核苷類藥物（英文名：nucleoside drug）是指化學結構為核苷或核苷酸類似物的藥物，其具有抗病毒活性或抗細胞代謝、抑制細胞增殖的活性。
核苷類抗病毒藥物在結構上與天然核苷具有一定相似性，可在體內轉化為核苷三磷酸類似物，通過與天然底物競爭，對病毒反轉錄酶產生競爭性抑制，既可作用于酶的活性中心，也可嵌入正在合成的病毒脫氧核糖核酸鏈中，終止DNA鏈延伸，從而抑制病毒復制與增殖。核苷類抗病毒藥物根據結構可分為非開環類和開環類，常用藥物有阿糖腺苷、阿糖胞苷、更昔洛韋等。臨床上主要用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、慢性乙型肝炎、皰疹病毒科感染等病毒感染，也可用于腫瘤的治療。
定義
核苷類藥物是化學結構為核苷或核苷酸類似物的藥物，具有抗病毒活性或抗細胞代謝、抑制細胞增殖的活性。
作用機制
核苷類藥物主要通過抑制病毒或宿主細胞的脫氧核糖核酸/核糖核酸聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，從而發揮抗病毒作用。大多數生物體以DNA為模板，通過復制完成DNA合成；而部分病毒則相反，以RNA為模板，在反轉錄酶（reversetranscriptase）作用下，于宿主細胞內經逆轉錄合成雙鏈DNA，再整合至宿主細胞染色體中。
核苷類抗病毒藥物在結構上與天然核苷具有一定相似性，可在體內轉化為核苷三磷酸類似物，通過與天然底物競爭，對病毒逆轉錄酶產生競爭性抑制：既可作用于酶的活性中心，也可嵌入正在合成的病毒脫氧核糖核酸鏈中，終止DNA鏈延伸，從而抑制病毒復制與增殖。現有核苷類藥物均基于此種代謝拮抗原理設計。
1962年，首個核苷類藥物碘苷（idoxuridine，IDU）成功用于皰疹性角膜炎的治療。此后，通過對天然核苷進行結構修飾與改造，已研發出大量新型核苷類抗病毒藥物。
常見藥物
核苷類抗病毒藥物依據其結構可以分為非開環類和開環類。
碘苷為嘧啶類抗病毒藥物，化學結構與胸腺嘧啶脫氧核苷相似，可競爭性抑制磷酸化酶，尤其是脫氧核糖核酸聚合酶，從而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成；或替代胸腺嘧啶核苷摻入病毒DNA中，形成缺陷型DNA，使其失去感染能力或無法完成重組，進而使病毒停止增殖或喪失活性。該品體外無活性，進入體內后，在胸腺嘧啶核苷激酶作用下轉化為碘苷三磷酸，方可發揮抗病毒作用。由于單純皰疹病毒的胸腺嘧啶核苷激酶活性高于正常細胞，碘苷三磷酸在病毒感染細胞內濃度更高，因此對單純皰疹病毒具有一定選擇性。因其全身毒性較大，僅作為局部用藥。
阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸病毒藥物，藥理學作用為與病毒DNA聚合酶結合，降低其活性，從而抑制DNA合成。阿糖腺苷進入細胞后，可被病毒的胸腺嘧啶核苷激酶選擇性磷酸化，轉化為磷酸酯（未感染細胞中不發生此磷酸化過程），隨后進一步磷酸化為阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）與阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）介導：Ara-ATP與脫氧三磷酸腺苷（dATP）競爭性結合病毒DNA聚合酶，抑制酶活性及病毒DNA合成。該品對皰疹病毒科、帶狀皰疹病毒作用最強，對水痘-帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒次之；對腺病毒科、偽狂犬病毒及部分核糖核酸腫瘤病毒亦有效。臨床主要用于單純皰疹病毒所致各類感染。
阿糖胞苷為嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細胞脫氧核糖核酸合成，干擾細胞增殖。阿糖胞苷進入人體后，經磷酸激酶催化轉化為阿糖胞苷三磷酸與阿糖胞苷二磷酸：其中阿糖胞苷三磷酸可強效抑制DNA聚合酶；阿糖胞苷二磷酸則抑制二磷酸胞苷轉化為二磷酸脫氧胞苷，雙重途徑抑制細胞DNA合成。該品為細胞周期特異性藥物，對S期增殖期細胞作用最敏感，對RNA及蛋白質合成抑制較弱。臨床主要用于單純皰疹性結膜炎等；同時具有抗腫瘤作用，常用于急性白血病治療。
三氟胸苷為胸腺嘧啶核苷的三氟取代衍生物，主要抑制脫氧核糖核酸病毒復制，并可影響晚期核糖核酸合成，導致合成蛋白缺陷，進而抑制病毒增殖。臨床主要用于單純皰疹病毒所致角膜炎、結膜炎等。因該品可摻入宿主DNA，僅作為局部用藥。
地普洛韋于1985年上市，為阿昔洛韋前體藥物，水溶性較阿昔洛韋大18倍。口服后，在體內黃嘌呤氧化酶作用下轉化為阿昔洛韋，血藥濃度更高。臨床用于單純皰疹病毒所致各類感染。
更昔洛韋屬鳥嘌呤類抗病毒藥，與阿昔洛韋為同系物，但抗病毒作用更強，尤其對艾滋病合并的巨細胞病毒具有強大抑制作用。該品進入細胞后迅速磷酸化為單磷酸化合物，再經細胞激酶進一步轉化為更昔洛韋三磷酸；在巨細胞病毒感染癥細胞內，其磷酸化過程較正常細胞更快。更昔洛韋三磷酸可競爭性抑制脫氧核糖核酸聚合酶，并摻入病毒及宿主細胞DNA中，從而抑制DNA合成，且對病毒DNA聚合酶的抑制作用強于宿主細胞。更昔洛韋于1988年獲批上市，為治療巨細胞病毒感染的首選藥物。
臨床應用
抗腫瘤
核苷（酸）類藥物在臨床上廣泛應用于各類病毒性疾病及腫瘤的治療。其活性代謝物的抗癌機制主要包括：摻入腫瘤細胞DNA或核糖核酸鏈，導致鏈延伸終止，抑制DNA或RNA合成，或誘導癌細胞凋亡；通過抑制核苷酸還原酶下調dNTP水平，間接抑制脫氧核糖核酸合成；此外，還可抑制DNA與RNA聚合酶、DNA引物酶、DNA螺旋酶及核糖核酸還原酶的活性。
而癌細胞對核苷（酸）類藥物的耐藥機制主要涉及三個方面。錯配修復系統參與抗代謝藥化療誘導的DNA損傷修復過程，例如巰嘌呤類（6-硫鳥嘌呤、6-TG及6-巰基嘌呤）與氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷）。癌細胞內多藥耐藥基因（multidrug resistance gene 1, MDR1）的多態性，在調控藥物生物活性、限制多種藥物及外源性化學物質的細胞毒性方面發揮著重要作用。多項研究表明，胞質-5'-核苷酸酶-Ⅱ（cytosolic-5'-nucleotidase Ⅱ，.cnⅡ）參與了抗腫瘤藥物的耐藥機制，如阿糖胞苷、吉西他濱聯合氟達拉濱治療相關的耐藥性。此外，cN-Ⅱ還與血液系統惡性腫瘤患者的耐藥性相關，并影響臨床治療效果。
核苷（酸）類藥物的個體化治療，既要考慮不同個體間的差異，也要兼顧不同癌細胞間的基因組差異。具體而言，既要關注核苷（酸）類藥物抗癌作用的多樣性——如其在不同癌細胞中摻入脫氧核糖核酸不同位置的差異，以及對DNA與核糖核酸聚合酶、DNA引物酶、DNA螺旋酶、核糖核酸還原酶活性抑制作用的差異；也要重視不同癌細胞對核苷（酸）類藥物耐藥性的異質性，例如錯配修復基因修復位置的多樣性、多藥耐藥基因多態性在不同癌細胞中對核苷（酸）類藥物轉出能力的差異，以及胞質-5'-核苷酸酶-I活性的不同。
抗皰疹病毒
核苷類藥物在抗皰疹病毒領域發揮著至關重要的作用，尤其是20世紀80年代以來，大量高效低毒的核苷類藥物相繼涌現。其中，大部分核苷類藥物均為經過化學改性的嘌呤、嘧啶核苷類似物，其結構與天然核苷高度相似。其抗病毒機制主要為：核苷類似物可選擇性參與病毒代謝過程，在病毒產生的酶催化下形成核苷酸類似物，進而抑制病毒脫氧核糖核酸多聚酶與反轉錄酶的活性；或與正常脫氧核糖核苷酸競爭滲入病毒DNA鏈，終止DNA鏈的延長與合成，阻斷病毒復制，最終實現抑制病毒增殖、控制感染乃至殺滅病毒的目的。
抗乙肝病毒HBV
HBV屬于嗜肝DNA病毒，感染后可造成肝臟損傷，引發肝炎等相關疾病。臨床上常采用保肝藥物聯合抗HBV藥物對慢加急性肝衰竭（HF）患者進行治療。拉米夫定作為臨床常用的核苷類似物，起效迅速，可有效抑制HBV-DNA合成，延緩肝臟纖維化進展，從而減輕肝損傷，且不易過度激活機體免疫功能；但該藥物易誘導耐藥性產生，患者停藥后病情復發風險較高，預后欠佳。
核苷（酸）類抗病毒藥物是治療肝炎的常用藥物，其中阿德福韋酯應用較為廣泛。該藥物可通過細胞激酶發揮作用，抑制HBV 脫氧核糖核酸聚合酶，有效阻斷病毒復制、降低病毒載量，進而發揮抗病毒功效，并改善肝臟生化指標。研究結果顯示，聯合抗病毒組治療總有效率（95.12%）高于單純抗HBV感染組（78.05%）。其可能機制為：阿德福韋酯可降低凝血酶原活動度、抑制HBV復制、提高病毒轉陰率，同時增強肝細胞膜穩定性，減輕肝損傷及肝臟炎癥反應，降低氧化應激水平，延緩肝纖維化進程，促進肝細胞再生與功能恢復，最終提升臨床治療效果。
結構鑒定
根據核苷類藥物的結構類型與特點，采用紫外光譜、質譜、核磁共振光譜等現代波譜技術進行初步鑒別，并經綜合解析或與文獻對照，最終確定其化學結構。
核苷類藥物最主要的結構特征是含有由1個堿基和1個糖基組成的核心結構單元。按照糖苷的連接方式，可分為兩大類：糖基通過C—N鍵與堿基相連，稱為氮-核苷類藥物（N-nucleosideantibiotics），如齊多夫定、恩曲他濱、地丹諾辛等；通過少見的C—C鍵與堿基相連，稱為碳-核苷類藥物（C-nucleosideantibiotics），如吡唑霉素。
氮-核苷類藥物在臨床上廣泛用于病毒性感染、腫瘤及艾滋病的治療。其中，用于獲得性免疫缺陷綜合征的藥物包括齊多夫定、恩曲他濱、地丹諾辛、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋等；抗腫瘤藥物包括阿糖胞苷、去氧氟尿苷等。
核苷類藥物結構中的堿基多為含嘌呤或嘧啶的芳香雜環化合物，在紫外區具有特征吸收，因此紫外光譜可作為早期鑒定的首選方法；進一步可通過質譜的碎片離子及分子量信息推測細微結構；在此基礎上，通過核磁共振光譜最終確定化學結構。
核苷類藥物的堿基多為嘌呤環或嘧啶環，在紫外光區具有特征吸收，通常在260nm附近出現較強吸收峰。嘌呤或嘧啶環上連有吸電子基團時，特征吸收峰發生藍移；連有供電子基團時，則發生紅移。
氮-核苷類藥物結構中的C—N鍵在質譜條件下較易斷裂，產生特征性碎片離子。例如在正離子模式下，C—N鍵斷裂后，齊多夫定、地丹諾辛和拉米夫定可分別產生特征子離子m/z127、137和112。這些特征可作為核苷類藥物結構類型分類的重要依據。
核苷類藥物結構中含有糖基，在核磁共振波譜中呈現典型糖基信號：端基質子：δ4.3-6.0，其他連氧碳上的質子：δ3.2-4.2，端基碳：δ95～105，其他連氧碳：δ60-85。
研究進展
2026年1月，中國科學院武漢病毒研究所肖庚富/張磊砢研究員團隊、單超研究員團隊聯合上海藥物研究所、旺山旺水生物醫藥股份有限公司胡天文博士在國際期刊Emerging Microbes & Infections上發表了題為“The oral nucleoside drug VV116 is a promising candidate for treating Nipah 病毒 infection”的研究成果，證實口服核苷類藥物VV116對尼帕病毒具有顯著的抗病毒活性，為這一高致死性新發傳染病的防治帶來新希望。
VV116（氫溴酸氘瑞米德韋片）是一種新型口服核苷類抗病毒藥物，已先后在烏茲別克斯坦和中國獲批上市用于新冠肺炎的治療。該研究發現，作為一種靶向病毒核糖核酸依賴性RNA聚合酶（RdRp）的前藥，體外實驗中VV116和其代謝活性分子均展示了對尼帕病毒（包括馬來西亞株NiV-M和孟加拉株NiV-B）的顯著抑制活性。在金黃地鼠致死劑量感染模型中，VV116以400毫克每千克體重的口服給藥劑量下，能將實驗動物的存活率提高至66.7%，且顯著降低感染靶器官肺、脾和腦中的病毒載量。
2026年2月，中國科學院武漢病毒研究所肖庚富/張磊砢研究員團隊聯合上海藥物研究所沈敬山研究員團隊在學術期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發表了題為“Investigation of a clinical trial drug VV261 as a potent antiviral candidate against 基孔肯亞熱 病毒”的研究進展，該成果篩選出一種已進入臨床研究的可口服核苷類前藥VV261，能有效抑制基孔肯雅病毒復制。VV261前期已進入一期臨床試驗用于治療大別班達病毒感染，此次研究成果為擴展該候選藥物的新適應癥提供了重要支持。相關實驗在中國科學院武漢國家生物安全實驗室完成。
參考資料 >
感染病學名詞感染病學_總論_抗感染治療.術語在線.2026-02-13
中國科學院武漢病毒研究所：發現口服核苷類藥物VV116對尼帕病毒的高效抑制活性.新浪財經.2026-02-13
中國科學院武漢病毒研究所：可口服核苷類前藥VV261能有效抑制基孔肯雅病毒復制.新浪財經.2026-02-13