阿德福韋（英文名：Adefovir dipivoxil），是一種核苷酸衍生物類抗病毒藥，適用于治療12歲或以上乙型肝炎病毒復(fù)制活動期，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的慢性乙型肝炎患者。
阿德福韋酯是阿德福韋的前體藥，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮作用，阿德福韋在細(xì)胞內(nèi)被磷酸激酶轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的焦磷酸鹽，通過對天然底物二脫氧三磷酸腺苷的競爭作用，抑制HBV聚合酶（反轉(zhuǎn)錄酶），吸收及滲入到病毒脫氧核糖核酸，中止其DNA鏈的延長，從而抑制乙肝病毒（HBV）的復(fù)制。
該藥主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管主動運(yùn)載而排泄。不良反應(yīng)發(fā)生率低，一般較輕，常見者有乏力、頭痛、腹痛、惡心、食欲缺乏等。4%的患者可出現(xiàn)血肌酐值輕度上升。中國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。
該藥有膠囊劑、片劑兩種劑型，為口服用藥，屬于國家醫(yī)保乙類藥物。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
該藥適用于治療12歲或以上乙型肝炎病毒活動復(fù)制，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的慢性乙型肝炎患者。
用法用量
制劑與規(guī)格
貯存
藥理機(jī)制
阿德福韋在細(xì)胞內(nèi)被磷酸激酶轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的焦磷酸鹽，通過對天然底物二脫氧三磷酸腺苷的競爭作用，抑制HBV聚合酶（反轉(zhuǎn)錄酶），吸收及摻入到病毒脫氧核糖核酸，中止其DNA鏈的延長，從而抑制HBV的復(fù)制。對宿主DNA聚合酶α和γ有輕微的抑制作用。體外對HBV轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞的IC50為0.2～2.5μM。對HBV? YMDD變異毒株，本品與拉米夫定無交叉耐藥性。
藥代動力學(xué)
口服該藥10mg，生物利用度為50%，達(dá)峰值時(shí)間（tmax）平均1.75小時(shí)，最大血藥濃度Cmax（18.4±6.25）ng/ml，藥時(shí)曲線下面積AUC（220±70）（ng·h）/ml，消除半衰期（7.48±1.65）小時(shí)，該藥主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管主動運(yùn)載而排泄。腎功能正常者連續(xù)每日口服10mg，不影響其藥代動力學(xué)參數(shù)。腎功能不全者可影響藥物排泄，使血藥濃度升高。肝功能失代償者與正常人的藥代動力學(xué)參數(shù)無實(shí)質(zhì)性改變。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng)
藥物過量
藥物相互作用
禁忌證
注意事項(xiàng)
特殊人群用藥
耐藥性
阿德福韋酯較少產(chǎn)生耐藥性，其不易產(chǎn)生耐藥的分子基礎(chǔ)為：與自然底物脫氧腺苷三磷酸（dATP）在結(jié)構(gòu)上非常相象；具有靈活的開鏈連接；具有磷酸鍵。耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1%；治療乙型肝炎E抗原（HBeAg）陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11%。
該藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效，拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療可降低阿德福韋酯耐藥的發(fā)生率，年齡大的乙型肝炎患者或基因型為D型的HBV感染患者更容易出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥；阿德福韋酯治療48周時(shí)HBV DNA高水平或下降幅度小的患者發(fā)生阿德福韋酯耐藥的可能性大。
毒理作用
使用該藥在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酸酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小，每日10mg，治療48~96周，約有2%~3%患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg/dl（44.2μmol/L）。因此，對應(yīng)用阿福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血淸肌酐和血磷。
阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。
風(fēng)險(xiǎn)提示
2014年12月10日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局在其官方網(wǎng)站發(fā)布通報(bào)，提示臨床醫(yī)生、患者和相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注阿德福韋酯致低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)。
歷史
1991年美國Gilead公司發(fā)明阿德福韋酯，1998年授權(quán)專利EP 481214（1992）。同族專利為JP 2230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。
Gilead公司于1999年申請了阿德福韋酯的晶型及晶型制備工藝專利（WO 9904774），該專利的保護(hù)內(nèi)容在中國已陸續(xù)獲得授權(quán)。其專利保護(hù)了I型（無水結(jié)晶型）、II型（水合型）、III型（甲醇溶劑化型）、IV型（反丁烯二酸鹽或其他有機(jī)、無機(jī)鹽配位化合物）4種晶型及制備方法。
2002年9月，該藥由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國上市。
2003年3月，歐盟委員會（EuropeanCommission）批準(zhǔn)了其上市申請。
中國于1998年啟動了阿德福韋酯的研發(fā)項(xiàng)目，2000年開始研發(fā)阿德福韋酯項(xiàng)目，2002年11月，中國藥物研究院提出了一種阿德福韋酯新結(jié)晶形態(tài)（申請?zhí)枺篊N02148744），這種新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、濕、熱穩(wěn)定，便于生產(chǎn)、儲存。Ⅱ、Ⅲ期臨床注冊試驗(yàn)也于2002年12月啟動，2005年4月該藥在中國取得國家一類新藥證書和生產(chǎn)批件，并于2005年5月在國內(nèi)上市，商品名“代丁”。
2008年《抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯技術(shù)改造》列入中國科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)，獲資助450萬元。
使用情況
2001年底，完成了抗肝炎病毒的Ⅱ期臨床研究，2002年9月美國FDA批準(zhǔn)其用于治療慢性乙型肝炎，商品名為Hepsera。葛蘭素史克為了減緩來自阿德福韋酯對賀普丁的沖擊波，已出巨資從吉爾利德公司獲得在亞太、拉美區(qū)域的產(chǎn)品開發(fā)權(quán)，吉爾利德公司保留在美國、加拿大、歐洲、新西蘭、澳大利亞的市場權(quán)利。
中國在1998年已經(jīng)啟動了阿德福韋酯的研發(fā)項(xiàng)目。至2003年10月，已有58家研發(fā)機(jī)構(gòu)申報(bào)新藥臨床及注冊，總共124項(xiàng)，天津藥物研究院、正大天晴、信立泰、上海仲夏化學(xué)、上海瑞廣生化、北京博爾達(dá)生物技術(shù)等8家國內(nèi)企業(yè)已申請專利；肇慶市星湖生物科技開發(fā)的一類新藥阿德福韋酯已通過SFDA審評進(jìn)入臨床研究，并依據(jù)自身優(yōu)勢，進(jìn)行了阿德福韋酯的生產(chǎn)準(zhǔn)備工作。
至2004年初，阿德福韋酯的年銷售額已超過7200萬美元。
2005年3月23日，葛蘭素史克（天津）有限公司的10mg片劑獲得了SFDA頒發(fā)的生產(chǎn)批件，商品名為“賀維力”。隨后，天津藥物研究院藥業(yè)的原料藥及其10mg片劑也獲得了SFDA頒發(fā)的生產(chǎn)批件，商品名為“代丁”。
2016年2月，中國國務(wù)院辦公廳發(fā)部《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》，標(biāo)志著國內(nèi)仿制藥一致性評價(jià)全面啟動。2018年國內(nèi)阿德福韋酯在公立醫(yī)院實(shí)現(xiàn)營收11.02億元，同比下降25.75%。阿德福韋酯產(chǎn)品規(guī)格主要為10mg，對應(yīng)在公立醫(yī)院的銷售量分別約為2.34億元，對應(yīng)最新中標(biāo)價(jià)的市場空間由此前的11.02億元驟縮為2.15億元。
化學(xué)信息
化學(xué)名稱：［［2-（6-氨基9H-嘌呤9-基）乙氧基］甲基］膦酸二（特戊氧基甲基）酯
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C20H32N5O8P
相對分子量：501.47
性狀：該藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末。
溶解性：該藥在乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。
專利
美國Gilead公司發(fā)明的阿德福韋酯發(fā)明專利由于是在1993年以后授權(quán)，且未在中國申請，因而研制阿德福韋酯不存在品種的專利侵權(quán)問題，也不在行政保護(hù)范圍內(nèi)。但該專利中所報(bào)道的阿德福韋酯是通過柱層析得到的非晶態(tài)（既無定形）化合物，流動性或堆積密度較差，不具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、濕、熱不穩(wěn)定，不利于生產(chǎn)、儲存。1998年授權(quán)專利EP 481214（1992）。同族專利為JP 2230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。
以上參考
參考資料 >
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2023-09-17
阿德福韋酯.中國醫(yī)藥信息查詢平臺.2023-09-16
食品藥品監(jiān)管總局提示關(guān)注阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn).國家藥品監(jiān)督管理局.2023-09-16
慢性乙型肝炎防治指南.中國疾病預(yù)防控制中心.2023-09-17
藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第64期） 警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn).國家藥品監(jiān)督管理局.2023-09-17
食藥監(jiān)總局：乙肝藥物阿德福韋酯可能導(dǎo)致骨軟化.中國政府網(wǎng).2023-09-16
瑞莫夫韋欲與阿德福韋酯爭鋒抗乙肝藥研發(fā)領(lǐng)域.新浪財(cái)經(jīng).2023-09-17
阿德福韋酯行業(yè)發(fā)展?jié)摿笆袌銮熬罢{(diào)研分析.國統(tǒng)研究報(bào)告網(wǎng).2023-09-19