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來源：互聯網

替諾福韋（tenofovir，TDF），一種抗病毒藥。是一種核苷酸類反轉錄酶抑制劑，以與核苷類反轉錄酶抑制劑類似的方法抑制反轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1型病毒的活性。該藥由捷克科學院的有機化學與生物化學研究所的Antonin Holy首先合成，美國吉里德。在阿德福韋酯的基礎上開發了替諾福韋。

替諾福韋用于治療人類免疫缺陷病毒（簡稱為艾滋病HIV）感染、慢性乙肝病毒（HBV）感染。該藥和其他反轉錄酶抑制劑合用于人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染、慢性乙型肝炎的治療。

替諾福韋不良可見全身無力；胃腸道反應常見的有腹瀉、腹痛等；代謝系統的低磷酸鹽血癥等；也可能引起DL-乳酸中毒、與脂肪變性相關的肝大等；神經系統的頭暈、頭痛；呼吸系統可見呼吸困難；皮膚上可見藥疹。

替諾福韋為片劑。2015年，中國國家食品藥品監督管理總局批準國內上市，為處方藥。2017年，替諾福韋納入了2017版醫保目錄，屬于乙類。替諾福韋二吡酯在2018年列入中國國家基本藥物目錄，已納入2021版世界衛生組織基本藥物標準清單。

2007年，美國研究者認為，替諾福韋酯聯合治療引起腎臟損傷，對于正在使用替諾福韋酯治療HIV感染的患者，聯合使用安潑那韋（Amprenavir）和去羥肌（didanosine）與腎功能損害風險增加有明顯相關性。

醫學用途

適應證

用于治療人類免疫缺陷病毒（簡稱為艾滋病HIV）感染、慢性乙肝病毒（HBV）感染。該藥和其他反轉錄酶抑制劑合用于人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染、慢性乙型肝炎的治療。

用法與用量

口服：300mg，一天一次，與食物同服。

制劑與規格

片劑：每片300mg。

藥理機制

該藥是一種核苷酸類反轉錄酶抑制劑，以與核苷類反轉錄酶抑制劑類似的方法抑制反轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1型病毒的活性。該藥的活性成分替諾福韋焦磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖核酸底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入脫氧核糖核酸（DNA）中終止DNA鏈。在體外，該藥可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷類反轉錄酶抑制劑耐藥的毒株。在體外，該藥對野生型HIV-1型的IC50（半數抑制濃度）為1.6μ摩爾，對HIV-1型為4.9μmol，對HBV為1.1μmol。

藥代動力學

替諾福韋幾乎不經胃腸道吸收，因此進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯反丁烯二酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質替諾福韋，替諾福韋然后被轉變為活性代謝產物替諾福韋焦磷酸鹽。給藥后1~2小時內替諾福韋達血藥峰值。該藥與食物同服時生物利用度可增大約40%。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內半衰期約為10小時，從而使之適用于每日給藥1次。該藥代謝過程不依賴CYP450酶系，主要經腎小球過濾和主動小管轉運系統排泄，約70%~80%以原形經尿液排出體外。

風險與禁忌

不良反應

1.全身無力。

2.胃腸道反應：輕至中度的胃腸道不適，常見的有腹瀉、腹痛、食欲減退、惡心、嘔吐和腸脹氣、胰腺炎。

3.代謝系統：低磷酸鹽血癥（1%發生率）；脂肪蓄積和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、庫欣綜合征。

4.可能引起DL-乳酸中毒、與脂肪變性相關的肝大等。

5.神經系統：頭暈、頭痛。

6.呼吸系統：呼吸困難。

7.皮膚：藥疹。

禁忌證

對替諾福韋、替諾福韋酯或替諾福韋酯片劑中任何輔料過敏的患者禁用該藥。

藥物相互作用

由于該藥不經CYP450酶系代謝，因此，由該酶引起的與其他藥物間相互作用的可能性很小。該藥與阿昔洛韋、更昔洛韋等合用，可減少替諾福韋的排泄。該藥與阿德福韋或阿扎那韋等合用可以增加替諾福韋或合用藥物的血清濃度。阿德福韋和（或）替諾福韋的組合產品應避免同時使用。

與去羥肌苷共同使用時，可使去羥肌苷的血藥濃度增加，應適當降低去羥肌苷的服藥劑量，密切監測相關的藥物不良反應，且應該在空腹時服用。

特殊人群用藥

1.美國食品藥品監督管理局（FDA）藥物妊娠安全性分類的B類。臨床前研究，提示增加劑量至人類使用劑量的14~19倍用于妊娠大鼠和家兔，其對胚胎和胎仔發育無不良作用。對孕婦還沒有足夠的對照研究，由于動物實驗并不能夠完全預測人類的反應，因此，僅在非常必要時才可應用于孕婦。

2.尚未在兒童中進行研究，因此不推薦用于18歲以下的患者。

3.該藥物的臨床研究中未包括足夠數量年齡≥65歲的患者，無法確定老年患者的治療應答是否不同于年輕受試者。一般來說，考慮到老年患者的肝、腎、心臟功能均下降，且常伴隨其他疾病或使用其他藥物，這類患者使用該藥品治療時必須要慎重。

注意事項

1.在有腎功能不全危險因素或有基礎腎功能不全的患者中，使用替諾福韋需監測腎功能，根據肌酸酐清除率調整劑量。

2.單用核苷類似物或合用其他抗反轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒，嚴重者伴有脂肪變性的肝大。

3.使用的劑量不允許超過推薦的劑量。

4.肝功能異常患者慎用該藥。

5.療程中應注意監測骨密度。

6.慢性乙型肝炎患者需要慎重對待停用該藥的問題，因為停藥可能導致急性重癥肝炎，故而停藥的患者需在醫師指導下進行，并至少密切監測臨床及實驗室指標幾個月，必要時，重新進行抗病毒治療。

耐藥性

長期使用該藥可產生耐藥病毒株，乙肝病毒多聚酶的rtA194T和rtV214A（rtV為抗艾滋病治療）變異與替諾福韋耐藥有關。

風險提示

歷史

艾滋病（，AIDS）自1981年發現以來，1983證明為逆轉錄病毒免疫缺陷病毒，其病原可在人外周血淋巴細胞或單核細胞內培養，1984年開始了篩選研究抗艾滋病毒藥物。

捷克科學院的有機化學與生物化學研究所的Antonin Holy首先合成了阿德福韋，但由于腎毒性的原因，未能將其應用于HIV感染的治療。美國吉里德接下來又在阿德福韋酯的基礎上開發了替諾福韋酯，其核心的活性成分為抗病毒母核替諾福韋。

由于替諾福韋不夠穩定，口服吸收較差，捷克科學院的有機化學與生物化學研究所、Rega Stichting V.Z.W.、吉里德共同同開發，將其酯化為替諾福韋二吡呋酯，明顯提高了口服吸收率，提高了細胞對其攝取能力。并且進一步通過將其改造成反丁烯二酸鹽及其晶體，增加了替諾福韋的口服生物利用度，提高穩定性，更便于制備。

以替諾福韋為基礎，先后推出了包含富馬酸替諾福韋二吡呋酯的各種復方制劑用于抗HIV治療。

使用情況

作為全球第一個用于艾滋病治療的新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，基于替諾福韋的臨床有效性和安全性，該藥物還可以用于艾滋病三藥阻斷方案，洛匹那韋利托那韋與拉米夫定再聯合齊多夫定或替諾福韋。2001年，美國批準其與其他抗逆轉錄病毒藥物合用治療艾滋病。替諾福韋已在包括中國在內的100多個國家獲準與其他抗病毒藥物合用治療艾滋病，是多個治療指南推薦使用的一線抗艾滋病病毒藥物。2014年，葛蘭素史克（GSK）與吉利德科學簽署一項專利使用權轉讓協議，葛蘭素史克公司獲得獨家在中國市場上市該藥物。

2008年4月和8月，歐盟和美國FDA分別批準用于治療乙型肝炎，2012年1月，富馬酸替諾福韋二吡呋酯的粉劑劑型經美國A準上市。2015年，世界衛生組織《慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》建議使用替諾福韋或恩替卡韋片這兩種安全高效藥品治療慢性乙型肝炎。

2015年，中國國家食品藥品監督管理總局批準國內首次上市化學藥品制劑包含替諾福韋。2017年，替諾福韋納入了2017版醫保目錄。替諾福韋二吡呋酯在2018年列入中國國家基本藥物目錄，已納入2021版世界衛生組織基本藥物標準清單。2021年，中國國家藥品監督管理局通過批準翰森制藥申報的1類創新藥艾米替諾福韋片（商品名：恒沐）上市。艾米替諾福韋是替諾福韋的亞磷胺藥物前體，是中國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，用于慢性乙型肝炎成人患者的治療。

化學信息

【CAS】147127-20-6

【ATC】J05AF07

1.名：[[[（2R）-1-（6-氨基9H-purin-9-yl）pro2-yl]oxy]甲基]phosp-honic?acid

2.分子式：C9H14N5O4P

3.分子量：287.21

4.結構式：

物理描述：固體

沸點：616oC，760mmHg

熔點：279oC

溶解度：13.4mg/ml

專利

由捷克公司提出的申請US4808716（申請日為1986年4月25日）公開了核心活性成分替諾福韋，該專利于2006年4月已過期。

吉里德科學公司作為藥物原研公司擁有替諾福韋的兩件化合物專利，仿制藥在化合物方面沒有專利，但是仿制藥公司擁有兩件替諾福韋的新晶體專利，而原研公司除了在保護化合物的專利中一同保護的晶體外，在新晶體專利上沒有進一步的布局。吉利德科學申請涉及替諾福韋的相關專利有123項，包括化合物、組合物、組合物制備方法、用途。進入中國的專利共有17件。

吉里德對于諾福韋的中國專利獎申請以該藥物的上市日期2001年為界線，分為兩個階段：第一個階段（1997~2001年），該藥物上市之前，主要為基礎專利和核心專利的申請，請求保護了化合物及其鹽、旋光異構體、重要衍生物和制備方法等。第二個階段（2004~2011年），該藥物上市之后，主要為后續專利和外圍專利的申請，根據藥物的特點分別請求保護制劑、衍生物和新用途，著重保護了替諾福韋的聯合用藥制劑。

吉里德科學公司和眾多仿制藥公司在中國申請了多項關于替諾福韋的專利，專利保護的主題涉及替諾福韋的化合物、衍生物、晶體、制備方法、聯合用藥組合物、單一成分制劑和新用途等方面。仿制藥公司關于替諾福韋的專利申請均是2001該藥物上市以后提交的，從2002年開始逐年增多。

替諾福韋的核心專利，給吉里德公司帶來了非常可觀的經濟效益，隨之而來，吉里德公司也在全球面臨著許多專利的挑戰。諾福韋醋4項美國專利S5992695B，US5935946B、US5977089B和US6043230B，在美國受到了嚴重的挑戰。非營利性組織PubPat在2007就提出訴訟，提交了早于申請日的現有技術，認為吉里德獲得這4項專利理由不充分。20081月一度宣布這4項專利無效。不在2008年10月，又認為經過修改后這4項專利是有效的。

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