狂犬病病毒（狂犬病virus，RABV）屬于彈狀病毒科狂犬病病毒屬，是一種嗜神經性病毒。長約130-240nm，直徑65~80nm，其頭部為半球形，末端常為平端，形似子彈狀。外層有包膜，由糖蛋白和內層基質蛋白M2組成，表面有由糖蛋白構成的棘狀凸起。內層是間質蛋白。中央為緊密的螺旋狀核衣殼，是由單鏈核糖核酸、核蛋白、大蛋白和磷酸化蛋白組成。狂犬病毒具有兩種主要抗原：一種是病毒外膜上的糖蛋白抗原，能與乙酰膽堿受體結合使病毒具有神經毒性，并使體內產生中和抗體及血凝抑制抗體，中和抗體具有保護作用；另一種為內層的核蛋白抗原，可使體內產生補體結合抗體和沉淀素，無保護作用。
狂犬病是由狂犬病毒（Rabies Virus）引起的人畜共患的傳染病，可感染人類、犬、貓和多種動物，病毒主要侵犯神經組織，并可通過動物咬傷或密切接觸等形式傳播。感染后出現(xiàn)恐水、呼吸困難、痙攣、麻痹等癥狀。一旦發(fā)病，病死率近乎100%，且尚無有效的治療方法，暴露后預防是唯一有效的措施。日常可通過給人類和動物接種新型冠狀病毒疫苗進行預防。
在公元前4世紀，亞里士多德記錄了病犬的瘋狂狀態(tài)，通過咬傷其他動物和人傳遞疾病，在人體上這種病常被稱為恐水癥。1885法國科學家路易斯·巴斯德發(fā)明了狂犬病疫苗。
狂犬病發(fā)生在除南極洲以外的所有大陸，估計每年有59000人死于該病，主要集中在亞洲和非洲，其中40%是15歲以下的兒童。中國也一直是世界衛(wèi)生組織認定的狂犬病流行高風險國家之一。
歷史
4000多年前巴比倫的法典中有關于狂犬病的記載；亞里士多德的文學作品中有對人類狂犬病的推斷；中國春秋戰(zhàn)國時期的《左傳》就有“國人逐瘈狗”的記述。狂犬病同樣也進入古代的醫(yī)書和藥方，如中國晉代葛洪所著的《肘后備急方》、宋代的《太平圣惠方》以及清代的《醫(yī)宗金鑒》等均有預防和治療狂犬病的描述。15世紀末，意大利著名學者GirlamoFracastoro提出了只要被瘋犬咬傷就不能治愈的理論。猶太教著名經典《塔木德塔木德》同樣認為：不相信有人說被瘋犬咬傷還能存活。
直至1884年，法國科學家路易斯·巴斯德及其助手發(fā)現(xiàn)了將病犬腦髓置于干燥通風的玻璃瓶中以減弱病毒活性的方法，并通過該方法得到了失去活性的狂犬病毒，發(fā)明了狂犬疫苗，該疫苗于1885年成功救治了9歲小男孩約瑟夫·梅斯特，開創(chuàng)了疫苗防治狂犬病的先河。
分類
血清型分類
應用McAb技術可將狂犬病病毒及相關病毒分為6個血清型，血清1型（典型標準病毒株）是經典狂犬病病毒，主要包括野毒株和疫苗毒株，以及新鑒定的中歐齒動物分離株：其余五型為狂犬病相關病毒：血清2型（標準拉各斯編蝠病毒，Lagos-ba tvirus）、血清3型（莫克拉病毒，Mokola virus）、血清4型（杜文海洛病毒，Duvenhage virus）、血清5參型（Obodhiang病毒原型株）和血清6型（Kotonkan病毒原型株）。
基因型分類
根據(jù)狂犬病病毒的N基因核苷酸序列的差異，又分為7個基因型：其中基因1~4型與血清型1~4相對應，基因5型為歐洲編蝠狂犬病病毒1（EBL1病毒株），基因6型為歐洲編蝠狂犬病病毒2（EBL2病毒株），基因7型為澳大利亞編蝠狂犬病病毒（ABL病毒株）。
生物學特征
形態(tài)結構
狂犬病病毒形態(tài)似子彈狀，一端鈍圓，另一端扁平，平均大小為（130~300）nmx（60~85）nm，有包膜。由核蛋白N、磷蛋白P（或稱基質蛋白M1）和聚合酶L蛋蛋白組成病毒的蛋白質衣殼，并呈螺旋對稱排列包裹病毒RNA，共同形成病毒核衣殼。病毒包膜由外層糖蛋白G和內層基質蛋白M2組成。病毒基因組為不分節(jié)段的單負鏈RNA（-SSRNA），基因組總長12kb，從3'到5'端依次為先導序列一編碼N、P/M1、M2、G、L蛋白的5個結構基因—非編碼區(qū)，各個基因間含有非編碼的間隔序列。狂犬病病毒主要編碼5種病毒蛋白：N蛋白為具有保護病毒RNA功能的核蛋白；P/M1、M2蛋白分別構成病毒衣殼和包膜；L蛋白為RNA依賴的RNA聚合合酶；G蛋白構成病毒包膜的糖蛋白刺突，決定病毒的感染性、血凝性和毒力等。
病毒復制
狂犬病病毒在感染細胞的細胞質中進行復制。病毒包膜表面糖蛋白G與神經細胞表面的乙膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）特異結合后，病毒吸附并引起吸附病毒部位的細胞膜內陷、包裹病毒穿入細胞；進而通過膜融合以及脫衣殼的過程將病毒核酸釋放至細胞質中，隨后真病毒ssRNA分別指導病毒基因的mRNA轉錄以及N、P/M1、M2、G和L蛋白的合成，并合成互補正鏈RNA作為模板復制子代病毒的-ssRNA；最后病毒-ssRNA與N、P/M1和L蛋白質裝配成核衣殼，以出芽形式釋放出病毒顆粒，同時獲得包含G蛋白和M2蛋白的病毒包膜。
狂犬病病毒可以在多種家畜或寵物（如犬、貓等）及野生動物（如狼、狐屬等）中自然感染與傳播。在易感動物或人的中樞神經細胞（主要是大腦海馬回的錐體細胞）中增殖時，可在細胞質中形成一個或多個、圓形或橢圓形、直徑為20~30nm的嗜酸性包涵體，稱內基小體（Negri body），可作為輔助診斷狂犬病的指標。
抗原和毒力變異
病毒包膜糖蛋白G和核蛋白N是狂犬病病毒的重要抗原。糖蛋白G可以刺激機體產生中和抗體、血凝抑制抗體和細胞免疫應答；核蛋白N具有病毒的屬特異性，能夠以核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）的形式誘導機體產生保護性細胞免疫應答，并產生補體結合抗體和沉淀素抗體，但不產生保護性抗體。另外，不同來源的狂犬病病毒分離株的抗原性不同，主要是由于病毒包膜糖蛋白G的抗原性差異所致。
根據(jù)狂犬病病毒的感染性強弱將其分為野毒株（wild strain）和固定毒株（fixed strain）。
抵抗力
狂犬病病毒易被日光、紫外線、甲醛、新潔爾滅、50%~70%酒精等滅活，病毒懸液經56℃30~60min或100℃2min即滅活，病毒于-70℃或凍干后置0~4℃中可保持活力數(shù)年。被感染的組織可保存于50%甘油內送驗。酸、堿、脂溶劑、肥皂水、去垢劑等有滅活病毒的作用。
傳播機制
傳染源
狂犬病病毒能引起多種家畜和野生動物（如犬、貓、牛、羊、豬、良、狐屬、鹿、加拿大臭鼬、野鼠、松鼠等）的自然感染。吸血的蝙蝠等也可能是病毒在自然界的重要儲存宿主。
病犬是發(fā)展中國家狂犬病的主要傳染源，80%~90%的狂犬病病例是由病犬傳播的，其次是由家貓和狼傳播的。而野生動物（如狐貍、蝙蝠、臭和浣熊等）已成為發(fā)達國家狂犬病的重要傳染源。患病動物唾液中含有大量的病毒，于發(fā)病前5天即具有傳染性。即使是外貌健康而攜帶病毒的犬、貓、狐貍等動物也可發(fā)揮傳染源的作用而感染人類。雖然患者唾液中含有少量病毒，但直接感染他人者的案例鮮有報道。
傳播途徑
人對狂犬病病毒普遍易感，主要通過被患病動物咬傷、抓傷或或密切接觸而感染和引起狂犬病。黏膜也是狂犬病病毒的重要侵入門戶，如人的眼結合膜被患病動物的唾液污染時也可引起發(fā)病。除此之外，在帶毒動物繁殖的巢穴中，以及某些研究實驗室，病毒甚至還可通過氣溶膠經呼吸道感染健康人。
動物間的狂犬病主要是通過患病動物咬傷健康動物而傳播的。由于狂犬病毒對不同的酸堿度和唾液中的酶有一定的抵抗力，因此，在感染動物的血、體液中和尸體中亦可檢測到病毒。動物間的互相殘食以及食物鏈均可成為動物間狂犬病的傳播途徑。
感染機制
狂犬病毒自皮膚或黏膜破損處入侵人體后，對神經組織有強大的親和力，病毒侵犯的神經細胞的凋亡被抑制，被病毒感染的細胞繼續(xù)存活，病毒得以不斷傳遞到下一個神經細胞。狂犬病毒進入人體，沿周圍傳入神經而到達中樞神經系統(tǒng)，因此頭、頸部、上肢等處咬傷和創(chuàng)口面積大而深者發(fā)病機會多。
機體感染狂犬病病毒后可產生細胞免疫和體液免疫。中和抗體可中和游離狀態(tài)的病毒，阻斷病毒進入神經細胞。殺傷性T細胞可以特異性殺傷病毒感染細胞，進而溶解病毒。特異性免疫T細胞雖可進入中樞神經系統(tǒng)但被破壞，使抗病毒免疫不能有效控制病毒，因此病毒不斷被傳遞到新的神經元，并沿脊髓傳到中樞神經系統(tǒng)。
致病過程可分三階段：
此外，入侵病毒的數(shù)量、毒力以及宿主的免疫力等因素也與狂犬病的發(fā)生有關。狂犬病一旦發(fā)生，病死率近乎100%。
易感與高危人群
人群普遍易感，獸醫(yī)與動物飼養(yǎng)員尤其易感。人被病犬咬傷后后發(fā)病率為15%~20%。被病獸咬傷后是否發(fā)病與下列因素有關：
全年均可發(fā)病，但冬季較少，男多于女，以農村青少年居多。
潛伏期
狂犬病毒潛伏時間較長，通常為2-3個月，短則不到一周，長則一年，更有甚者數(shù)10年后才發(fā)病。無論是人還是動物，一旦發(fā)病都會在1周內死亡。潛伏期的長短由許多因素共同決定，如病毒的型別、毒力，感染病毒的量，宿主免疫力等，但與暴露部位的關系最為密切，頭面部暴露傷要比四肢等遠端部位暴露的潛伏期短，兒童的潛伏期要比成人短。
臨床表現(xiàn)
狂犬病的臨床表現(xiàn)分為狂躁型和麻痹型。
狂躁型
狂躁型是中國最常見的類型，臨床經歷分三期，發(fā)病后整個病程一般不超過6天。
前驅期
狂犬病的早期癥狀主要表現(xiàn)為傷口處有因神經損傷所引起的發(fā)癢、麻木、疼痛等癥狀，患者還表現(xiàn)出嗜睡、頭痛、咽痛和發(fā)熱等非特異性癥狀，除此之外患者可能會出現(xiàn)恐懼、激動、焦慮、易怒，神經過敏和失眠等精神癥狀，此階段一般持續(xù)2~4天。
興奮期
進入興奮期階段時，由于受損神經處于功能亢進階段，患者出現(xiàn)典型的神經系統(tǒng)癥狀，由于顱腦神經的損傷，導致患者咽部和喉部肌肉出現(xiàn)疼痛性癥狀，以致吞咽困難和窒息，無法飲水，害怕飲水，甚至害怕聽到水聲，產生典型的恐水癥。除此之外，光線、觸覺等也可以導致患者產生咽肌痙攣，甚至產生幻覺，咬人，嚎叫等異常的精神狀態(tài)，此過程維持2~3天。
癱瘓期
在進入癱瘓期之后患者逐漸安靜，恐懼消失，在肌肉痙攣停止后出現(xiàn)癱瘓，伴隨出現(xiàn)全身肌肉松弛、口流唾液、反射消失、瞳孔放大和潮式呼吸等癥狀，最后患者因呼吸或循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。此過程持續(xù)6~18小時。
麻痹型
麻痹型在中國較為少見。臨床表現(xiàn)為：前驅期多為高熱、頭痛、嘔吐及咬傷處疼痛等，無興奮期和恐水癥狀，亦無咽喉痙攣和吞咽困難等表現(xiàn)。前驅期后即出現(xiàn)四肢無力、麻痹癥狀，麻痹多開始于肢體被咬處，然后呈放射狀向四周蔓延。部分或全部肌肉癱瘓，咽喉肌、聲帶麻痹而失音，故稱“啞狂犬病”。病程可達10~20天或更長。
診斷檢查
診斷標準
實驗室檢查
免疫學檢查
病原學檢查
其他檢查
對咬傷人的可疑動物應將其捕獲隔離觀察，若7~10天后動物不發(fā)病，一般認為該動物沒有患狂犬病，或咬人時唾液中尚無狂犬病病毒。若在觀察期間發(fā)病，應將其殺死，取腦海馬回組織作印片和病理切片，檢測病毒抗原和內基小體。
鑒別診斷
破傷風
破傷風是常和創(chuàng)傷相關聯(lián)的一種特異性感染。病菌是破傷風梭菌，為專性厭氧，革蘭染色陽性。癥狀比較典型，表現(xiàn)為：張口困難（牙關緊閉）、蹙眉、口角下縮、咧嘴“苦笑”、頸部強直、頭后仰；當背、腹肌同時收縮，因背部肌群較為有力，軀干因而扭曲成弓、結合頸、四肢的屈膝、彎肘、半握拳等肌肉痙攣姿態(tài)，形成“角弓反張”或“側弓反張”，強烈的肌痙攣，可使肌斷裂，甚至發(fā)生骨折。膈肌受影響后，發(fā)作時面唇青紫，通氣困難，可出現(xiàn)呼吸暫停。上述發(fā)作可因輕微的刺激，如光、聲、接觸、飲水等而誘發(fā)。
診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)。凡有外傷史，不論傷口大小深淺，如果傷后出現(xiàn)肌緊張、扯痛，張口困難、頸部發(fā)硬、反射亢進等，均應考慮此病的可能性。腦脊液檢查可以正常，傷口厭氧菌培養(yǎng)也難發(fā)現(xiàn)該菌，因此實驗室檢查很難診斷破傷風。
脊髓灰質炎
脊髓灰質炎是由脊髓灰質炎病毒所致的急性消化道傳染病。感染后多無癥狀，有癥狀者臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、上呼吸道癥狀、肢體疼痛，部分患者可發(fā)生弛緩性神經麻痹并留下癱瘓后遺癥，一般多感染5歲以下小兒，俗稱“小兒麻痹癥”。
根據(jù)當?shù)亓餍胁W資料，未服用新型冠狀病毒疫苗者接觸患者后出現(xiàn)多汗、煩躁、感覺過敏、頸背疼痛、強直，腱反射消失等現(xiàn)象，應疑似本病。弛緩性癱瘓的出現(xiàn)有助于診斷。流行病學資料對診斷起重要作用，病毒分離和血清特異性抗體檢測可確診。
病毒性腦膜腦炎
有明顯的顱內高壓和腦膜刺激征，早期可出現(xiàn)意識障礙，常見的病原體有流行性乙型腦炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、腸病毒屬、單純皰疹病毒。除了狂犬病腦炎外，過這些病毒中任何一種腦部感染都不會引起恐水表現(xiàn)。
干預治療
無有效特異性治療，主要為對癥支持治療。包括：
預防免疫
疫苗
人用疫苗
1885年，法國生物學家路易斯·巴斯德和首次成功發(fā)明了人用狂犬病疫苗。早期粗制的動物神經組織疫苗效果不佳，且接種后不良反應嚴重，WHO于1984年建議停止生產和使用神經組織疫苗。20世紀60年代期，采用細胞和組織胚胎培養(yǎng)技術生產的狂犬病疫苗（Cell Culture and Embryonated Egg-based 狂犬病 Vaccines，CCEEVs）不良反應少，能安全有效地預防狂犬病。廣泛使用CCEEVs的有Vero細胞純化疫苗、人二倍體細胞疫苗、純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗等。
現(xiàn)代生物技術研究了多種新型疫苗，如重組疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗等。但與純化疫苗相比，大部分都沒有優(yōu)勢，個別重組疫苗被應用于野生動物。
獸用疫苗
常見的動物用狂犬病疫苗主要分為弱毒活疫苗、滅活疫苗、基因工程疫苗３類。弱毒活疫苗容易毒力返強，并對免疫缺陷病動物等存在潛在感染風險，在中國國已經被禁止生產和使用，在外國主要用于野生動物的口服免疫。應用較為廣泛的動物疫苗多為滅活疫苗。
預防
暴露前預防
暴露前預防（PrEP）旨在保護高暴露風險的人群。狂犬病高發(fā)地區(qū)人群，狂犬病診療、研究人員，疫苗生產者，相關實驗室工作人員，寵物主人，動物管理員，旅行者，獸醫(yī)，兒童均應接種狂犬病疫苗。
暴露后預防
人被哺乳動物傷害后，及時而正確地進行狂犬病暴露后預防（PEP）處置，幾乎可以100%預防狂犬病的發(fā)生。
流行病學
狂犬病在全球廣泛分布，除南極洲外，所有大陸均有人間狂犬病報告。進入21世紀后，狂犬病仍然是重要的公共衛(wèi)生威脅，全球每年約有59000人死于狂犬病，是致死人數(shù)最多的動物源性傳染病。
已消除狂犬病的地區(qū)
如果在人、犬或任何其他動物物種中至少有2年以上未發(fā)現(xiàn)本土獲得的犬介導的狂犬病病例，則該國被定義為無狂犬病。西歐、加拿大、美國、日本和一些拉丁美洲國家已經消滅了犬狂犬病。澳大利亞和許多太平洋島國一直沒有發(fā)生由犬傳播的狂犬病。 然而，這些國家仍可能報告輸入性病例。
狂犬病仍流行的地區(qū)
拉丁美洲和加勒比地區(qū)
由于持續(xù)控制，該地區(qū)人和犬狂犬病病例數(shù)顯著下降。2013-2016年，僅玻利維亞、巴西、多米尼加共和國、危地馬拉、海地、洪都拉斯、秘魯和委內瑞拉報告了犬介導的人狂犬病。2016年，美洲地區(qū)報告犬狂犬病死亡10例，其中海地8例，危地馬拉2例；非犬種狂犬病死亡23例，其中巴西3例，哥倫比亞2例，危地馬拉1例，墨西哥2例，秘魯15例。
亞洲
亞洲的狂犬病病例數(shù)例數(shù)居全球首位，估計年死亡人數(shù)達30000（95%CI，8100-61400），占全球死亡人數(shù)的59.6%。印度為狂犬病疫情最嚴重的國家，據(jù)估計年狂犬病發(fā)病數(shù)為20000-30000例，發(fā)病率為2/10萬。中國人間狂犬病發(fā)病僅次于印度，2007年疫情高峰時，年報告病例數(shù)達3300例。2004~2014年，狂犬病死亡人數(shù)一直高居中國傳染病死亡數(shù)的前3位。此外，調查顯示，部分地區(qū)狂犬病漏報率可能高達35%，提示中國狂犬病的疾病負擔可能存在低估。
非洲
在非洲，每年估計有21476人死于犬介導的狂犬病，占全球人類死亡人數(shù)的36.4%。在一項全球成本研究中，非洲估計在暴露后預防上的花費最少，占全球非人類死亡成本的3.28%；人類死亡率的成本最高，占45%。這表明如果改善暴露后預防的獲得，或者減少犬介導的狂犬病的流行，可以挽救許多生命。
中亞和中東
中亞地區(qū)每年因犬狂犬病死亡的人數(shù)估計為1875人，中東地區(qū)每年因犬狂犬病死亡的人數(shù)估計為229人。
研究進展
2020年，華中農業(yè)大學狂犬病研究團隊在國際學術期刊《基因組生物學》在線發(fā)表論文稱，他們在揭示狂犬病致病新機制的研究方面取得新突破。他們發(fā)現(xiàn)了一個表觀遺傳學的關鍵蛋白（EZH2），也是控制下游基因表達的一個開關。關掉它，下游基因表達增加，從而對狂犬病毒起到抑制作用。之前國際上的研究表明“開關”點（EZH2）結合lncRNA是非特異性的，而他們則找到了一個特異性的位點，顛覆了之前的傳統(tǒng)觀點。
2022年6月18日，發(fā)表在《Science Advances》上的一項研究中，來自美國拉霍亞免疫學研究所和法國巴斯德研究所領導的研究團隊首次捕獲到狂犬病病毒糖蛋白三聚體與“預融合”特異性中和抗體結合的高分辨率3D結構。新的3D結構突出了研究人員以前從未見過的幾個關鍵特征。重要的是，它顯示了病毒結構的兩個關鍵部分，即融合環(huán)。?該研究為開發(fā)更有效的疫苗提供了設計途徑。
相關人物
路易斯·巴斯德
路易斯·巴斯德是法國科學家、微生物學家。他發(fā)現(xiàn)了微生物，并第一個提出傳染病是由微生物引起的，由于身體接觸而傳播。巴斯德奠定了工業(yè)微生物學和醫(yī)學微生物學的基礎，并開創(chuàng)了微生物生理學。在此基礎上，他建立了細菌理論，并發(fā)展了免疫法。
巴斯德在3個方面取得了突出的成績：
社會與文化
世界狂犬病日
9月28日是世界狂犬病日，也是法國化學家和微生物學家路易斯·巴斯德逝世周年紀念日，他開發(fā)了第一種狂犬病疫苗。每年都會舉辦慶祝活動，以提高人們對狂犬病預防的認識，并強調在戰(zhàn)勝這種可怕疾病方面取得的進展。
安全有效的動物和人類疫苗是重要工具之一，可以消除狂犬病導致的人類死亡；而意識是人們成功參與有效狂犬病預防的關鍵驅動力。
聯(lián)合抗狂犬病論壇
聯(lián)合抗擊狂犬病論壇（UAR）是一個由世界衛(wèi)生組織（WHO）、糧食及農業(yè)組織（FAO）和世界動物衛(wèi)生組織（WOAH，成立時名為OIE）發(fā)起，由公共和私營部門組織、專家、發(fā)展伙伴和民間社會人士組成的包容性網絡論壇。他們共同努力，致力于結束由狗介導的狂犬病導致的人類死亡。
參考資料 >
狂犬病病毒.中國疾病預防控制中心.2023-05-18
Rabies.WHO.2023-03-29
Zero by 30: the global strategic plan to end human deaths from dog-mediated rabies by 2030.WHO.2023-03-29
Histologic examination.Centers for Disease Control and Prevention.2023-05-18
狂犬病的診斷標準.中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會.2023-05-19
Direct fluorescent antibody test.CDC.2023-05-19
Immunohistochemistry (IHC).CDC.2023-05-19
表達狂犬病病毒糖蛋白穩(wěn)轉細胞株的構建與應用.中國知網.2023-03-30
Pre-exposure Prophylaxis (PrEP).CDC.2023-05-19
WHO Expert Consultation on Rabies.WHO.2023-03-30
科學家找到抑制狂犬病毒的關鍵“開關”.科技日報.2023-05-23
World Rabies Day.WHO.2023-05-19
The United Against Rabies Forum.united against rabies.2023-05-19