvastatin)等。匹伐他汀是全化學(xué)合成的他汀類降脂藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)上是具有兩個(gè)不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體的鈣鹽。匹伐他汀的特點(diǎn)是除具有很強(qiáng)的（同等劑量）降低膽固醇的作用外還兼?zhèn)浣档?a href="/hebeideji/693229157307989035.html">三酸甘油脂（triglycerides，TG）的作用，作為HMG-CoA還原酶抑制藥，匹伐他汀是新一代的“超級(jí)他汀”，是新的脂溶性降脂藥。
截至2022年，他汀類藥物一直是主要降血脂藥物，阿托伐他汀仍然穩(wěn)坐頭把交椅，2022H1銷售額接近30億元，瑞舒伐他汀2022H1銷售額則超過13億元，中國(guó)生產(chǎn)的仿制瑞舒伐他汀通過/視同通過的企業(yè)達(dá)30家，降血脂藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。
化學(xué)結(jié)構(gòu)
天然他汀類化合物的結(jié)構(gòu)非常相似，如洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，它們具有相同的羥基六氫環(huán)酮（hydroxyl hexahydro naphthalene）聚酮部分，不同的側(cè)鏈連接在C8(R1)和C6(R2)位。洛伐他汀的R1為甲基丁酰側(cè)鏈，R2為6-甲基；美伐他汀無6-甲基。天然他汀類化合物都以內(nèi)酯的形式存在，在體內(nèi)需經(jīng)酶水解成開環(huán)酸式才有活性，其中洛伐他汀和辛伐他汀均具有內(nèi)酯環(huán)（lactone ring）樣結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的開環(huán)酸式結(jié)構(gòu)，而普伐他汀直接以生物活性開環(huán)酸式結(jié)構(gòu)狀態(tài)給藥。全合成他汀類化合物盡管在結(jié)構(gòu)上與天然他汀不同，但均有開放性酸式結(jié)構(gòu)，這是所有他汀類化合物競(jìng)爭(zhēng)抑制HMG-CoA還原酶的共性結(jié)構(gòu)。氟伐他汀與真菌產(chǎn)物提取的他汀類相比有著完全不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它是一種甲羥戊酸內(nèi)酯的衍生物，具有熒光團(tuán)取代的吲哚環(huán)。在氟伐他汀后上市的他汀類藥物，均有類似的熒光基團(tuán)。依據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，它們和HMG-CoA 還原酶的親和力不同，這決定了它們不同的藥理學(xué)影響和不同的藥動(dòng)學(xué)特性，如組織分布、代謝穩(wěn)定性、參與其代謝的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等。
參考資料 >
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關(guān)于在國(guó)內(nèi)暫停銷售、使用西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）的通知.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-12-30
2024降血脂藥行業(yè)發(fā)展分析與投資前景預(yù)測(cè).中研網(wǎng).2023-11-24