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陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一種后天獲得性的造血干細胞基因突變所致的紅細胞膜缺陷性溶血性貧血，是一種良性克隆性疾病。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥是由一個或多個造血干細胞X染色體上磷脂酰肌醇聚糖A基因突變所致，臨床主要表現為不同程度的發作性血管內溶血、陣發性血紅蛋白尿、靜脈血栓形成等。陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的檢查手段包括血常規檢查、骨髓象檢查和酸溶血試驗、蔗糖溶血試驗、蛇毒因子溶血試驗等診斷性試驗，可通過支持對癥治療、控制溶血發作、骨髓移植等方式進行治療，其中DA或HA方案化療能夠有效地減少PNH克隆負荷，控制溶血，改善血常規，而且大大減少了激素的用量，無嚴重、致命的不良反應；異基因造血干細胞移植是目前唯一能夠治愈PNH的方法。PNH病人中位生存期10~15年。部分病程較長的病人病情逐漸減輕，出現不同程度的自發緩解。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的發病年齡在各年齡組均有報道，從2歲至80歲以上，以青壯年患者居多，20~40歲約占77%。男女均可發病。北京協和醫院報道，中國與其他亞洲國家患者女性比例相似，均顯著低于歐美國家。綜合中國14個不同地區報道的651例中男女之比2.4:1。1882年，保羅·斯特魯賓（Paul Strübing）首先觀察到PNH紅細胞在睡眠時的酸性環境下對補體敏感。1904年，維也納的朱利葉斯·多納特（Julius Donath）和卡爾·蘭茨泰納（Karl Landsteiner）發現了冷反應性自身抗體導致的陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥。

臨床分類

國際PNH工作組（I-PIG）將PNH患者分為如下幾類：

病因和發病機制

該病系一個或多個造血干細胞X染色體上磷脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinosital glycan class A，PIGA）基因突變所致。PIGA的蛋白產物是糖基轉移酶，是合成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinosital，GPI）錨所必需的。異常的造血干細胞及其所有子代細胞（紅細胞、粒細胞、單核細胞、淋巴細胞及血小板）GPI錨合成障礙，使得需要通過GPI錨才能鏈接在細胞膜上的多種功能蛋白（稱為GPI錨鏈蛋白）缺失。補體調節蛋白CD55（衰變加速因子）和CD59（反應性溶血膜抑制因子）屬錨鏈蛋白，前者可抑制補體C3轉化酶的形成，后者能阻止液相的補體C9轉變成膜攻擊復合物。紅細胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH發生血管內溶血的基礎。

PNH病人的血液是正常和異常細胞的“嵌合體”，不同病人PIGA突變克隆的大小差別顯著。此外，PIGA基因表型的嵌合決定了GPI錨鏈蛋白的缺失程度。PNH Ⅲ型細胞為完全缺失；Ⅱ型細胞部分缺失；Ⅰ型細胞表達正常。病人體內各型細胞數量與溶血性貧血程度有關。

PNH具有血栓形成傾向，機制尚未明確，可能與血小板被補體激活、溶血造成的促凝物質增加、纖維蛋白生成及溶解活性異常等因素有關。

流行病學

PNH是一種獲得性疾病，沒有先天發病的報道（先天性CD59缺乏除外），也沒有家族聚集傾向。PNH發病率在西方國家為（1~2）/100萬人口/年，標化人口為1.3/100萬人口/年。在中國牡丹江市地區曾作長期調查，據1994年報道標化發病率為2.7/10萬人口。隨著應用流式細胞技術診斷PNH方法的普及，有可能會使PNH發病率上升。中國在2011年開始的全國9個中心的PNH登記研究中，截至2016年5月，共登記700例患者。PNH的發病率沒有非常精確的統計，但總體上北方比南方更為常見，總的發病率應與再生不良性貧血（再障，AA）類似，在1/10萬左右，較歐美常見。

發病年齡在各年齡組均有報道，從2歲至80歲以上，以青壯年患者居多，20~40歲約占77%。男女均可發病。北京協和醫院報道，中國與其他亞洲國家患者女性比例相似，均顯著低于歐美國家。綜合中國14個不同地區報道的651例中男女之比2.4:1。

病理生理學

PNH患者各種異常血細胞缺乏GPI錨連蛋白是其產生多種臨床癥狀的基礎，現分述如下。

紅細胞的變化：紅細胞表面缺乏兩種重要的補體調節蛋白是其對補體敏感性異常增高的最主要的原因。C3轉化酶衰變加速，可與C3b或C4b結合，防止補體的繼續激活和放大；膜攻擊復合物抑制因子（membrane attack complex inhibitor factor，MACIF）或稱反應性溶血膜抑制物，可防止C9的聚合和膜攻擊復合物C5b-9的形成。PNH紅細胞缺乏這些蛋白，因而對補體異常敏感而導致溶血。

免疫細胞的變化：PNH患者的中性粒細胞也缺乏CD55、CD59，因而對補體敏感而導致溶血。異常中性粒細胞還缺乏其他GPI錨連蛋白，堿性磷酸酶和Ⅲ型Fcγ受體（FcRγⅢb，CD16b），前者對細胞功能的影響還不清楚，后者有清除血循環中免疫復合物的作用。單核細胞表面的CD14（內毒素結合蛋白受體）在PNH也缺乏，內毒素或脂多糖通過CD14激活單核細胞產生腫瘤壞死因子，PNH細胞此功能受損。淋巴細胞的5'-核酸酶也是GPI連接蛋白，PNH患者中一部分B淋巴細胞和T淋巴細胞也可受累。總之，PNH患者容易遭受感染，總體抗感染能力可能降低。

血小板的變化：PNH患者的血小板也缺乏CD59，因此有更多的含C9聚合物的復合體附著在膜上，引起囊泡化，使較多的原在內層的酸性磷脂暴露在外表面，增加了因子Va、Xa的作用面，遂有較多凝血酶原變為凝血酶，這是PNH患者容易發生栓塞的一個原因。另外，PNH患者單核細胞缺乏尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（uPAR，也是一種GPI錨連蛋白），使局部產生的纖溶酶不足，血凝塊穩固，增加栓塞傾向。

臨床表現

貧血

可有不同程度的貧血。貧血原因除血管內溶血外，少部分病人可轉為AA-PNH綜合征，因骨髓衰竭導致貧血；若溶血頻繁發作，因持續含鐵血黃素尿而引起缺鐵，導致貧血加重。

血紅蛋白尿

晨起血色素尿是該病典型表現，約1/4病人以此為首發癥狀，重者尿液外觀呈醬油或紅葡萄酒樣；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、發熱等；輕者僅為尿隱血試驗陽性。睡眠后溶血性貧血加重的機制尚未閘明，可能與睡眠中血液酸化有關。此外，感染、輸血、勞累、服用鐵劑等可誘發血色素尿（鐵劑可使活性氧產生，PNH細胞對氧化損傷很敏感）。

血細胞減少的表現

PNH為骨髓衰竭性疾病，除貧血外，可出現中性粒細胞及血小板減少。血小板減少可有出血傾向，嚴重出血為該病死因之一。

血栓形成

凡有嚴重溶血，具有較大PNH克隆的病例，易有血栓形成。歐美報道23.1%~49.7%患者在病程中可發生一次或一次以上血栓形成，而中國發生率（5.3%）較低，且血栓形成發生較晚，多為單發，主要在肢體表淺靜脈，很少累及內臟血管，靜脈比動脈多見，病情較輕，很少引起死亡。如病程中反復發生腹痛，可能與血栓形成有關，可見腸系膜血栓形成、脾栓塞、肝靜脈血栓形成所致Budd-Chiari綜合征；肺栓塞及肺微血管血栓形成可致肺動脈高壓；大腦靜脈最易累及矢狀竇血栓形成，有頭痛、眼痛、視乳頭水腫、偏癱等，個別見附睪靜脈血栓形成、周圍肢體靜脈血栓形成、腎靜脈血栓形成等。血栓形成的原因與多種危險因素有關，包括血小板缺失CD59、補體激活血小板功能異常，血管內反復溶血性貧血、一氧化氮（NO）的耗竭均可使血小板聚集增強，血漿凝血因子活性增高及纖溶受損等。

感染

易有繼發感染，以支氣管、肺部及泌尿生殖道感染較為常見，感染的原因與中性粒細胞減少及吞噬功能降低，以及溶血導致單核巨噬細胞系統封閉有關。感染可誘發溶血或引起AA危象。

腎臟損害

多數患者有不同程度血尿、蛋白尿及腎功能減退，多在起病5年內發生。X線檢查見腎臟外形單側或雙側增大，密度較高，皮質梗死、增厚，腎乳頭壞死。在嚴重血紅蛋白尿發作期，可發生急性腎衰竭。

黃疸

約9%患者有黃疸。

其他

因溶血性貧血產生大量游離血色素使NO耗竭致平滑肌功能障礙，引起吞咽困難、食管肌肉痙攣、腹痛及勃起障礙。脾常輕度或中度增大，肝輕度或中度腫大，少數病例由于長期大量溶血形成膽紅素性結石。也有報告該病可合并腫瘤，包括淋巴瘤和白血病。伴有妊娠常可致流產、死胎，且妊娠可以誘發溶血發作，增加血栓形成的發生率，對母體有生命危險。

檢查診斷

檢查

血常規檢查

貧血程度輕重不一，紅細胞形態無特殊，伴溶血者可輕度大紅細胞增多，大小不一，若伴缺鐵，可見小細胞低色素改變。網織紅細胞輕至中度增多，但不及其他類型溶血性貧血為高。中性粒細胞數常減少，感染時可升高，此與AA不同。免疫細胞堿性磷酸酶活力降低。血小板可有中至重度減少，血小板壽命多為正常。半數以上有全血細胞減少，以血紅蛋白尿不發作組為著。

骨髓象檢查

骨髓增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯，有時可呈增生低下骨髓象。長期尿鐵丟失過多，鐵染色示骨髓內、外鐵減少。

尿常規檢查

可有血紅蛋白尿或尿潛血陽性，鏡檢無紅細胞。含鐵血黃素尿（Rous試驗）常持續陽性。

血管內溶血檢查

主要為紅細胞破壞增加的檢查，用于確定是否存在溶血及溶血部位。包括血漿游離血紅蛋白升高、血清血紅素蛋白降低、尿血紅蛋白呈陽性、尿含鐵血黃素呈陽性。

診斷性試驗

針對PNH紅細胞的補體敏感性及血細胞膜上GPI錨鏈膜蛋白缺乏的相關檢查。

流式細胞術測定GPI錨蛋白：應用針對GPI錨蛋白包括CD55、CD59、CD16、CD67、CD24等的相應抗體做免疫熒光染色，以流式細胞儀檢測并計數缺乏這類膜蛋白的異常細胞比例，是診斷PNH靈敏且特異的方法。PNH患者不論外周血紅細胞、中性粒細胞或骨髓單個核細胞CD59陰性細胞均>10%，當CD55-或CD59-細胞占3%~5%時即可檢出，遠較酸溶血性貧血試驗敏感。PNH克隆累及造血細胞次序為粒細胞→單核細胞→紅細胞→淋巴細胞，骨髓PNH克隆出現比外周血早，建立PNH診斷至少有一系及以上細胞的兩種GPI錨蛋白缺失。CD59敏感度要高于CD55，CD59-粒細胞可最早被檢出，有早期診斷價值，且不易受輸血影響。

流式細胞術檢測氣單胞菌屬溶素變異體：嗜水氣單胞菌產生的嗜水氣單胞菌溶素前體可以特異性地結合GPI錨鏈蛋白。通過流式細胞術檢測外周血粒細胞和單核細胞經熒光標記的變異體（fluorescent aerolysin，FLAER），可以區分GPI蛋白陽性和陰性細胞。FLAER一般用于有核細胞的檢測，不能評價紅細胞PNH克隆，是PNH檢測的新方法，更敏感、更特異，特別是對檢測微小PNH克隆敏感性較高，且不受輸血和溶血性貧血的影響，對一些臨床上高度懷疑，而CD55、CD59檢測不能確診的病例，可以結合FLAER檢查，獲得明確診斷；應用FLAER分析方法診斷并監測PNH患者，可精確分出Ⅱ、Ⅲ型細胞，為判斷病情輕重提供依據，有助于PNH患者疾病進展和療效的判斷；對于長期應用免疫抑制治療的血細胞減少患者，尤其是AA、骨髓增生異常綜合征等疾病，可監測其是否發生克隆性改變以及早發現病情變化。

特異性血清學試驗：酸溶血試驗（PNH患者中約79%該試驗陽性）、蔗糖溶血試驗（PNH患者約88%陽性，其缺點是易出現假陽性反應）、蛇毒因子溶血試驗（敏感性比酸溶血試驗強，比蔗糖溶血試驗略差，PNH患者約81%陽性）、微量補體敏感試驗，這些試驗敏感度和特異度均不高。

診斷

臨床表現符合PNH，實驗室檢查具備以下1項或2項者均可診斷，1、2兩項可以相互佐證。

1.酸溶血試驗（Ham試驗）、蔗糖溶血試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等項試驗中，凡符合下述任何一種情況即可診斷。

2.流式細胞術檢測發現，外周血中CD55或CD59陰性的中性粒細胞或紅細胞>10%（5%~10%為可疑），或FLAER陰性細胞>1%。

鑒別診斷

再生不良性貧血：PNH容易與之混淆的原因是很多病例也有全血細胞減少。兩者的主要鑒別點是再生障礙性貧血應該骨髓增生減低，而PNH是骨髓增生活躍（特別是紅系）。若骨髓增生減低而又能查出類似PNH的異常紅細胞，或是有PNH的臨床及實驗室所見但骨髓增生低下者，應懷疑是否有疾病的轉化或是兼有兩病（屬再障-PNH綜合征）。

缺鐵性貧血：PNH因長期反復血紅蛋白尿而失鐵，可伴有缺鐵現象，但與缺鐵性貧血不同的是，補鐵后不能使貧血得到徹底地糾正。

營養性巨幼細胞性貧血：因溶血促使骨髓代償性過度增生，葉酸相對不足，造成巨幼細胞貧血，但補充葉酸后并不能徹底糾正該病所致貧血。

骨髓增生異常綜合征（MDS）：個別PNH患者骨髓象可看到病態造血現象，甚至原始粒細胞輕度增高或在外周血中看到少量原始粒細胞。但PNH的病態造血或原始細胞增多現象系一過性，可以消失。極個別患者可完全變為MDS。另一方面，一些MDS患者也可具有類似PNH的異常血細胞，但很少發生典型的血紅蛋白尿或PNH的表現，MDS如出現PNH克隆可能提示預后良好。

治療

治療原則

促進正常造血功能的恢復，盡量避免誘發因素，控制急性溶血性貧血發作，防治并發癥。根治有賴于骨髓移植，但不作為首選。

支持對癥治療

輸血：必要時輸注紅細胞，宜采用去白紅細胞。

雄激素：可用十一酸睪酮、達那唑、司坦唑醇等刺激紅細胞生成。

鐵劑：如有缺鐵證據，小劑量（常規量的1/3~1/10）鐵劑治療，如有溶血應停用。

控制溶血發作

糖皮質激素：作用機制可能與抑制替代途徑的補體激活有關。劑量為潑尼松20~60mg/d[0.25~1mg/（千克d）]，溶血控制后可隔日口服15~40mg維持。急性溶血性貧血發作也可用氫化可的松100~200mg/d或地塞米松10~15mg/d靜脈滴注，多數血紅蛋白尿可在1~3天內消失，7天內尿潛血轉陰，為防止復發，改口服潑尼松維持。約50%以上患者可能有效，若潑尼松應用4~6周后無效，可停用。

碳酸氫鈉：口服或靜脈滴注5%碳酸氫鈉，堿化血液、尿液。

抗氧化藥物：對細胞膜有保護作用，如大劑量維生素e，效果并不肯定。

抗補體單克隆抗體：依庫珠單抗（Eculizumab）是人源化抗補體C5的單克隆抗體，阻止膜攻擊復合物的形成。可顯著減輕血管內溶血性貧血，減少血栓形成，延長生存期。推薦劑量每周靜脈滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持續12周。應用前需接種腦膜炎奈瑟菌疫苗，該藥雖能控制溶血癥狀，但無法徹底治愈PNH，并且有發生突破性溶血的可能性。應用依庫珠單抗的指征為：①具有中度或重度PNH癥狀（如顯著的血管內溶血和生活質量很差）。②已經發生或正在發生PNH的合并癥，如血栓或腎功能不全的患者。

小劑量化療：有應用6-嘌呤或苯丁酸氮芥加潑尼松或長春新堿、環磷酰胺和潑尼松聯合或美法侖加潑尼松治療以抑制PNH干細胞，但多數報告認為療效不確定。

盡量減少血紅蛋白尿的誘發因素，急性溶血發作時口服NaHCO33g/d。

血管栓塞的治療

盡管有病人出現過動脈血栓，但PNH患者血栓常發生在靜脈。在無絕對禁忌證情況下（如中樞神經系統出血性梗死），急性血栓事件需要接受肝素抗凝。在病人發生急性布加綜合征時，可考慮系統性溶栓治療或血栓部位直接搭橋造管的溶栓治療。若無禁忌證，既往有過血栓并發癥病史的PNH病人應一直持續抗凝治療（即使病人接受依庫珠單抗）。對于需長期抗凝的PNH病人，維生素K拮抗劑如香豆素較為常用。低分子肝素或口服抗凝劑（如直接凝血酶抑制物及凝血因子Ⅹa抑制劑）是否為低效，高效或等效抗凝藥，尚無定論。依庫珠單抗可以減少血栓并發癥發生風險。對于依庫珠單抗治療前無血栓病史者，使用依庫珠單抗時不需接受預防抗凝治療；但在依庫珠單抗治療前既往有血栓病史患者，依然推薦接受持續抗凝治療。

免疫抑制劑單獨或聯合應用

抗淋巴細胞球蛋白（ALG）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、環抱素等免疫抑制劑對伴有骨髓增生不良的AA-PNH綜合征有一定療效，對經典型PNH無效。但必須注意ATG/ALG易誘發補體的激活。

骨髓移植

根治該病在于重建正常造血組織功能，消除異常造血干/祖細胞，因此骨髓移植是唯一可以治愈該病的方法。BMT治療一般僅限于那些難治性、耐腎上腺皮質激素或有激素禁忌癥的PNH患者。但是，PNH是一種良性的克隆性疾病，部分患者還有可能自愈，補體抑制對溶血性貧血發作療效確切，而骨髓移植帶有一定風險。因此，對PNH患者是否進行骨髓移植，需考慮多方面因素才能決定。

PNH合并妊娠的治療

治療主要以輸注紅細胞和血小板改善貧血和預防出血為主，依庫珠單抗尚未批準應用于妊娠期婦女。必要時給予肝素預防血栓，直至產后6周。

預后

PNH病人中位生存期10~15年。部分病程較長的病人病情逐漸減輕，出現不同程度的自發緩解。主要死亡原因是感染、血栓形成和出血。PNH除可轉變成AA外，少數病人轉化為骨髓增生異常綜合征或急性白血病，預后不良。

歷史

1882年，保羅·斯特魯賓（Paul Strübing）首先觀察到PNH紅細胞在睡眠時的酸性環境下對補體敏感。1939年，托馬斯·霍爾·哈姆（Thomas Hale Ham）首先報道了PNH紅細胞在酸性血清中出現補體介導的溶血，并且使Ham試驗成為診斷的特異性實驗。直到20世紀90年代中期，才由流式細胞儀檢測對該病的診斷進行了補充。

1904年，維也納的朱利葉斯·多納特（Julius Donath）和卡爾·蘭茨泰納（Karl Landsteiner）發現了冷反應性自身抗體導致的陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥。

1985年，人們認識到PNH表面有一種錨，可將蛋白連接在細胞膜上。1989年，人們發現了錨連蛋白中的補體調節蛋白（CD55、CD59等）及其在PNH發病中的作用。1993年，日本學者第1次證實PNH細胞表面GPI錨的缺失是由于發生了PIG-A基因突變。

公共衛生

2023年12月6日，美國食品藥品監督管理局批準Iptacopan（商品名：Fabhalta）上市，用于成人陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥患者的治療。這是首個獲美國食品藥品監督管理局批準的口服治療成人陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的藥物。Iptacopan是全球首創的小分子補體B抑制劑，有望治療多個適應證。美國食品藥品監督管理局的批準是基于III期APPLY-PNH試驗，該試驗針對先前接受過抗C5治療但仍患有貧血（血紅蛋白<10g/dL）的患者；試驗證明在不輸注紅細胞的情況下，該藥物在改善血色素方面具有優越性。

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