丁型肝炎病毒（肝炎 D 病毒，HDV）又稱δ肝炎病毒（肝炎 delta 病毒），是引起與乙型肝炎病毒（肝炎 B 病毒，HBV）相關(guān)聯(lián)的急性和慢性肝炎的亞病毒病原體，在分類上屬于Ribozyviria類的Kolmioviridae科Delta病毒屬。1977年，其被意大利學(xué)者Rizzetto在用免疫滎光法檢測(cè)乙型肝炎病人肝組織切片時(shí)發(fā)現(xiàn)，1983年正式命名為丁型肝炎病毒。
成熟的HDV有包膜，核衣殼為二十面體對(duì)稱的球形，直徑為35～37nm。病毒顆粒內(nèi)部為由病毒基因組HDV 核糖核酸和δ肝炎抗原(HDAg)所組成的核糖體，包膜是HBsAg。HDV是一種不能獨(dú)立復(fù)制的缺陷病毒，其復(fù)制必須在HBV或其他嗜肝脫氧核糖核酸病毒的輔助下才能進(jìn)行。HDV主要通過血液等途徑傳播。感染后臨床表現(xiàn)呈多樣性，可表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎或淤膽型肝炎，其中部分慢性肝炎可發(fā)展成肝硬化或肝細(xì)胞癌。HDV感染所致的急性肝炎，一般不需要抗病毒治療，所致的慢性丁型肝炎常需要抗病毒治療。常用的抗病毒方式有聚乙二醇IFN-α治療、BLV治療、核苷（酸）類似物（NAs）抗HBV治療等。預(yù)防措施主要是加強(qiáng)血液和血液制品管理、嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員，防止醫(yī)源性感染及廣泛接種乙肝疫苗等。尚無直接抗HDV的抗病毒藥物問世，也無丁型肝炎病毒新型冠狀病毒疫苗。
HDV人群流行率約1%。在美國(guó)，HDV的流行率低。在希臘和意大利的部分地區(qū)，流行率較高。在發(fā)展中國(guó)家，20%或以上的HBsAg攜帶者感染HDV。中國(guó)各地HBsAg陽性患者中HDV感染率約為0~32%，北方偏低，南方較高。
命名
1977年意大利學(xué)者Rizzeto發(fā)現(xiàn)該新抗原時(shí)，因已發(fā)現(xiàn)HBV有HBsAg、HBeAg和HBcAg三種抗原，故將新發(fā)現(xiàn)的抗原列為第四種抗原，按希臘字母第四為δ，故稱為δ因子或δ抗原。隨后于1980年在乙肝病人的肝組織中找到了與δ抗原有關(guān)的病毒樣顆粒。1983年正式命名為丁型肝炎病毒（HDV）。
歷史
1977年意大利學(xué)者Rizzeto用免疫熒光法檢測(cè)慢性活動(dòng)性乙型肝炎患者的肝組織切片時(shí)，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)除HBcAg外，還有一種新抗原，稱為δ因子或δ抗原。隨后于1980年在乙肝病人的肝組織中找到了與δ抗原有關(guān)的病毒樣顆粒，該病毒顆粒除外膜為HBsAg外，核心中不含任何HBV的抗原成分，而且其核酸也不能與HBV 脫氧核糖核酸進(jìn)行雜交，說明該病毒顆粒與HBV無關(guān)。此后通過黑猩猩等實(shí)驗(yàn)證實(shí)此抗原是一種新的肝炎病毒，1983年正式命名為丁型肝炎病毒（HDV）。中國(guó)在1984年、1985年先后從HBsAg陽性的乙肝患者血清、肝組織中檢出抗-HD和HDAg，此后中國(guó)國(guó)內(nèi)各地陸續(xù)有HDV感染的研究報(bào)告。HDV比較特別，不單獨(dú)致病，只在感染了嗜肝DNA病毒的人或動(dòng)物中流行，且和肝炎的慢性化和重癥化密切相關(guān)。
分類
HDV被分為HDV-1～HDV-8八型，在不同基因型之間的序列變異可高達(dá)整個(gè)核糖核酸基因組的40%以及氨基酸序列的35%。并具有不同的地理分布和相關(guān)的疾病譜。地理分布最為廣泛的是基因型HDV-1，主要源于北美、歐洲、非洲、東亞和西亞、南太平洋，與廣譜的慢性肝炎有關(guān)。研究表明與HDV-2慢性感染者相比，HDV-1慢性患者病情不易緩解，預(yù)后較差。HDV-2和HDV-4僅見于東亞地區(qū)，與該地區(qū)的部分輕型肝病有關(guān)。HDV-5～HDV-8分布在非洲。HDV-3僅在南美北部發(fā)現(xiàn)，該地區(qū)的HDV感染與特別嚴(yán)重的疾病有關(guān)。HDV-3被認(rèn)為與A和F基因型HBV相關(guān)。雖然HBV基因型似乎不影響HBsAg與HDV的相互作用，但是HDV基因型可能會(huì)影響HBsAg與HDV包裝形成病毒顆粒。自然發(fā)生的HBV變異株產(chǎn)生的具有氨基酸序列差異的HBsAg降低HDV-2和HDV-4的包裝效率，但對(duì)HDV-1沒有影響。這可能與HDV-1在全世界的廣泛分布有關(guān)。
病原學(xué)
生物學(xué)特征
成熟的HDV有包膜，核衣殼為二十面體對(duì)稱的球形，直徑為35～37nm。病毒顆粒內(nèi)部為由病毒基因組HDV 核糖核酸和δ肝炎抗原(HDAg)所組成的核糖體，包膜是HBsAg。HDV是缺陷病毒，必須得到嗜肝病毒，如人乙型肝炎病毒(HBV)、土撥鼠肝炎病毒(WHV)和鴨乙型肝炎病毒(DHBV)等輔助病毒的幫助，才能成為成熟的病毒顆粒并具有感染性。HDV RNA及其復(fù)制的機(jī)制與植物衛(wèi)星病毒或類病毒相似，但其生物分類學(xué)地位未定。
除了人以外，HDV還能引起黑猩猩、美洲旱獺、土撥鼠和鴨子的一過性感染。
分子病毒學(xué)
HDV是已知的動(dòng)物病毒中唯一具有負(fù)單鏈共價(jià)閉環(huán)核糖核酸基因組的缺陷病毒。HDV顆粒由病毒RNA、δ肝炎抗原(HDAg)和HBsAg組成。HDAg是HDV編碼的唯一的蛋白。HDV基因組與反基因組上存在數(shù)個(gè)可編碼100多個(gè)氨基酸的開放閱讀框(ORF)，但迄今只發(fā)現(xiàn)位于反基因組上的ORF可編碼HDAg。HBsAg為HBV所提供，構(gòu)成HDV的包膜。HDV RNA和HDAg具有許多功能，在病毒生活周期起重要作用。
丁型肝炎病毒RNA基因組
HDV RNA基因組結(jié)構(gòu)
HDV 核糖核酸為一單股共價(jià)閉合環(huán)狀負(fù)鏈RNA，在病毒感染的肝細(xì)胞核中還有與HDV基因組互補(bǔ)的RNA，稱為反基因組(antigenome)。HDV基因組特征：①僅約1.7kb長(zhǎng)，是已知?jiǎng)游颮NA病毒中最小的。②HDV基因組的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可自身折疊，其中有70%的堿基可以發(fā)生聯(lián)會(huì)，從而形成不分支的桿狀結(jié)構(gòu)。不分支的桿狀結(jié)構(gòu)中的2個(gè)片段在HDV復(fù)制周期中起重要作用。其中一個(gè)片段為RNA編輯位點(diǎn)，另一個(gè)為位于桿狀結(jié)構(gòu)的一端，可能是轉(zhuǎn)錄的起始位點(diǎn)。③鳥嘌呤(G)+胞嘧啶(C)含量高達(dá)60%以上，二級(jí)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。整個(gè)桿狀結(jié)構(gòu)呈高度保守，提示其在HDV復(fù)制中起重要作用。④基因組和反基因組核糖核酸的內(nèi)部含有一個(gè)85nt的區(qū)域，具有自身切割的核酶活性，能進(jìn)行自我切割和連接。
HDV中國(guó)株基因組序列及其特點(diǎn)
自從美國(guó)學(xué)者Wang KS首次報(bào)道HDV基因組全序列以來，世界上已報(bào)道了十多株HDV基因組全序列，其中包括中國(guó)的河南省株HDV。河南株HDV基因組全長(zhǎng)1674bp，其中有345個(gè)A，占20.6%；350個(gè)T，占20.9%；477個(gè)G，占28.5%；502個(gè)C，占30%；G+C含量為58.5%。在基因組和反基因核糖核酸上含有5個(gè)可編碼100aa以上的開放閱讀框，其中3個(gè)位于基因組，2個(gè)位于反基因組。反基因組上的一個(gè)ORF編碼195aa的HDAg，第680/681位核苷酸之間為基因組RNA的自我剪切位點(diǎn)，第895/896位之間為反基因組RNA的自我剪切位點(diǎn)，在935～939位含有類病毒保守序列GAAAC，在1471～1476位含有擬病毒保守序列GATTTT，與已發(fā)表的不同基因型HDV株比較，河南株與中國(guó)臺(tái)灣株核苷酸同源性最高，為94.3%，與HDV-2日本株同源性為75.4%，與HDV-3秘魯株同源性最低，僅為66.3%。
比中國(guó)河南株HDV有5個(gè)集中保守區(qū)域，第一個(gè)位于651～738位之間，為基因組核糖核酸自我剪力功能區(qū)，第二個(gè)位于838～919位之間，為反基因組RNA的自我剪切功能區(qū)，第三個(gè)位于1086～1118之間，位于HDAg中部的1/3與C端交界處，編碼的氨基酸多為疏水性，與完整病毒的包裝密切相關(guān)，第四個(gè)保守區(qū)位于1259～1319之間，位于HDAg的中部1/3區(qū)，為HDAg的RNA結(jié)合功能域，與HDAg的反式激活調(diào)節(jié)機(jī)制密切相關(guān)，第五個(gè)保守區(qū)位于1424～1482之間，負(fù)責(zé)編碼N端部分氨基酸，該區(qū)不僅富含堿性氨基酸而且是亮氨酸拉鏈區(qū)，與HDAg的多聚化有關(guān)。
HDAg
HDV反基因組中ORF可編碼兩種形式的抗原，分子量為24kD的小抗原S-HDAg和27kD的大抗原L-HDAg，前者對(duì)HDV復(fù)制有反式，反式－己二烯二酸激活作用，后者則反式抑制HDV復(fù)制。S-HDAg支持HDV復(fù)制的機(jī)制有以下幾個(gè)方面；①加強(qiáng)HDV 核糖核酸的自身切割；②穩(wěn)定環(huán)狀HDV RNA；③抑制HDV RNA的多聚腺苷酸化，從而促進(jìn)折疊成桿狀結(jié)構(gòu)。195aa的S-HDAg對(duì)復(fù)制起重要的促進(jìn)作用，隨著復(fù)制的進(jìn)行，將產(chǎn)生L-HDAg，L-HDAg在S-HDAg的C末端延長(zhǎng)19個(gè)aa。已知L-HDAg的形成系由于RNA編輯所致，這一過程S-HDAg C末端的琥珀終止密碼子變成色氨酸密碼，使編碼蛋白得以延長(zhǎng)。
兩種形式的HDAg擁有幾個(gè)相同的功能結(jié)構(gòu)，包括核糖核酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、核定位信號(hào)、卷曲螺旋模型、螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，C端富含L-脯氨酸和甘氨酸結(jié)構(gòu)，HDAg的這些結(jié)構(gòu)域與HDV的復(fù)制密切相關(guān)。L-HDAg末端的19個(gè)氨基酸序列并非保守的但具有基因型相關(guān)性，而且是作為細(xì)胞膜黏附序列和包裝信號(hào)而存在。
丁型肝炎病毒的復(fù)制
HDV RNA是以滾環(huán)的方式進(jìn)行復(fù)制的，其步驟包括：①HDV在HBsAg的pre-S1區(qū)域共同作用下黏附宿主細(xì)胞，其中受體機(jī)制尚不清楚；②環(huán)狀基因組核糖核酸和HDAg進(jìn)入宿主細(xì)胞，在胞質(zhì)脫去衣殼，HDV基因組進(jìn)去細(xì)胞核；③以基因組RNA為模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄生成mRNA和反基因組RNA，新生RNA可進(jìn)行RNA編輯；④mRNA進(jìn)行5'端蓋帽和3'端多聚腺苷酸化(PolyA)，成熟的mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行翻譯生成HDAg；⑤單位長(zhǎng)度的反基因組RNA成環(huán)，反基因組經(jīng)核酶自剪力后RNA進(jìn)行連接；⑥以線性或環(huán)狀反基因組為模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ作用下轉(zhuǎn)錄生成基因組；⑦單位長(zhǎng)度基因組成環(huán)，基因組核酶自剪切后核糖核酸連接；⑧環(huán)狀基因組RNA與S-HDAg或L-HDAg的聯(lián)系，部分核糖核蛋白(RNP)存在胞質(zhì)；⑨病毒RNP和HBV包膜蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用，包裝和釋放病毒顆粒。在這一復(fù)制模式中，環(huán)狀基因組RNA作為模板轉(zhuǎn)錄多聚線性反基因組轉(zhuǎn)錄本，后者在核酶位點(diǎn)經(jīng)歷自我剪切。自我剪力所產(chǎn)生的末端連接形成環(huán)狀的反基因組單體，并以此作為基因組RNA轉(zhuǎn)錄的模板。
HDV基因組RNA的合成需要磷酸化和甲基化的S-HDAg，但反基因組RNA的復(fù)制則不需要修飾的S-HDAg。復(fù)制開始，L-HDAg的表達(dá)抑制基因組的復(fù)制，然而反基因組的復(fù)制不受影響。研究表明S-HDAg在HDV 核糖核酸復(fù)制的起始和延長(zhǎng)都是必不可少的。此外，HDAg的蛋白修飾調(diào)節(jié)HDV的復(fù)制，S-HDAg的13位精氨酸的甲基化，72位賴氨酸乙?；?/a>和177位絲氨酸磷酸化對(duì)HDV mRNA的轉(zhuǎn)錄具有非常重要的作用。
HDV RNA有兩個(gè)獨(dú)特的性質(zhì)對(duì)其滾環(huán)復(fù)制機(jī)制是至關(guān)重要的。第一，HDV RNA轉(zhuǎn)錄是由宿主RNA聚合酶所介導(dǎo)的。人類是HDV的唯一宿主，但不存在RNA依賴的RNA聚合酶。Valerie等研究表明HDV的復(fù)制需要人類的核糖核酸聚合酶Ⅰ、RNA聚合酶Ⅱ和RNA聚合酶Ⅲ，而且這三種RNA聚合酶都連接在HDV末端莖環(huán)結(jié)構(gòu)或其附近，RNA聚合酶Ⅰ被認(rèn)為參與反基因組的復(fù)制。有些研究提示，轉(zhuǎn)錄起始于桿狀RNA的一端，并可在沒有HDAg的細(xì)胞核提取物進(jìn)行。然而，轉(zhuǎn)錄的發(fā)生機(jī)制、HDAg、HDV RNA結(jié)構(gòu)和另外的宿主因子的特殊作用仍有待確定。第二，HDV RNA的自我剪力活性，這是將線性RNA加工成環(huán)狀復(fù)制產(chǎn)物所需的?；蚪M和反基因組核糖核酸二者均含有自我催化的RNA片段（核酶），完成自我剪切功能。基因組和反基因組的核酶活性都與HDV RNA的成功復(fù)制有關(guān)。雖然HDV基因組復(fù)制不需要HBV輔助，但HDV顆粒的裝配和釋放卻需要HBV的輔助。
丁型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的相互影響
HDV基因復(fù)制和表達(dá)能影響HBV基因復(fù)制和表達(dá)，反之亦然。HDV有抑制HBV基因表達(dá)和病毒顆粒釋放的作用。HDV抑制HBV基因表達(dá)的機(jī)制至今未明，有兩種可能機(jī)制：①HDAg與HBV m核糖核酸結(jié)合而降低HBV mRNA的穩(wěn)定性；②HDAg與HBV 脫氧核糖核酸的保守序列直接或間接結(jié)合導(dǎo)致HBV DNA轉(zhuǎn)錄減少。但還沒有證據(jù)證實(shí)HDAg與HBV DNA結(jié)合?？傊?，HDV對(duì)HBV復(fù)制和分泌有一定的抑制作用，這種抑制作用的環(huán)節(jié)和機(jī)制還不太清楚，有待深入研究。
HDV包膜是由HBV編碼的大蛋白、中蛋白和主蛋白所構(gòu)成，主蛋白是HDV顆粒裝配所必需的，大蛋白是HDV感染性所必需的，而中蛋白既非HDV顆粒裝配所必需，也非病毒具有感染性所必需。至于中蛋白在HDV復(fù)制、表達(dá)和裝配中起什么樣作用還不清楚，需進(jìn)一步研究。
HDV感染多見于嚴(yán)重的及慢性肝臟疾?。涸贖BV/HDV感染的急性期，HBV復(fù)制受到抑制：而在重癥型、慢性期和肝硬化時(shí)則未見這種抑制現(xiàn)象，說明在HBV/HDV感染的不同階段可表現(xiàn)出不同的病毒復(fù)制現(xiàn)象。從個(gè)體角度而言，HDV在兩方面影響HBV的感染：HDV重復(fù)感染降低HBV的傳染性和加速HBV慢性化進(jìn)程。這兩方面都表明HDV重復(fù)感染影響HBV在人群中傳播。當(dāng)HDV感染性強(qiáng)時(shí)，HDV重復(fù)感染常發(fā)生在HBV急性感染早期，這將促進(jìn)HBV慢性化，因此促進(jìn)HBV在人群中傳播；如果HDV感染性弱，HDV重復(fù)感染則大多數(shù)發(fā)生在HBV慢性感染階段，這將降低HBV感染性和HBV的流行。
傳播機(jī)制
傳染源
HDV的傳染源與HBV相似，為急、慢性丁型肝炎病人和HDV攜帶者。
傳播途徑
丁型肝炎病毒的傳播途徑與乙型肝炎病毒一樣，通過破損的皮膚（通過注射、紋身等）或通過接觸受到感染的血液或血液制品傳播?？赡艹霈F(xiàn)母嬰傳播，但十分罕見。
感染機(jī)制
丁型肝炎HDV的復(fù)制效率高，感染的肝細(xì)胞內(nèi)含大量HDV。丁型肝炎的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，有學(xué)者認(rèn)為HDV本身及其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞有直接作用，但尚缺乏確切證據(jù)。另外，HDAg的反應(yīng)原性較強(qiáng)，有資料顯示是特異性CD8+T細(xì)胞攻擊的靶抗原，因此，宿主免疫反應(yīng)參與了肝細(xì)胞的損傷。HDAg可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgM和IgG型抗體，但這些抗體不是中和抗體，不能清除病毒。
HDV感染主要通過兩種途徑：與HBV同時(shí)感染，約90%可恢復(fù)，少數(shù)演變成HBV/HDV復(fù)合性慢性肝炎，少數(shù)發(fā)生急性重型肝炎；或在HBV攜帶者中再感染HDV，約80%轉(zhuǎn)變成HBV/HDV復(fù)合性慢性肝炎，發(fā)生急性重型肝炎的比例較高。
HDV感染后可表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎或無癥狀攜帶者。HDV感染有聯(lián)合感染（coinfection）和重疊感染（superinfection）兩種類型。聯(lián)合感染是指從未感染過HBV的正常人同時(shí)發(fā)生HBV和HDV的感染；重疊感染是指已受HBV感染的乙型肝炎病人或無癥狀的HBsAg攜帶者又繼發(fā)HDV感染。重疊感染常可導(dǎo)致原有的乙型肝炎病情加重與惡化，易于發(fā)展成重型肝炎，故在發(fā)現(xiàn)重癥肝炎時(shí)，應(yīng)注意是否存在HBV與HDV的重疊感染。在感染早期，HDAg主要存在于肝細(xì)胞核內(nèi)，隨后出現(xiàn)HDAg血癥。
易感人群
人類對(duì)HDV普遍易感。
慢性乙型肝炎病毒攜帶者存在丁型肝炎病毒的感染危險(xiǎn)。沒有獲得乙肝病毒免疫接種的人員（自然染病或得到乙肝新型冠狀病毒疫苗接種）存在感染乙肝病毒的危險(xiǎn)，進(jìn)而存在丁型肝炎病毒感染危險(xiǎn)。
容易合并感染乙肝病毒和丁肝病毒的人群包括：土著人民、注射吸毒者和丙型肝炎病毒或艾滋病感染者。血液透析患者、男男性行為者和商業(yè)性工作者的合并感染風(fēng)險(xiǎn)也可能更高。
潛伏期
HDV潛伏期約為4~20周。
臨床表現(xiàn)
急性丁型肝炎
包括急性黃疸型肝炎和急性無黃疸型肝炎，丁型急性肝炎約70%轉(zhuǎn)為慢性。
急性黃疸型肝炎
黃疸前期：丁型肝炎起病相對(duì)較緩，僅少數(shù)有發(fā)熱。此期主要癥狀有全身乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、厭油、腹脹、肝區(qū)痛、尿色加深等，肝功能改變主要為β-氨基酸氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，此期持續(xù)5~7天。
黃疸期：尿黃加深，鞏膜和皮膚出現(xiàn)黃疸，1~3周內(nèi)黃疸達(dá)高峰。部分患者可有一過性糞色變淺、瘙癢癥、心動(dòng)徐緩等梗阻性黃疸表現(xiàn)。肝大，質(zhì)軟、邊緣銳利，有壓痛及叩痛。部分病例有輕度脾大。肝功能檢查ALT和膽紅素升高，尿膽紅素陽性，此期持續(xù)2~6周。
恢復(fù)期：癥狀逐漸消失，黃疸消退，肝、脾回縮，肝功能逐漸恢復(fù)正常，此期持續(xù)1~2個(gè)月。總病程2~4個(gè)月。
急性無黃疸型肝炎
除無黃疸外，其他臨床表現(xiàn)與黃疸型相似。無黃疸型發(fā)病率遠(yuǎn)高于黃疸型。無黃疸型通常起病較緩慢，癥狀較輕，主要表現(xiàn)為全身乏力，食欲下降，惡心，腹脹，肝區(qū)痛，肝大，有輕壓痛及叩痛等?；謴?fù)較快，病程多在3個(gè)月內(nèi)。有些病例無明顯癥狀，易被忽視。
急性丁型肝炎可與HBV感染同時(shí)發(fā)生（同時(shí)感染，coinfection）或繼發(fā)于HBV感染者中（重疊感染，superinfection)，其臨床表現(xiàn)部分取決于HBV感染狀態(tài)。同時(shí)感染者臨床表現(xiàn)與急性乙型病毒性肝炎相似，大多數(shù)表現(xiàn)為黃疸型，有時(shí)可見雙峰型ALT升高，分別表示HBV和HDV感染，預(yù)后良好，極少數(shù)可發(fā)展為重型肝炎。重疊感染者病情常較重，ALT升高可達(dá)數(shù)月之久，部分可進(jìn)展為急性重型肝炎，此種類型大多會(huì)向慢性化發(fā)展。
慢性丁型肝炎
輕度：病情較輕，可反復(fù)出現(xiàn)乏力、頭暈、食欲有所減退、厭油、尿黃、肝區(qū)不適、睡眠欠佳、肝稍大有輕觸痛，可有輕度脾大。部分病例癥狀、體征缺如。肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常。
中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間。
重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，如乏力、食欲缺乏、腹脹、尿黃、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）AST反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低、免疫球蛋白明顯升高。如發(fā)生ALT和AST大幅升高，血清總膽紅素超出正常值，提示重癥傾向，疾病可迅速向肝衰竭發(fā)展。
慢性丁型肝炎患者肝病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素：轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）和谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持續(xù)HDV病毒血癥、高水平HBV和合并病毒感染均是慢性丁型肝炎患者肝病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝損傷的影響因素。
重型肝炎
重型肝炎（肝衰竭）的病因和誘因非常復(fù)雜，包括重疊感染（如HBV合并HDV）、機(jī)體免疫狀態(tài)、妊娠、過度疲勞、精神刺激、飲酒、使用肝損藥物、合并細(xì)菌感染以及存在其他并發(fā)癥（如甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病）等。
重型肝炎表現(xiàn)為一系列肝衰竭綜合征：患者極度乏力，出現(xiàn)嚴(yán)重消化道癥狀，神經(jīng)和精神癥狀（如嗜睡、性格改變、煩躁不安、昏迷等），明顯出血現(xiàn)象，凝血酶原時(shí)間顯著延長(zhǎng)（常用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，INR>1.5）以及凝血酶原活動(dòng)度（PTA）低于40%。黃疸進(jìn)行性加深，膽紅素水平升高超過正常值的10倍?；颊呖赡艹霈F(xiàn)中毒性鼓腸、肝臭、肝腎綜合征等癥狀。醫(yī)生在檢查中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)撲翼樣震顫和病理反射，肝濁音界逐漸縮小。此外，膽酶分離、血氨升高等指標(biāo)異常。根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，重型肝炎可分為四類。依據(jù)發(fā)病整個(gè)過程時(shí)期不同大致區(qū)分早期、中期、晚期三個(gè)時(shí)相。
分類
急性重型肝炎（慢加急性肝衰竭，acute liver failure，ALF）
又稱暴發(fā)型肝炎，特征是起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭綜合征。發(fā)病多有誘因。此型病死率高，病程不超過3周。
亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭，subacute liver failure，SALF）
又稱亞急性肝壞死。起病較急，發(fā)病時(shí)間一般在15天~26周之間出現(xiàn)肝衰竭綜合征。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上的肝性腦病，稱腦病型；首先出現(xiàn)腹水及相關(guān)癥狀（例如胸腔積液）者，稱為腹水型。晚期可有難治性并發(fā)癥，如腦水腫、消化道大出血、嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等。亞急性肝衰竭患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，血色素下降，低血糖，低膽固醇以及低膽堿酯酶。一旦發(fā)生肝腎綜合征，預(yù)后非常差。這種類型的肝衰竭病程相對(duì)較長(zhǎng)，通常超過3周至數(shù)月。容易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎或肝硬化，預(yù)后不良。
慢加急性重型肝炎〔慢加急性（亞急性）肝衰竭，acute-on-chronic liver failure，ACLF〕
在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性或亞急性肝功能失代償。
慢性重型肝炎（慢性肝衰竭，chronic liver failure，CLF）
在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。
時(shí)相分期
早期：①極度乏力，伴有明顯的厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②肝功能檢查中，ALT和（或）AST顯著升高，同時(shí)黃疸逐漸加深（血清總膽紅素≥171μmol/L或者每天上升≥17.1μmol/L）；③出現(xiàn)出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）介于30%~40%之間或者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）介于1.5~1.9之間；④未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。
中期：肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，ALT和（或）AST迅速下降?？偰懠t素持續(xù)上升（膽-酶分離現(xiàn)象），并出現(xiàn)以下兩條之一者：①出現(xiàn)Ⅱ度以下的肝性腦病和（或）明顯腹水；②出血傾向明顯，可觀察到出血點(diǎn)或瘀斑，并且PTA介于20%~30%之間或INR介于1.9~2.6之間。
晚期：在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，出現(xiàn)以下三條之一者：①有難治性并發(fā)癥，如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等；②出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦?。虎塾袊?yán)重出血傾向，PTA≤20%或INR≥2.6。
淤膽型肝炎
以肝內(nèi)淤膽為主要表現(xiàn)的一種特殊臨床類型，又稱為毛細(xì)膽管炎型肝炎。急性淤膽型肝炎的起病類似于急性黃疸型肝炎，大多數(shù)患者可以恢復(fù)。而在慢性肝炎或肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)，則屬于慢性淤膽型肝炎。梗阻性黃疸的臨床表現(xiàn)，包括瘙癢癥、糞便顏色變淺以及肝臟增大等。在肝功能檢查中，血清總膽紅素明顯升高，其中以直接膽紅素為主要增加。其他指標(biāo)如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT或GGT）、堿性磷酸酶（ALP或AKP）、總膽汁酸（tba）和膽固醇（CHO）等也會(huì)升高?；颊叩?a href="/hebeideji/7265604924405727244.html">黃疸程度較深，消化道癥狀相對(duì)較輕，ALT和AST的升高程度不明顯，凝血酶原時(shí)間（PT）沒有明顯延長(zhǎng)，而凝血酶原活動(dòng)度（PTA）則大于60%。
肝炎肝硬化
肝臟炎癥情況分類
活動(dòng)性肝硬化：有慢性肝炎活動(dòng)的表現(xiàn)，乏力及消化道癥狀明顯，ALT升高，黃疸，白蛋白下降。伴有腹壁、食管靜脈曲張，腹水，肝縮小質(zhì)地變硬，脾進(jìn)行性增大，門靜脈、脾靜脈增寬等門脈高壓征表現(xiàn)。
靜止性肝硬化：無肝臟炎癥活動(dòng)的表現(xiàn)，癥狀輕或無特異性，可有上述體征。
肝組織病理及臨床表現(xiàn)分類
代償性肝硬化：指早期肝硬化，屬Child-PughA級(jí)。ALB≥35g/L，TBil<35μmol/L，PTA>60%?？捎虚T脈高壓征，但無腹水、肝性腦病或上消化道大出血。
失代償性肝硬化：指中晚期肝硬化，屬Child-PughB、C級(jí)。有明顯肝功能異常及失代償征象，如ALB<35g/L，A/G<1.0，TBil>35μmol/L，PTA<60%。可有腹水、肝性腦病或門靜脈高壓引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。
檢查診斷
檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查
血常規(guī)
急性肝炎初期白細(xì)胞總數(shù)正常或略高，黃疸期白細(xì)胞總數(shù)正?；蛏缘停?a href="/hebeideji/3956970854124175435.html">淋巴細(xì)胞相對(duì)增多，偶可見異型淋巴細(xì)胞。重型肝炎時(shí)白細(xì)胞可升高，紅細(xì)胞及血色素可下降。肝炎肝硬化伴脾功能亢進(jìn)者可有血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞減少癥的“三少”現(xiàn)象。
尿常規(guī)
尿膽紅素和尿膽原的檢測(cè)有助于黃疸的鑒別診斷。肝細(xì)胞性黃疸時(shí)兩者均陽性，溶血性黃疸以尿膽原為主，梗阻性黃疸以尿膽紅素為主。
肝功能檢查
丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）：ALT在肝細(xì)胞損傷時(shí)釋放入血，是臨床上反映肝細(xì)胞功能的最常用指標(biāo)。ALT對(duì)肝病診斷的特異性比天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）高。急性肝炎時(shí)ALT明顯升高，AST/ALT常小于1，黃疸出現(xiàn)后ALT開始下降。慢性肝炎和肝硬化時(shí)ALT輕度或（至）中度升高或反復(fù)異常，AST/ALT常大于1。重型肝炎患者可出現(xiàn)ALT快速下降，膽紅素不斷升高的“膽酶分離”現(xiàn)象，提示肝細(xì)胞大量壞死。
天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）：此酶在心肌含量最高，依次為心、肝、骨骼肌、腎、胰。在肝臟，AST80%存在于肝細(xì)胞線粒體中，僅20%在胞質(zhì)。肝病時(shí)血清AST升高，提示線粒體損傷，病情易持久且較嚴(yán)重，通常與肝病嚴(yán)重程度成正相關(guān)。急性肝炎時(shí)如果AST持續(xù)在高水平，有轉(zhuǎn)為慢性肝炎的可能。
乳酸脫氫酶（LDH）：肝病時(shí)可顯著升高，但肌病時(shí)亦可升高，須配合臨床加以鑒別。LDH升高在重癥肝炎（肝衰竭）時(shí)亦提示肝細(xì)胞缺血、缺氧。
γ-氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）：肝炎和肝癌患者可顯著升高，在膽管炎癥、阻塞的情況下更明顯。
膽堿酸酶：由肝細(xì)胞合成，其活性降低提示肝細(xì)胞已有較明顯損傷，其值愈低，提示病情愈重。
堿性磷酸酶（ALP或AKP）：正常人血清中ALP主要來源于肝和骨組織，ALP測(cè)定主要用于肝病和骨病的臨床診斷。當(dāng)肝內(nèi)或肝外膽汁排泄受阻時(shí)，肝組織表達(dá)的ALP不能排出體外而回流入血，導(dǎo)致血清ALP活性升高。兒童生長(zhǎng)發(fā)育期可明顯增加。
血清蛋白：主要由白蛋白（A）及α?，α?，β及γ球蛋白（G）組成。前4種主要由肝細(xì)胞合成，γ球蛋白主要由漿細(xì)胞合成。白蛋白半衰期較長(zhǎng)，約21天。急性肝炎時(shí)，血清蛋白質(zhì)和量可在正常范圍內(nèi)。
吲哚菁綠（ICG）清除試驗(yàn)：以上肝功能測(cè)定為靜態(tài)檢測(cè)，ICG清除試驗(yàn)屬動(dòng)態(tài)檢測(cè)，它是在一定時(shí)間內(nèi)通過分析肝功能特定指示物（ICG）在受試者體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化檢測(cè)?？稍u(píng)估受試者肝臟攝取、代謝、合成、生物轉(zhuǎn)化和排泌等生理功能的有效狀態(tài)（又稱有效肝功能或肝儲(chǔ)備功能），主要影響因素為功能性肝細(xì)胞量和肝血液的有效灌輸量（effective hepatic blood flow，EHBF），對(duì)肝硬化肝衰竭、肝葉切除和肝移植前后預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值。
甲胎蛋白（AFP）
AFP含量的檢測(cè)是篩選和早期診斷HCC的常規(guī)方法，但應(yīng)注意有假陰性的情況。肝炎活動(dòng)和肝細(xì)胞修復(fù)時(shí)AFP有不同程度的升高，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察。
肝纖維化的無創(chuàng)檢查
常用的方法包括血清學(xué)和瞬時(shí)彈性成像兩大類。
病原學(xué)檢查
抗原抗體檢測(cè)
丁型肝炎病程早期，病人血清中存在HDAg，因此檢測(cè)HDAg可作為HDV感染的早期診斷。但HDAg在血清中存在時(shí)間短，平均僅21天左右，因此標(biāo)本采集時(shí)間是決定檢出率的主要因素。部分病人可有較長(zhǎng)時(shí)間的抗原血癥，但HDAg滴度較低，故不易檢出。用RIA或ELISA檢測(cè)血清中HDV抗體是診斷HDV感染的常規(guī)方法，抗-HD IgM在感染后2周出現(xiàn)，4~5周達(dá)高峰，隨之迅速下降，因此，檢出抗-HDIgM有早期診斷價(jià)值。抗-HDIgG產(chǎn)生較遲，在恢復(fù)期才出現(xiàn)。如HDV抗體持續(xù)高效價(jià)，可作為慢性HDV感染的指標(biāo)。
HDV 核糖核酸檢測(cè)
血清或肝組織中HDV RNA是診斷HDV感染最直接的依據(jù)，并且是HDV感染活動(dòng)的指標(biāo)，但活檢標(biāo)本不易獲得，故不常用。此外，斑點(diǎn)雜交或RT-PCR等技術(shù)檢測(cè)病人血清中或肝組織內(nèi)的HDV RNA也是診斷HDV感染可靠方法。
影像學(xué)檢查
腹部超聲（US)、電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT)、磁共振（MRI或MR）有助于鑒別膽汁淤積性黃疸、脂肪性肝病及肝內(nèi)占位性病變。能反映肝臟表面變化，門靜脈、脾靜脈直徑，脾臟大小，膽囊異常變化，腹水等。彩色超聲尚可觀察到血流變化，CT、MRI的對(duì)肝臟組織結(jié)構(gòu)變化，如出血壞死、脂肪變性及鑒別肝內(nèi)占位病變優(yōu)于US。
肝組織活檢
慢性丁型肝炎（CHD）患者非侵入性檢查（noninvasive test，NIT）完全公開發(fā)表的數(shù)據(jù)有限，且很大一部分缺少與肝組織學(xué)的相關(guān)性。當(dāng)臨床特征或影像學(xué)無肝硬化依據(jù)，且肝活檢有助于患者的治療或判斷肝臟疾病程度時(shí)，建議進(jìn)行肝活檢。NIT可用于評(píng)估晚期肝病，但具體的臨界值尚未確定。
診斷
流行病學(xué)資料
有無輸血、不潔注射史、家庭成員有無HBV感染者，特別是嬰兒母親是否HBsAg陽性等有助于乙型肝炎的診斷。
臨床診斷
急性肝炎：起病較急，常有畏寒、發(fā)熱等急性感染癥狀。伴有ALT顯著升高，膽紅素正常或升高，尿膽紅素陽性，病程一般不超過6個(gè)月。
慢性肝炎：病程超過半年或發(fā)病日期不明確，常有乏力、厭油、肝區(qū)不適等癥狀，可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、胸前毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，肝大質(zhì)偏硬，脾大等體征。
重型肝炎（肝衰竭）：主要有肝衰竭綜合征表現(xiàn)。分為慢加急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。
淤膽型肝炎：起病類似急性黃疸型肝炎，黃疸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，癥狀輕，有肝內(nèi)梗阻的表現(xiàn)。
肝炎肝硬化：多有慢性肝炎病史。有乏力，腹脹，白蛋白下降，A/G倒置等肝功能受損和門脈高壓表現(xiàn)。
病原學(xué)診斷
有現(xiàn)癥HBV感染，同時(shí)血清HDAg或抗-HD IgM或高滴度抗-HD IgG或HDV 核糖核酸陽性，或肝內(nèi)HDAg或HDV RNA陽性，可診斷為丁型肝炎。低滴度抗-HD IgG有可能為過去感染。不具備臨床表現(xiàn)，僅血清HBsAg和HDV血清標(biāo)記物陽性時(shí)，可診斷為無癥狀HDV攜帶者。
急性或慢性HDV感染者應(yīng)檢測(cè)
在急性肝炎患者中，應(yīng)檢測(cè)抗-HBc IgM來區(qū)別是HBV/HDV合并感染，還是HBsAg陽性者的HDV重疊感染。由于HBV的活化可導(dǎo)致丁型肝炎惡化，因此應(yīng)檢測(cè)HBeAg/抗-HBe的狀態(tài)及HBV 脫氧核糖核酸的水平。
活動(dòng)性肝炎的檢測(cè)
所有抗-HDV陽性者，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)化的高靈敏逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse-transcription 聚合酶 chain reaction，RT-PCR）方法檢測(cè)HDV 核糖核酸，以明確活動(dòng)性HDV感染。
鑒別診斷
其他原因引起的黃疸
溶血性黃疸：常有藥物或感染等誘因，表現(xiàn)為貧血、腰痛、發(fā)熱、血紅蛋白尿、網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，黃疸大多較輕，主要為間接膽紅素升高。
肝外梗阻性黃疸：常見病因有膽囊炎、膽石癥，胰頭癌，壺腹癌，肝癌，膽管癌，阿米巴蟲膿腫等。有原發(fā)病癥狀、體征，肝功能損害輕，以直接膽紅素為主。肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張。
其他原因引起的肝炎
其他病毒所致的肝炎：巨細(xì)胞病毒感染癥（巨細(xì)胞病毒），傳染性單核細(xì)胞增多癥（EBV）等。可根據(jù)原發(fā)病的臨床特點(diǎn)和病原學(xué)、血清學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行鑒別。
感染中毒性肝炎：如腎綜合征出血熱、恙蟲病、傷寒、鉤端螺旋體病、阿米巴肝病、急性日本血吸蟲、華支睪吸蟲病等。主要根據(jù)原發(fā)病的臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查加以鑒別。
藥物性肝損害：有使用肝損害藥物的歷史，停藥后肝功能可逐漸恢復(fù)。肝炎病毒標(biāo)志物陰性。
酒精性肝?。河虚L(zhǎng)期大量飲酒的歷史，肝炎病毒標(biāo)志物陰性。
自身免疫性肝炎：主要有原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和自身免疫性肝病（AIH）。PBC主要累及肝內(nèi)膽管，自身免疫性肝病主要破壞肝細(xì)胞。診斷主要依靠自身抗體的檢測(cè)和病理組織檢查。
脂肪性肝病及妊娠期急性脂肪肝：脂肪性肝病大多繼發(fā)于肝炎后或身體肥胖者。血中三酸甘油脂多增高，B超有較特異的表現(xiàn)。妊娠期急性脂肪肝多以急性腹痛起病或并發(fā)急性胰腺炎，黃疸深，肝縮小，嚴(yán)重低血糖及低蛋白血癥，尿膽紅素陰性。
肝豆?fàn)詈俗冃裕?a href="/hebeideji/3884806108343176159.html">血清銅及銅藍(lán)蛋白降低，眼角膜邊沿可發(fā)現(xiàn)凱-弗環(huán)（Kayser-Fleischer 圓環(huán)）。
篩查
所有HBsAg陽性者，每人應(yīng)至少進(jìn)行一次抗-HDV的篩查。出現(xiàn)臨床表現(xiàn)（如轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性肝炎發(fā)生急性失代償）的HBsAg陽性者，應(yīng)該重新檢測(cè)抗-HDV；持續(xù)存在感染風(fēng)險(xiǎn)的人群可每年進(jìn)行一次抗-HDV的篩查。
干預(yù)治療
急性肝炎
急性肝炎一般為自限性疾病，多可完全康復(fù)。以一般治療及對(duì)癥支持治療為主，急性期應(yīng)進(jìn)行隔離，癥狀明顯及有黃疸者應(yīng)臥床休息，恢復(fù)期可逐漸增加活動(dòng)量，但要避免過勞。飲食宜清淡易消化，適當(dāng)補(bǔ)充維生素，熱量不足者應(yīng)靜脈補(bǔ)充葡萄糖。避免飲酒和應(yīng)用損害肝臟藥物，輔以藥物對(duì)癥及恢復(fù)肝功能，藥物不宜太多，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)。急性丁型肝炎一般不采用抗病毒治療。
慢性肝炎
一般治療
適當(dāng)休息：癥狀明顯或病情較重者應(yīng)強(qiáng)調(diào)臥床休息。病情輕者以活動(dòng)后不覺疲乏為度。
合理飲食：適當(dāng)?shù)母叩鞍?、高熱量、?a href="/hebeideji/7158374781528096803.html">維生素的易消化食物有利于肝臟修復(fù)，不必過分強(qiáng)調(diào)高營(yíng)養(yǎng)，以防發(fā)生脂肪性肝病，避免飲酒。
心理平衡：使患者有正確的疾病觀，對(duì)肝炎治療應(yīng)有耐心和信心。
藥物治療
改善和恢復(fù)肝功能
非特異性護(hù)肝藥：維生素類，還原型谷胱甘肽，葡萄糖醛酸內(nèi)酯（葡醛內(nèi)酯）等。
降酶藥：五味子類（聯(lián)苯雙酯等），山豆根類（苦參堿等），甘草提取物，垂盆草，齊墩果酸，雙環(huán)醇等有降轉(zhuǎn)氨酶作用。雙環(huán)醇通過NF-κB抑制TNF-α、IL-1β、TGF-β1等炎癥因子的表達(dá)與活性，減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，同時(shí)抑制肝細(xì)胞凋亡，抑制肝星狀細(xì)胞活化，從多個(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害，防治肝纖維化，安全性好。降酶藥停用后，部分患者可能ALT反跳，故顯效后逐漸減量至停藥為宜。
退黃藥物：丹參、茵梔黃顆粒、門冬氨酸鉀鎂、前列腺素e1、腺苷蛋氨酸，右旋糖酐-40、苯巴比妥、山莨菪堿、皮質(zhì)激素等。應(yīng)用皮質(zhì)激素須慎重，癥狀較輕，肝內(nèi)淤膽嚴(yán)重，其他退黃藥物無效，無禁忌證時(shí)可選用。
免疫調(diào)節(jié)
如胸腺肽或胸腺素，轉(zhuǎn)移因子，特異性免疫核糖核酸等。某些中草藥提取物如豬苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等亦有免疫調(diào)節(jié)效果。
抗肝纖維化
主要有丹參、冬蟲夏草圖、核仁提取物、γ干擾素等。丹參抗纖維化作用體現(xiàn)在其能提高肝膠原蛋白酶活性，抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成。
抗病毒治療
聚乙二醇IFN-α治療：主要藥物是聚乙二醇干擾素α-2b注射液。自20世紀(jì)90年代起，干擾素IFN-α就被用于治療CHD。已針對(duì)IFN-α進(jìn)行了單中心和多中心的臨床研究，雖然僅發(fā)表了兩項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究，但在臨床收益和安全性方面獲得了長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。所有CHD和代償期肝病患者，無論是否存在肝硬化，均應(yīng)考慮聚乙二醇干擾素PEG-IFN-α治療。PEG-IFN-α治療48周為首選治療方案?？筛鶕?jù)HDV RNA和HBsAg的動(dòng)態(tài)變化及治療的耐受性，確定個(gè)體化治療療程。
BLV治療：主要藥物是Hepcludex，該藥的活性藥物成分為布樂韋肽（bulevirtide，BLV）。盡管缺乏BLV長(zhǎng)期療效、安全性及治療最佳療程的相關(guān)數(shù)據(jù)，但Ⅱ期試驗(yàn)（單用BLV或BLV+聚乙二醇IFN-α聯(lián)合用藥）的初步結(jié)果、BLV單藥治療的Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究均建議，只要可及，BLV可作為CHD的治療選擇。所有CHD和代償期肝病患者，均應(yīng)考慮給予BLV治療。但最佳治療劑量和療程尚未確定；在獲得進(jìn)一步數(shù)據(jù)之前，建議長(zhǎng)期使用BLV治療的劑量為2mg，1次/d。PEG-IFN-α耐受或無禁忌的患者，可考慮PEG-IFN-α與BLV聯(lián)合治療。
核苷（酸）類似物（NAs）抗HBV治療：主要藥物有恩替卡韋(恩替卡韋片，ETV)，富馬酸替諾福韋酯(替諾福韋 disoproxil fumarate，TDF)，富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide fumarate，TAF)，艾米替諾福韋(Tenofovir amibufenamide, TMF)等。失代償期肝硬化患者，無論HBV DNA是否可測(cè)，都應(yīng)給予NAs治療。代償期肝硬化患者，如果HBV DNA可測(cè)，應(yīng)給予NAs治療。非肝硬化患者，當(dāng)HBV DNA>2000IU/mL時(shí)，應(yīng)給予NAs治療。
重癥肝炎
由于重癥肝炎（肝衰竭）病情發(fā)展迅速且病死率較高（50%~70%），因此應(yīng)該積極進(jìn)行搶救措施。治療重癥肝炎的原則是根據(jù)病情發(fā)展的不同階段，采取綜合內(nèi)科治療，包括支持治療、對(duì)癥治療和抗病毒治療。在早期階段，重點(diǎn)是進(jìn)行免疫控制；而在中后期，則著重預(yù)防并發(fā)癥和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。此外，人工肝支持系統(tǒng)療法可以作為輔助治療手段，同時(shí)爭(zhēng)取適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行肝移植治療。
支持和對(duì)癥治療
患者應(yīng)臥床休息，實(shí)施重癥監(jiān)護(hù)，密切觀察病情，防止醫(yī)院感染。飲食方面要避免油膩，宜清淡易消化。由于重癥肝炎患者食欲極差，肝臟合成能力低下，熱量攝入不足，應(yīng)給予以糖類為主的營(yíng)養(yǎng)支持治療，以減少脂肪和蛋白質(zhì)的分解。補(bǔ)液量約1500~2000ml/d，注意出入量的平衡，尿量多時(shí)可適當(dāng)多補(bǔ)。注意維持電解質(zhì)及酸堿平衡。供給足量的白蛋白，盡可能減少飲食中的蛋白質(zhì)，以控制腸內(nèi)氨的來源，維持正氮平衡、血容量和膠體滲透壓，減少腦水腫和腹水的發(fā)生。補(bǔ)充足量維生素B、C及K。輸注新鮮血漿、白蛋白或免疫球蛋白以加強(qiáng)支持治療。禁用對(duì)肝、腎有損害的藥物。
抗病毒治療
所有CHD患者均應(yīng)抗病毒治療，HCC患者可考慮個(gè)體化抗病毒治療。
免疫調(diào)節(jié)
重癥肝炎在發(fā)生和發(fā)展的過程中，機(jī)體的免疫狀態(tài)會(huì)發(fā)生顯著變化。早期階段主要表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的亢進(jìn)，而后期則以免疫功能抑制為主。因此，在早期適當(dāng)?shù)厥褂眉に乜梢云鸬椒e極的作用，而在后期則需要使用免疫增強(qiáng)藥物來幫助恢復(fù)免疫功能。然而，激素的使用必須非常謹(jǐn)慎，并且需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。激素治療適用于發(fā)病時(shí)間較早、血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平較高、無肝硬化和其他激素禁忌證的患者，并且激素的使用應(yīng)該是短期的。
促進(jìn)肝細(xì)胞再生
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子：臨床上應(yīng)用的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）主要來自動(dòng)物（(豬、牛等）的乳肝或胎肝，為小分子多肽類物質(zhì)。靜脈滴注120~200mg/d，療程1個(gè)月或更長(zhǎng)，可能有一定療效。
前列腺素e1：可保護(hù)肝細(xì)胞，減少肝細(xì)胞壞死、改善肝臟的血液循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。采用其脂質(zhì)微球載體（LipoPGE1）制劑，臨床應(yīng)用后部分患者肝功能有明顯改善，阻止重型肝炎病情的發(fā)展。靜脈滴注10~20μg/d。
肝細(xì)胞及肝干細(xì)胞或干細(xì)胞移植：重癥肝炎能否存活，主要取決于肝細(xì)胞再生，外源性補(bǔ)充肝細(xì)胞或干細(xì)胞可以幫助機(jī)體補(bǔ)充或促進(jìn)新生肝細(xì)胞產(chǎn)生。但有效性和安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。
人工肝支持系統(tǒng)
非生物型人工肝支持系統(tǒng)，包括血漿置換、選擇性血漿置換、血漿（血液）灌流、特異性膽紅素吸附、血液濾過、血液透析及綜合以上發(fā)展的李姓非生物型人工肝，主要作用是清除患者血中毒性物質(zhì)及補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，治療后可使血膽紅素明顯下降，凝血酶原活動(dòng)度升高。
肝移植
肝移植是晚期肝炎患者的主要治療手段，術(shù)后5年生存率可達(dá)70%以上。由于肝移植價(jià)格昂貴，供肝來源困難，排斥反應(yīng)，繼發(fā)感染（如巨細(xì)胞病毒）淤膽型肝炎。肝移植適用于：各種原因所致的中晚期肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳；各種類型的終末期肝硬化。
淤膽型肝炎
早期治療同急性黃疸型肝炎，黃疸持續(xù)不退時(shí)，可加用潑尼松40~60mg/d口服或靜脈滴注地塞米松10~20mg/d，2周后如血清膽紅素顯著下降，則逐步減量。
肝炎肝硬化
參照慢性肝炎和重型肝炎的治療，有脾功能亢進(jìn)或門脈高壓明顯時(shí)可選用手術(shù)或介入治療。
流行病學(xué)
HDV人群流行率約1%，其感染和疾病的模式在不同的流行病學(xué)地區(qū)有所不同。在美國(guó)，HDV的流行率低，傳播主要是通過靜脈注射吸毒。在希臘和意大利的部分地區(qū)，流行率較高，主要是通過家庭傳播。在發(fā)展中國(guó)家，20%或以上的HBsAg攜帶者感染HDV。中國(guó)各地HBsAg陽性患者中HDV感染率約為0~32%，北方偏低，南方較高。
預(yù)防免疫
雖然世界衛(wèi)生組織沒有針對(duì)丁型肝炎的具體建議，但通過乙肝計(jì)劃免疫，包括及時(shí)接種出生劑次疫苗、對(duì)合格孕婦進(jìn)一步采取抗病毒藥物預(yù)防治療、血液安全、衛(wèi)生保健環(huán)境中的安全注射做法以及利用清潔針頭和注射器減輕危害方法預(yù)防乙型肝炎病毒傳播，就可使丁型肝炎病毒的傳播得到有效預(yù)防。乙肝免疫對(duì)于已經(jīng)感染乙肝病毒的人而言無法帶來丁型肝炎病毒感染保護(hù)。
預(yù)防移植后丁型肝炎復(fù)發(fā)的最佳策略
因CHD而接受肝移植的患者應(yīng)在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白（肝炎 B immunoglobulin，HBIG）聯(lián)合高基因屏障的NAs治療。移植6個(gè)月之后，應(yīng)使用HBIG來維持血清抗-HBs處于>100mIU/mL的水平。HBIG聯(lián)合NAs的無限期治療被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但有逐漸增多的證據(jù)支持1～2年后停用HBIG。
研究進(jìn)展
隨著對(duì)HDV生命周期更多的了解，在HDV感染宿主肝細(xì)胞的過程中，發(fā)現(xiàn)了一些抗-HDV治療的新靶點(diǎn)，如病毒進(jìn)入肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)受體牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽，作用于L-HDAg異戊烯化的法尼基轉(zhuǎn)移酶。此外，由于HBsAg對(duì)HDV病毒顆粒的成熟，以及在HDV進(jìn)入肝細(xì)胞的過程中起重要作用，干擾HBsAg產(chǎn)生的新藥，可能對(duì)HDV抗病毒有治療意義。一些針對(duì)上述靶點(diǎn)的抗病毒新藥，已相繼進(jìn)入臨床研究階段。例如，作用于HBsAg的核酸聚合物、小干擾RNA（JNJ-3989，VIR-2218、VIR-3434和RG6346）和反義寡聚核苷酸（bepirovirsen和RO7062931），以及法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑洛那法尼和PEG-IFN-λ。更好地了解接受不同方案抗病毒治療的HDV/HBV患者的治療動(dòng)態(tài)，可促進(jìn)丁型肝炎治療方案的優(yōu)化，選擇更適合的單藥或聯(lián)合治療的個(gè)體化方案。目前，直接靶向HDV核酶活性仍然是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。
相關(guān)人物
馬里奧·里澤托
馬里奧·里澤托Mario Rizzetto于1969年獲得帕多瓦大學(xué)的醫(yī)學(xué)和外科資格。他于1972-1973年在倫敦米德爾塞克斯醫(yī)院醫(yī)學(xué)院完成了免疫學(xué)研究獎(jiǎng)學(xué)金。1978年至1979年，Rizzetto教授是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院傳染病實(shí)驗(yàn)室的客座研究員。他一直擔(dān)任都靈大學(xué)胃腸病學(xué)教授，直到2015年退休。Rizzetto教授對(duì)肝炎研究的貢獻(xiàn)最終于1977年發(fā)現(xiàn)了delta抗原（現(xiàn)在稱為delta肝炎病毒或HDV），并闡明了其在暴發(fā)性和慢性肝炎中的作用。
評(píng)價(jià)與爭(zhēng)議
流行病學(xué)數(shù)據(jù)的不確定性
盡管HDV的發(fā)現(xiàn)已有40余年，但全球范圍內(nèi)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)仍然不完整，導(dǎo)致HDV真實(shí)感染人數(shù)未能準(zhǔn)確確定，并且HDV早期估計(jì)與近年來的流行病學(xué)研究結(jié)果存在差異，表明HDV的流行情況可能被低估。
傳播途徑的認(rèn)知
雖然HDV的傳播途徑與HBV相似，但關(guān)于其傳播的具體機(jī)制和母嬰傳播的可能性仍存在一些爭(zhēng)議。
參考資料 >
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丁型肝炎.世界衛(wèi)生組織.2024-04-18
派格賓?【聚乙二醇干擾素α-2b注射液】.廈門特寶生物工程股份有限公司.2024-05-17
Hepcludex.European Medicines Agency.2024-05-17
甲乙丙丁戊五種肝炎病毒 哪種有疫苗哪種能治愈？.人民網(wǎng).2024-04-29
Deltavirus.Viralzone.2024-04-18
Mario Rizzetto.RIZZETTO Mario - Hepatology Specialist - PHC Paris.2024-04-17
全面解析國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)數(shù)據(jù)，丁型肝炎患病人數(shù)可能被低估.人民號(hào).2024-04-18