庫欣綜合征（Cushing 綜合征，CS），又稱皮質醇增多癥，為各種病因造成腎上腺皮質分泌過多糖皮質激素（主要是皮質醇）所致病癥的總稱。其中最多見者為垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌亢進所引起的臨床類型，稱為庫欣病。從病因上分類，CS可以分為依賴ACTH的庫欣綜合征和不依賴ACTH的庫欣綜合征，前者包括庫欣病、異位ACTH綜合征、異位促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）綜合征；后者是腎上腺皮質腺瘤、腎上腺皮質癌、不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節性增生、不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節性增生。而垂體性CS，又稱為庫欣病(Cushing's disease,CD)，是CS中最常見的病因，占患者總數的70%左右。
雖然CS罕見，但其病情復雜。除了會直接影響糖、脂肪、蛋白質、水電解質等各種物質代謝的平衡，還會影響全身多個系統臟器功能，使機體免疫力下降。典型的臨床表現有向心性肥胖、滿月臉、多血質外貌；肌無力，下蹲后起立困難；皮膚薄、暗紅，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑；常見高血壓、糖代謝異常；動脈硬化和腎小球動脈硬化；對感染抵抗力減弱，多見肺部感染；性功能障礙；造血系統改變及代謝障礙等。
治療目的是治療原發病、降低皮質醇水平、緩解臨床癥狀體征、治療相關系統的并發癥、保護垂體功能、提高生活質量。首選治療方法為經蝶竇切除垂體微腺瘤；對垂體大腺瘤病人，需作開顱手術治療，盡可能切除腫瘤，可在術后輔以放射治療；部分患者可以雙側腎上腺全切術，但必須終身服用激素替代治療；異位促腎上腺皮質激素綜合征應治療原發性惡性腫瘤，視具體病情選擇手術、放療和化療，如能根治，庫欣綜合征可以緩解，如不能根治，則需要用腎上腺皮質激素合成阻滯藥，如米托坦（主要用于腎上腺癌和不能手術的其他庫欣綜合征的治療）、美替拉酮、氨魯米特、酮康唑（療效迅速，是庫欣綜合征常用治療藥物，長期服用者應注意肝功能）等。
庫欣綜合征多見于女性，男女之比約1:2~1:3。以20~40歲居多，約占2/3。腎上腺病變可為雙側增生（最為多見）、腺瘤或癌。兒童患者癌較多。如果未得到及時診治則預后差，嚴重的低血鉀、重癥感染及心腦血管并發癥可以危及患者生命。垂體促腎上腺皮質激素依賴性庫欣病引起65%~70%的庫欣綜合征，在歐洲人群研究中，報道的發病率為每年每百萬人1.2~2.4例，在美國為每百萬人年6.2~7.6例。
分型
庫欣綜合征按其病因可分為依賴ACTH的庫欣綜合征和不依賴ACTH的庫欣綜合征。
依賴ACTH的庫欣綜合征
包括庫欣病（垂體性庫欣綜合征），患病率60%~70%；異位ACTH綜合征，患病率15%~20%；異位促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）綜合征，患病率罕見。
不依賴ACTH的庫欣綜合征
包括腎上腺皮質腺瘤，患病率10%~20%；腎上腺皮質腺癌，患病率2%~3%；不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節性增生，可伴或不伴Carney綜合征；不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節性增生。
病因及發病機制
ACTH依賴性庫欣綜合征
ACTH非依賴性庫欣綜合征
其他類型庫欣綜合征
外源性庫欣綜合征為長期服用較大劑量外源性糖皮質激素所致。其他如兒童庫欣綜合征、應激性庫欣綜合征和糖皮質激素受體病、糖皮質激素過度敏感綜合征。
流行病學
庫欣綜合征多見于女性，男女之比約1:2~1:3。以20~40歲居多，約占2/3。腎上腺病變可為雙側增生（最為多見）、腺瘤或癌。兒童患者癌較多。
病理學
腎上腺
垂體
80％～90％庫欣病患者在垂體內有微腺瘤（直徑≤10mm），由分泌ACTH細胞組成，僅約10％為大腺瘤（直徑＞10mm）。
其他病理變化
庫欣綜合征中其他較常見的病理變化為骨質疏松癥、肌肉及纖維組織萎縮，常伴以病理性骨折與脊柱椎體呈魚骨樣或楔形壓縮畸形；心肌脂肪變性，左心室肥大，皮下毛細血管及靜脈管壁變薄，有滲血傾向；腎小管可出現鈣鹽沉著及腎結石；胰腺可有局限性脂肪壞死及胰島增生；卵巢萎縮，部分患者呈多囊卵巢；睪丸常萎縮，生精小管細小，精子生成停止于精原細胞階段，間質細胞近于消失；肝細胞脂肪浸潤，晚期肝臟腫大，有時有來自腎上腺皮質癌的轉移灶。腎上腺外癌腫引起本病者可有多處轉移灶。
臨床表現
庫欣綜合征有數種類型：①典型病例：表現為向心性肥胖、滿月臉、多血質外貌、紫紋等，多為庫欣病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進型。②重型：主要特征為體重減輕、高血壓、水腫、低血鉀性堿中毒，由于癌腫所致重癥，病情嚴重，進展迅速，攝食減少。③早期病例：以高血壓為主，可表現為均勻肥胖，向心性尚不典型。全身情況較好，尿游離皮質醇明顯增高。④以并發癥為主就診者，如心力衰竭、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，庫欣綜合征易被忽略。⑤周期性或間歇性：癥狀可反復發作，能自行緩解。機制不清，病因不明，一部分病例可能為垂體性或異位促腎上腺皮質激素性。典型病例的表現如下。
診斷
庫欣綜合征診斷分兩步進行。首先應明確是否有皮質醇分泌過多，即功能診斷，然后確定病因和腎上腺皮質病理性質與病變部位，即病因病理診斷。在進行功能診斷前首先需排除外源性糖皮質激素類藥物使用史（包括口服、直腸用、吸入、外用、相關中草藥等）。
臨床表現
庫欣綜合征早期缺乏特異性表現，應在以下高危人群中進行篩查。①中心性肥胖伴以下特征之一者：滿月臉、多血質、鎖骨上窩脂肪墊、瘀斑或紫紋、近端肌病、多毛、皮膚真菌感染、焦慮等精神癥狀；②代謝綜合征，特別是血壓、血糖等控制不佳的肥胖糖尿病患者；③年輕起病的以舒張壓升高為主的高血壓患者；④多囊卵巢綜合癥患者；⑤低促性腺激素的性功能障礙患者；⑥不明原因的早發性骨質疏松癥，尤其是肋骨骨折等患者。
實驗室檢查
篩查試驗
對臨床高度懷疑庫欣綜合征的患者需進行以下檢查中的兩項檢查。
血清皮質醇晝夜節律 ?
庫欣綜合征患者血漿皮質醇水平增高并且晝夜節律消失，晚上及午夜低于正常不明顯，甚至較午后水平高。目前采用的評判標準：睡眠狀態午夜血清皮質醇>1.8μg/dl，或清醒狀態下午血清皮質醇>7.5μg/dl，提示庫欣綜合征可能性大。
24小時尿游離皮質醇 ?
由于24小時尿皮質醇每日有波動，一般連續進行2次及以上，同時測定24小時尿肌酐進行校正。24小時尿游離皮質醇的正常值一般在<220~330nmol/24h（80~120μg/24h）。
午夜唾液皮質醇測定
可以反應血清游離皮質醇水平。適用于門診篩查，有文獻報道其敏感性和特異性在95%~98%。
確診試驗 ?
當篩查試驗異常時，行午夜一次法或經典小劑量地塞米松抑制試驗確定是否存在庫欣綜合征。
午夜一次法小劑量（1mg）地塞米松抑制試驗
第一天晨8:00取血測定基礎血清皮質醇后，于午夜23:00~24:00間口服地塞米松1mg，次日晨8:00取血測定血清皮質醇。目前國際上采用的切點為服藥后血清皮質醇<1.8μg/dl。
48小時經典法小劑量地塞米松抑制試驗
口服地塞米松0.5mg，每6小時1次，連續2天，服藥前和服藥后第二天測定24小時尿游離皮質醇，也可服藥前后測定血皮質醇進行比較。服用地塞米松第二天尿游離皮質醇下降至27nmol/l以下，或口服地塞米松2天后血皮質醇<1.8μg/dl，基本可排除庫欣綜合征。
皮質醇增多癥病因學檢查
早晨血漿ACTH測定
要用于鑒別ACTH依賴性和ACTH非依賴性皮質醇增多癥。一般用免疫放射分析法測定。晨8AM，ACTH＜10pg/ml提示ACTH非依賴性，ACTH＞20pg/ml提示ACTH依賴性。ACTH＞200pg/ml，警惕EAS可能。如ACTH在10～20pg/ml之間，建議行CRH興奮試驗或DDAVP興奮試驗測定ACTH結合影像學結果進一步鑒別。
大劑量地塞米松抑制試驗 ?
目前有幾種大劑量地塞米松抑制試驗的方法，口服地塞米松8mg/d×2天的經典大劑量地塞米松抑制試驗：服藥前和服藥第二天測定24小時尿游離皮質醇。
單次口服8mg地塞米松的過夜大劑量地塞米松抑制試驗和靜脈注射地塞米松4~7mg的地塞米松抑制試驗：用藥前后測定血皮質醇進行比較。用藥后尿游離皮質醇、血皮質醇水平被抑制超過對照值得50%則提示庫欣病，反之提示異位促腎上腺皮質激素綜合征。
美替拉酮（化學名雙吡啶異丙酮，SU4885，metyrapone）試驗
該藥可抑制腎上腺皮質激素生物合成中所需的11-β羥化酶，從而抑制皮質醇、皮質酮等合成，形成多量11-去氧皮質醇等中間代謝產物，以致尿中17-OHCS排量顯著增加。750mg美替拉q4h口服1天后，庫欣病的患者血清ACTH明顯升高，伴24小時尿17-OHCS升高。大部分異位ACTH綜合征的患者沒有反應。美替拉酮試驗最初是用來區分庫欣病和原發性腎上腺性庫欣綜合征，目前可通過檢測血清促腎上腺皮質激素以及腎上腺CT鑒別。采用這個試驗鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征并不可靠，且中國缺乏該藥，臨床極少采用此試驗。
CRH興奮試驗
給予外源性CRH后，庫欣病患者的ACTH、皮質醇及其代謝產物升高，而腎上腺皮質腫瘤或異源性ACTH綜合征患者則不受影響。
去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗
靜脈注射DDAVP10μg，用藥前及用藥后每隔15分鐘取血測定血ACTH和皮質醇，直至1~2小時。用DDAVP后血皮質醇升高達或超過20%，血ACTH升高達到或超過35%判斷陽性。可作為促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征的診斷及鑒別診斷。
雙側巖下竇插管取血（BIPSS）
為鑒別垂體ACTH腺瘤和異位ACTH綜合征的金標準。經股靜脈插管至雙側巖下竇后，測定外周血及雙側巖下竇血漿ACTH，血清ACTH的巖下竇（IPS）：外周（P）比值在基線狀態≥2提示庫欣病，DDAVP刺激后≥3提示庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征。因為需要特別的設備條件和操作的復雜性，該項目僅在中國少數幾家中心進行。該檢查敏感性和特異性可達95％～99％。
影像學檢查
庫欣病是垂體分泌促腎上腺皮質激素的腺瘤所致，影像學檢查主要的目的是發現并定位垂體腺瘤。磁共振成像(MRI)是診斷垂體腺瘤的首選方法。正電子發射斷層/計算機斷層(PET/CT)可能在微小病灶的檢出和殘存、復發病灶的判斷方面具有獨特的價值。
鞍區MRI檢查
庫欣病多為垂體微腺瘤，常需要進行鞍區動態增強MRI，以提高腫瘤檢出率。在動態增強中，微腺瘤的強化慢于且弱于正常垂體，因此在增強早期可形成較好的對比。垂體微腺瘤的間接征象包括：垂體形態不對稱、信號不均、垂體柄偏移、鞍底傾斜凹陷等。當鞍區動態增強MRI檢查陰性時，要考慮到腫瘤極其微小，未達到目前MRI的空間分辨率的可能。因此，進一步可行雙側巖下竇靜脈取血明確診斷。同時，還應考慮異位促腎上腺皮質激素綜合征的可能，可能全身其他部位。故還需要進一步行胸部CT、腹盆部CT檢查等。
雙側巖下竇靜脈取血(BIPSS)＋去氨加壓素(DDAVP)興奮試驗
ACTH依賴性CS如臨床、生化、影像學檢查結果不一致或難以鑒別病因時，建議行BIPSS以鑒別ACTH來源。BIPSS是有創性血管內介入檢查，建議在經驗豐富的醫療中心進行。經股靜脈插管至雙側巖下竇后，可應用數字減影血管成像術證實插管位置是否正確和巖下竇解剖結構是否正常。巖下竇(IPS)與外周(Peripheral, P)血漿促腎上腺皮質激素比值在基線狀態≥2和(或)DDAVP刺激后≥3則提示庫欣病。用BIPSS聯合DDAVP刺激試驗具有很好的可行性，是確診庫欣病的金指標，但對垂體微腺瘤的左右側定位意義有限。
18F-FDG PET/CT檢查
18F-FDG PET/CT檢查時正常垂體位于本底較低的鞍區，正常垂體組織對18F-FDG的攝取較低，而垂體腺瘤對18F-FDG的攝取高于周圍組織。所以盡管PET/CT的空間分辨率有限(2~6 mm)，18F-FDG PET/CT仍可能發現CT、MRI難以檢出的垂體微腺瘤。因此，在懷疑庫欣病而其他檢查無陽性發現或不確定時，或在術后復發而CT、MRI很難與術后改變區分時，可選用18F-FDG PET/CT顯像。
生長抑素受體顯像(SRS)
生長抑素受體(SSTR)是位于細胞膜表面的G蛋白耦聯受體，有5種亞型，分別是SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。人工合成的生長抑素類似物(SSAs)，如奧曲肽(octreotide)等，性質與SST類似，能與分布于全身的腫瘤和非腫瘤部位的SSTR特異性結合。而異位分泌ACTH的神經內分泌腫瘤組織高度表達SSTR2，將放射性核素標記的奧曲肽引入體內，能與腫瘤細胞表面的SSTR2特異性、高親和力結合，使異位腫瘤顯像。以99mTc-TOC為示蹤劑的單光子發射計算機斷層(SPECT)顯像對于尋找異位ACTH綜合征的病灶具有一定的價值，但敏感性較低，僅為49%，需要與其他影像學檢查進行病灶的定位。
鑒別診斷
肥胖癥
患者可有高血壓、糖耐量減低、月經稀少或閉經，腹部可有條紋。可通過尿游離皮質醇不高、血皮質醇晝夜節律保持正常相鑒別。
假性庫欣綜合征
出現高血壓、情緒不穩定、煩躁等臨床癥狀，血、尿皮質醇分泌增高，不被小劑量地塞米松抑制，在戒酒1周后生化異常即消失。
抑郁癥
抑郁癥患者雖可能出現尿游離皮質醇、17-羥皮質類固醇、17-酮類固醇增高，也可不被1mg過夜地塞米松抑制或小劑量地塞米松抑制試驗正常抑制，可有代謝異常，精神狀態改變等表現，但無庫欣綜合征的臨床表現。
治療
庫欣綜合征不同類型具有不同治療方案。主要采用一般治療、藥物治療、手術治療、放射治療等方法。
庫欣病
一般治療
注意健康飲食、適量運動以減輕肥胖、高血壓、高血糖等高皮質醇血癥相關的癥狀。對于合并低鉀血癥、繼發性糖尿病、繼發性高血壓、感染的患者，進行對癥補鉀、降糖、降壓、抗感染治療。
藥物治療
抑制腎上腺皮質類固醇合成的藥物
酮康唑：一種抗真菌藥物，可阻斷多種類固醇生物合成途徑中的多種酶。可用于庫欣病的治療。使用后可出現胃腸道和腎上腺皮質功能不全的不良反應。
甲吡酮：通過抑制類固醇激素合成途徑中的11β-羥化酶，使皮質酮、皮質醇以及醛固酮生成減少。使用后會出現多毛、頭暈、關節痛、疲勞、低鉀血癥等不良反應。
奧西卓司他：是11β-羥化酶與醛固酮合成酶抑制劑，抑制皮質醇、皮質酮、醛固酮的生成，可有效降低皮質醇并且耐受性良好。使用后可出現疲乏、頭暈、關節痛、食欲下降等不良反應。
依托咪酯：可以迅速使皮質醇濃度正常化，可用于嚴重庫欣病患者。
作用于垂體生長抑素和多巴胺受體的藥物
生長抑素受體配體帕瑞肽和多巴胺受體激動劑卡麥角林可以用于治療庫欣病患者。
帕瑞肽：對生長抑素受體(SSTR)5和SSTR1有很強的親和力，而在分泌促腎上腺皮質激素的垂體腺瘤中SSTR5高表達。使用后可出血高血糖等不良反應。
卡麥角林：是一種多巴胺受體激動劑，通過與2型多巴胺受體結合抑制ACTH分泌。服藥后可能誘發性欲亢進、病態賭博、過度飲酒、暴飲暴食和沖動消費等異常行為。
外周組織糖皮質激素受體阻斷劑
米非司酮：是一種合成類固醇，可以通過抑制11β-羥化酶抑制皮質醇的合成，可有效控制高皮質醇血癥。用于治療庫欣病的治療，可出現血壓升高、低鉀血癥、不規則月經出血等不良反應。
手術治療
經蝶垂體瘤手術：若為診斷明確的垂體腺瘤引起的庫欣病，首選經蝶顯微鏡或內鏡手術切除垂體ACTH瘤，術中和術后應補充適量皮質激素。成功切除垂體ACTH瘤后2~3天內血皮質醇急劇降低（<2μg/dl提示治愈）。小部分患者術后一周內血皮質醇未降低，術后1~2個月逐步降至正常，為遲發緩解。術后2~3個月仍存在皮質醇增多者可考慮再次手術。
腎上腺手術：腹腔鏡雙側腎上腺切除術可快速有效緩解高皮質醇血癥。術后需終身使用糖皮質激素及鹽皮質激素替代治療。
垂體放射治療
對于ACTH依賴性庫欣綜合征，當不能手術或手術失敗時，可進行垂體放射治療。包括立體定向放療和分次外照射治療，適合垂體術后殘留病灶、拒絕手術治療的庫欣病微腺瘤患者。
腎上腺皮質腺瘤或癌 ?
手術治療
腎上腺皮質腺瘤常規腹腔鏡下手術切除。腎上腺癌應盡可能早期手術治療，切除原發病灶和轉移灶，進行淋巴結清掃，注意腎上腺危象。
藥物治療
腎上腺皮脂瘤患者術后需長期使用氫化可的松或可的松作為替代治療。腎上腺癌患者術后可用米托坦。
放射治療
腎上腺癌患者術后可采用放射治療輔助治療。
異位ACTH綜合征 ?
手術治療
對于確診時已有轉移，條件允許時，可行雙側腎上腺切除術。藥物治療不能耐受或無效，尋找原發病灶無果者也可考慮行腎上腺切除術。
藥物治療
對于確診時已有轉移而不能手術切除原發腫瘤的患者可采用上述抑制腎上腺合成糖皮質激素或拮抗糖皮質激素作用的藥物治療 。
對于原發病灶隱匿，首次診斷未能發現病灶的異位ACTH綜合征患者，可先用抑制腎上腺合成糖皮質激素或拮抗糖皮質激素作用的藥物治療 。
雙側腎上腺切除術后，需補充糖皮質激素和鹽皮質激素。
不依賴ACTH的雙側腎上腺增生
選擇雙側腎上腺切除術治療，術后糖皮質激素終身替代治療。
兒童及青少年庫欣綜合征
兒童庫欣綜合征病因與發病年齡有關：繼發于McCune-Albright綜合征的腎上腺增生多見于嬰兒(平均年齡1.2歲)；腎上腺皮質腫瘤多見于年幼兒童(4.5歲)；異位ACTH綜合征發生于年長兒童(10.1歲)；PPNAD和庫欣病最常見于青少年。經蝶手術是兒童庫欣病的首選療法，治愈率和成人相似。若手術失敗，可采用放療且療效較成人更佳。經蝶手術后出現永久性生長激素缺乏者，應給予生長激素替代治療并避免使用超生理劑量的腎上腺糖皮質激素，以達到預期成年身高。
妊娠與庫欣綜合征
妊娠期間血皮質醇濃度會增高并出現相應表現，孕婦的庫欣綜合征通常到妊娠晚期才被發現，其體征和正常妊娠表現相似，故需與正常妊娠表現相鑒別且診斷較難。其病因為垂體病變33%、腎上腺病變40%~50%、異位促腎上腺皮質激素綜合征及不依賴ACTH的腎上腺增生各占3%。孕婦庫欣綜合征首選手術治療，應在妊娠末3個月前盡早進行手術。經蝶垂體手術后如有腫瘤組織殘存時，可在患者分娩后行雙側腎上腺切除術并用腎上腺皮質激素替代治療。妊娠期間禁用酮康唑、甲吡酮及米托坦。
預后
未經治療的庫欣綜合征有致命的風險，主要死因為心血管并發癥、血栓栓塞性并發癥、高血壓并發癥、細菌或真菌感染。
庫欣病病人治療后的療效不一，應定期觀察有無復發，或有無腎上腺皮質功能不足。
異位ACTH綜合征、腎上腺皮質腺瘤或癌患者，預后取決于腫瘤的性質以及皮質醇增多癥的嚴重程度。
歷史
1855年之前，人們對腎上腺功能不全幾乎一無所知，直到Addison對其進行了描述。
1912年，庫欣描述了他著名的皮質機能亢進患者，然而他認為這是一種多腺體疾病。
Krause、Schloffer、Cushing、Hirsch等人早在20世紀就已經引入了垂體手術，但1933年，第一例庫欣病患者才接受了神經外科手術，直到 Gidot Thibaut 和 Hardy 首創經蝶手術后，這種療法才獲得廣泛接受。
1956年，Birke等報道了第1例周期性庫欣綜合征(CCD)。
1973年，Brown等報道了第1例CCD，即由ACTH腺瘤所致的周期性庫欣綜合征。
參考資料 >
庫欣綜合征.ICD-10 Version:2019.2023-07-13
庫欣綜合征.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics 庫欣綜合征.2023-07-13
庫欣綜合征的治療概述.UpToDate.2023-05-27