先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter 綜合征），又稱克氏綜合征、XXY綜合征、原發(fā)性小睪丸癥、精曲小管發(fā)育不全癥、Klinefelter綜合征等，是一種發(fā)病率較高的性染色體疾病，由于性染色體異常導(dǎo)致睪丸發(fā)育不全和不育，是男性不育的常見原因之一。在男性新生兒的患病率為1/660~1/600，總體人群患病率為0.1%~0.2%。
該病的病因是性染色體異常，患者的染色體核型包括標(biāo)準(zhǔn)核型、變異型等，其中約80%的染色體核型為47,XXY。導(dǎo)致染色體異常的原因與父母生育時高齡、遺傳因素等有關(guān)。臨床上，其特點為小而質(zhì)韌的睪丸和雄激素缺乏的表現(xiàn)，包括睪丸小、第二性征男性化不全、出生時體重低等其他表現(xiàn)、伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥等異常。根據(jù)臨床表現(xiàn)以及激素測定、染色體核型分析、睪丸B超、睪丸活檢等實驗室檢查，可對該病作出診斷。在治療上，治療目標(biāo)為血睪丸素達(dá)到正常中等水平，可采用雄激素替代治療并持續(xù)終身治療。藥物有庚酸睪酮、十一酸睪酮等，輔助生殖技術(shù)可幫助患者生育，但該病預(yù)后較差。
先天性睪丸發(fā)育不全綜合征早在19世紀(jì)即有記載，1942年由克蘭費爾特（Klinefelter）等首先報道，1956年白蘭迪伯里（Brandbury）等在這類患者的體細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個X染色質(zhì)（正常男性X染色質(zhì)陰性），1959年雅各布（Jacob）和斯特朗（Strong）等證實患者的染色體核型為47,XXY，初步揭示該綜合征的發(fā)病機制。
分型
該病根據(jù)染色體核型分型，主要分為47,XXY型、46,XY/47,XXY嵌合型、48,XXYY型、48,XXXY型、49,XXXXY型、XX男性綜合征等類型，各類型的介紹如下：
47,XXY型
男性表型，47,XXY型約占先天性睪丸發(fā)育不全綜合征的80%。身材高于同齡人，平均身高在175cm左右，呈類無睪體型。上部量明顯短于下部量（但上肢一般不過長，指距通常不超過身高）。肌肉發(fā)育差，體毛、胡須和陰毛少，常伴男性乳腺發(fā)育。睪丸小，容積<5ml或長徑<3cm。語言和學(xué)習(xí)智力輕度低下。
46,XY/47,XXY嵌合型
此型的發(fā)病率僅次于47,XXY型。47,XXY/46,XX/46,XY，46,XY/47,XXY和46,XX/47,XXY等各種嵌合體核型約占先天性睪丸發(fā)育不全綜合征的15%。臨床表現(xiàn)與累及的細(xì)胞數(shù)和所在的組織有關(guān)，一般用雙色X/Y操針作原位熒光雜交（FISH）鑒定核型。由于存在正常細(xì)胞系，使47,XXY細(xì)胞系的表達(dá)受到一定程度的修飾，曲細(xì)精管變性和雄性化不足的程度比47,XXY型經(jīng)，男性乳腺發(fā)育的發(fā)生率低。這些患者往往在30歲以后出現(xiàn)性欲減退或陰莖勃起困難。此時，卵泡生成素（FSH）多增高，而睪丸素一般仍正常，部分患者有精子生成障礙和不育癥。
48,XXYY型
這種核型可能是XYY精子和X卵子或YY精子和XX卵子結(jié)合的結(jié)果。患者除具有47,XXY型的臨床表現(xiàn)外，還有身材高瘦（平均身高181cm左右）、智能低下，類無睪體型和男性乳腺發(fā)育等表現(xiàn)，皮紋異常和外周直管病變（如單純性下肢淺靜脈曲張和血管性皮炎）較47,XXY多見。
48,XXXY型
此型由于多2個X染色體，智能低下更明顯，體格異常多見，如短頸，內(nèi)眥贅皮，橈、尺骨融合和指趾彎曲等，性腺發(fā)育障礙也更明顯。
49,XXXXY型
多致病例的臨床表現(xiàn)與47,XXY型相似，其特點是嚴(yán)重的智能低下伴多發(fā)性體格異常，如小頭、下頜突出、腭裂、眼距寬、斜視、近視、先天性心臟病和橈、尺骨融合等。生殖器官發(fā)育不全（如陰莖過小、尿道下裂、分葉陰囊和隱睪）等。
XX男性綜合征（性相反）
男性表型，具有男性的心理定向。臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌改變與47,XXY型相似。約10%有尿道下裂，身材偏矮，四股和軀干比例正常。牙冠小，智能一般正常。睪丸組織學(xué)改變和47,XXY相似。XX男性患者在染色體分析時，雖然缺乏y染色體，但存在睪丸決定基因。其原因可能是：①Y染色體隱藏在一個未被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞系中；②Y與X或常染色體易位，睪丸決定基因位于X或某一條常染色體上；③一個突變的常染色體或X-連鎖基因?qū)е?6,XX胚胎的睪丸分化。
病因與發(fā)病機制
該綜合征的原因是由于父母的配子在減數(shù)分裂形成精子和卵子的過程中，性染色體發(fā)生不分離現(xiàn)象所致。過多的X染色體削弱了Y染色體對男性的決定作用，抑制了睪丸精曲小管的成熟，促使其發(fā)生退行性變，精曲小管發(fā)生纖維化，睪丸變得小而硬。因此生殖細(xì)胞對FSH無反應(yīng)，無精子產(chǎn)生，反饋性引起FSH分泌增高。由于間質(zhì)細(xì)胞功能被抑制，睪生成及分泌減少，反饋性引起黃體生成素（LH）代償性增高。LH分泌增多刺激間質(zhì)細(xì)胞，使雌二醇及其前體物質(zhì)分泌增多。雌二醇/睪丸素比值不同程度地增高，使患者產(chǎn)生不同程度的乳腺過度發(fā)育及女性化。X染色體數(shù)目愈多，智力障礙和軀體畸形程度愈嚴(yán)重，男性化障礙程度更明顯。父母生育時高齡及遺傳因素是導(dǎo)致該綜合征患者染色體異常的主要原因，放射性照射和病毒感染等致病作用尚不確定。
流行病學(xué)
該綜合征是先天性男性性腺功能減退癥的最常見病因，在男性新生兒的患病率為1/660~1/600，總體人群患病率為0.1%~0.2%，男性不育癥患者中患病率約為3.1%，在嚴(yán)重少精癥患者中患病率約為5%，無精子癥患者中患病率則高達(dá)10%~15%。該征僅10%在產(chǎn)前被診斷，26%在兒童期和成人期因性腺功能減退、男性乳腺發(fā)育或不育確診，64%因癥狀不典型終身未能確診。
病理生理學(xué)
睪丸組織在青春期后有特征性表現(xiàn)，精細(xì)管萎縮，玻璃樣變，隨年齡增加而加劇，精細(xì)胞減少，幾乎無精子生成。精細(xì)管周圍彈性纖維缺如，睪丸間質(zhì)細(xì)胞增殖成團塊狀。X染色體的數(shù)量愈多，睪丸生精小管玻璃樣變性、間質(zhì)增生纖維化愈嚴(yán)重，智力發(fā)育亦愈受累。X染色體可能通過控制細(xì)胞雄性激素受體的數(shù)量而影響男性生殖器官。雄激素受體通過CAGn的多態(tài)性對先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征表型起重要調(diào)節(jié)作用。雄激素受體具有CAG重復(fù)序列（CAGn）多態(tài)性，CAGn長度是影響克氏征臨床表現(xiàn)多樣性的唯一遺傳性因素。CAGn等位基因存在明顯的失活偏移效應(yīng)：較短的等位基因優(yōu)先失活；短CAGn的患者較長CAGn患者的人際關(guān)系更為穩(wěn)定；CAGn的長度與身高、男性乳房發(fā)育呈正相關(guān)，與陰莖長度、早期雄激素活性呈負(fù)相關(guān)。雄激素受體CAGn長度對早期睪丸功能衰竭的啟動，低血睪丸素水平起重要作用。
臨床表現(xiàn)
根據(jù)臨床特點區(qū)分
臨床特點為小而質(zhì)韌的睪丸和雄激素缺乏的表現(xiàn)。
睪丸小
患者的睪丸長徑通常<1.5cm，最大不超過3cm，約1/3的患者有隱睪，推測胚胎早期的睪丸結(jié)構(gòu)基本正常，胚胎后期發(fā)生精原細(xì)胞退化凋亡。青春期前，患者可能表現(xiàn)為睪丸容積較正常略小，青春期中后期，表現(xiàn)為小而質(zhì)韌的睪丸，B超監(jiān)測雙側(cè)睪丸的平均容積為4ml，約1/3的患者存在睪丸下降不良。成年期睪丸小而堅實，曲細(xì)精管小，纖維化和透明變性，生精細(xì)胞數(shù)目少，分化停滯，管周彈性纖維缺失或減少。如果缺乏促性腺激素，睪丸不發(fā)生上述變化。曲細(xì)精管變性的程度因人而異，即使在同一睪丸的不同區(qū)域也可有差別。
第二性征男性化不全
青春期啟動的時間正常或延遲，大部分患者可在青春期出現(xiàn)無痛性雙側(cè)乳房發(fā)育、陰莖小，胡須、腋毛和陰毛稀少，肌肉發(fā)育差。成年后約70%患者出現(xiàn)性欲和性能力的進行性下降。血清睪丸素（T）水平低，睪酮的產(chǎn)生率和代謝率減低，雌二醇（E2）水平正常或升高，E2代謝率減低，T/E2比值降低。睪酮對HCG（hCG）興奮的反應(yīng)減低，反映賴迪細(xì)胞的功能減退。血清促性腺激素（尤其FSH）水平增高。
伴發(fā)異常
該綜合征患者中代謝綜合征的發(fā)病率約為30.8%。雄激素缺乏可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥（約25%的成年患者）、肌力下降。近1/3患者常伴有靜脈曲張、靜脈回流障礙導(dǎo)致的潰瘍、血栓栓塞疾病的表現(xiàn)。患者還可有肥胖、糖耐量減退、糖尿病的表現(xiàn)，且糖尿病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險明顯增高。糖尿病發(fā)病率約為20.5%，糖耐量異常的發(fā)病率為7.7%。患者易發(fā)生生殖腺外的惡性配子腫瘤（如縱隔惡性非精原細(xì)胞瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞瘤），白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性疾病的發(fā)病率也增高。約10%的患者抗甲狀腺球蛋白抗體陽性，但是臨床甲狀腺功能異常不多見。有男子乳房發(fā)育的患者發(fā)生乳腺癌的危險比正常人群乳腺增生癥者高18倍，比正常男子高50倍。8歲以上患者20%~50%發(fā)生原發(fā)性縱隔生殖細(xì)胞瘤，腫瘤分泌hCG，可引起假性腺早熟。此外，慢性肺疾病和靜脈曲張性潰瘍的患病率亦增高。患者合并雄激素抵抗的病例已有報道，這些患者除了先天性睪丸發(fā)育不全綜合征的臨床表現(xiàn)外，外生殖器可以是女性型或兩性畸形。
其他表現(xiàn)
出生時體重低，頭圍小，可有身體畸形，如指（趾）彎曲。青春期，開始特征性的骨骼發(fā)育，一般能達(dá)到人群平均身高或更高，四肢與軀干比例失調(diào)，下部量大于上部量，指距的1/2大于上部量。患者存在認(rèn)知方面的異常，但并非智力水平的整體下降，而是特殊領(lǐng)域的缺陷，尤其是語言和執(zhí)行能力。
根據(jù)年齡段劃分
新生兒和嬰兒期
多數(shù)患兒正常，部分患兒表現(xiàn)為小陰莖，可伴有某些先天性畸形，如腭裂、腹股溝疝、隱睪癥和尿道下裂等。
兒童期
睪丸體積略小，下肢長度不成比例地增加，上部量與下部量比值降低；認(rèn)知異常，并非智力水平整體下降，而是特殊領(lǐng)域缺陷，尤其是語言和執(zhí)行能力，包括概念形成、閱讀拼寫、解決問題、任務(wù)切換和反應(yīng)速度等能力的落后；認(rèn)知異常導(dǎo)致的社交能力受限及心理、情緒異常。研究報道，“47,XXY"核型該綜合征患者與普通人群相比，精神疾病（焦慮、抑郁、行為障礙和精神分裂癥）的發(fā)生率較高。
青春期
大部分該綜合征患者可有正常的第二性征發(fā)育進程，但睪丸體積并不相應(yīng)增大，多<4mL且質(zhì)地較硬。典型患者可出現(xiàn)：身材較高（該綜合征患者平均終身高比非該綜合征男性高約2.5cm），下肢細(xì)長（下部量>上部量），皮膚細(xì)嫩，聲音較細(xì)，體毛和胡須稀疏；肌肉比例減少；約50%~80%患者出現(xiàn)雙側(cè)乳腺發(fā)育；智力發(fā)育正常或略低；大量配子迅速變性丟失。
成人期
雄激素缺乏癥狀逐漸加重，約70%該綜合征患者在25歲左右即出現(xiàn)性功能障礙、胡須陰毛稀少、無精子癥等。性功能障礙表現(xiàn)為不同程度的性欲降低、勃起功能障礙、性高潮頻率降低、早發(fā)性射精和射精延遲等。肌肉脂肪比例進一步失調(diào)，易發(fā)生肥胖、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、肌少癥及肌力下降、代謝綜合征等代謝異常。臨床上遇到中年起病的男性糖尿病和骨質(zhì)疏松患者，應(yīng)該篩查性激素水平和睪丸體積，如果發(fā)現(xiàn)高促性腺素性性腺功能減退及睪丸硬小，可提示該綜合征的診斷。
檢查診斷
診斷標(biāo)準(zhǔn)
極少數(shù)的患者在出生前即可得以診斷，高齡妊娠或有遺傳史，家族史的孕婦發(fā)病率高。若孕期相關(guān)檢查結(jié)果中出現(xiàn)以下異常：（1）早孕期胎兒頸項透明層厚度增加；（2）早孕期血清游離HCG（β-hCG）及妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平異常升高；（3）中孕期孕婦血清甲胎蛋白（AFP）、β-hCG及游離雌三醇（uE3）等水平異常升高，可能與克氏綜合征相關(guān)，建議行羊膜穿刺或絨毛取樣進行細(xì)胞核型分析進一步診斷，二者均為侵入性檢查。該病需結(jié)合詳細(xì)的病史采集、體格檢查、實驗室及影像學(xué)檢查來綜合判斷。
篩查
推薦對以下人群進行該綜合征的篩查：（1）生長、發(fā)育遲緩或小陰莖、小睪丸；（2）語言、學(xué)習(xí)或閱讀障礙；（3）四肢比例失調(diào)，出現(xiàn)長臂和長腿（4）少精、無精或不育；（5）中年起病伴有高促性腺激素性性腺功能減退癥的糖尿病或骨質(zhì)疏松癥患者。
檢查
病史
患者出生史，有無臀位產(chǎn)、足先露或肩先露等難產(chǎn)史，有無出生時窒息搶救史，生長發(fā)育曲線，學(xué)習(xí)成績情況，有無青春期身高增長加速，胡須、喉結(jié)、變聲、陰毛生長情況；有無青春發(fā)育延遲，陰莖勃起、手淫、遺精情況，以及有無隱睪手術(shù)史。
體格檢查
測量身高、上下部量、指間距、體重，計算體重指數(shù)，評定陰毛、外生殖器Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長度和睪丸體積（Prader睪丸計），雙側(cè)乳腺發(fā)育情況。其中睪丸的質(zhì)地及大小是診斷該綜合征較為敏感的指標(biāo)，推薦進行睪丸的體格檢查。
輔助檢查
一般檢查
肝、腎功能、血尿常規(guī)、血糖血脂等代謝相關(guān)指標(biāo)。
性激素測定
青春期啟動前
血清LH、FSH、睪酮（T）的基礎(chǔ)水平，及LH對促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗反應(yīng)與同齡兒童無顯著差異，不推薦將青春期前的血清LH、FSH水平作為診斷或排除該綜合征的標(biāo)準(zhǔn)。
青春期啟動后
血清T水平開始一過性增高，該綜合征患者在15歲左右，睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）即開始出現(xiàn)功能障礙，T水平逐漸下降至低于正常范圍或正常范圍下限，但通常足以支持青春期早期第二性征發(fā)育的需要。LH、FSH水平逐漸升高，且對GnRH興奮試驗反應(yīng)增強，F(xiàn)SH水平的升高先于LH。雌二醇（E2）水平正常或升高，抑制素B逐漸下降，最終檢測不出。約80%標(biāo)準(zhǔn)核型患者成人期T水平低于正常水平。疑診該綜合征患者，推薦行血清LH、FSH、T、E2水平的檢測。如基礎(chǔ)水平性激素測定即表現(xiàn)為明顯高LH水平，不推薦行GnRH興奮試驗及人絨毛膜促性腺激素（hCG）興奮試驗評估垂體及睪丸儲備功能。
其他內(nèi)分泌激素評估
推薦行腎上腺皮質(zhì)功能評估。腎上腺皮質(zhì)功能常受累，有報道約47%患者可出現(xiàn)腎上腺類固醇合成酶的缺乏。
染色體核型分析
外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析可明確診斷，通常G顯帶處理即可，必要時加做C顯帶或N顯帶，推薦疑診該綜合征的患者進行外周血染色體核型分析。如臨床表現(xiàn)及生化檢查高度支持該綜合征但外周血核型正常時，可進一步行皮膚成纖維細(xì)胞或睪丸活檢組織的核型分析以明確診斷。
彩超
睪丸、前列腺彩超：彩超測得的睪丸體積較Prader睪丸計測得的更為精確。
乳腺彩超：評估是否存在男性乳腺發(fā)育癥，以及乳腺發(fā)育的患者有無腫塊或惡變。
深靜脈彩超：評估有無深靜脈血栓等。
精液分析
幾乎所有“47,XXY"核型患者的精液分析結(jié)果都為無精子癥。部分嵌合型患者睪丸組織內(nèi)殘余精子生成區(qū)可有精子發(fā)生，據(jù)報道約8.4%患者在精液中可觀察到精子。青春期早期配子即開始快速變性丟失，推薦青春期中后期及成人期的該綜合患者行精液分析，如條件允許，冷凍保存任何存在的精子。
睪丸活檢
是典型生精小管玻璃樣變性、精原細(xì)胞喪失、Leydig細(xì)胞假瘤樣增生。睪丸活檢可行睪丸組織染色體核型分析，并可尋找睪丸組織中殘余的精子生成區(qū)，行睪丸精子抽提術(shù)（TESE）。因有創(chuàng)性操作，睪丸活檢不推薦作為常規(guī)診斷項目。
骨密度及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)測定
推薦評估有無骨量減少或骨質(zhì)疏松癥，隨著雄激素缺乏癥狀逐漸加重，該綜合征患者可出現(xiàn)骨量減少，嚴(yán)重者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。
鑒別診斷
下丘腦-垂體病變引起的男性性腺功能減退
下丘腦-垂體病變引起的男性性腺功能減退，促性腺激素降低，在青春期前發(fā)病者睪丸小，質(zhì)地如橡皮，在青春發(fā)育后發(fā)病者睪丸萎縮；成人獲得性精曲小管損害者睪丸都是軟的。血清FSH及LH升高提示病變在睪丸。
雷凡斯坦（Reifenstein）綜合征
又稱遺傳性家族性性腺功能減退、家族性不完全性男性假兩性畸形Ⅰ型、男子女性型乳房-尿道下裂綜合征。常有家族史；出生時尿道輕度下裂，陰莖細(xì)小，常伴隱睪；附睪和輸精管發(fā)育不良。青春期腋毛和陰毛生長正常，但有男性乳腺增生，睪丸較小；男性化程度較高者，不見尿道下裂，表現(xiàn)為分葉陰囊和小陰莖；男性化程度較低者，除尿道重度下裂外，可有盲管陰道。
特納（Turner）綜合征
由于X染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所致，最常見的核型為45,X，其他核型包括X染色體結(jié)構(gòu)異常以及各種嵌合體（如45,X/46,XX，45,X/47,XXX等）。主要臨床表現(xiàn)包括特征性的體貌、身材矮小和先天性卵巢發(fā)育不全三方面。常見的體征包括面部多痣、內(nèi)眥贅皮、高腭弓、頸蹼、盾狀胸、乳距寬、肘外翻、馬德隆畸形等，約20%的患者可出現(xiàn)脊椎側(cè)彎。
卡爾曼（Kallmann）綜合征
又稱嗅神經(jīng)性發(fā)育不全綜合征、低促性腺激素綜合征、低促性腺激素性閹人綜合征。性腺發(fā)育不全，完全型的男性表現(xiàn)為睪丸小而不能發(fā)育長大，少數(shù)為隱睪，均無精子產(chǎn)生；女性表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)內(nèi)、外生殖器呈幼稚型，不能產(chǎn)生卵子；部分型則可有第二性征出現(xiàn)。嗅覺降低或完全失靈，骨骼異常，出現(xiàn)唇裂、腭裂等其他畸形等。
治療
早期診斷及早期開始替代治療能夠在很大程度上改善該綜合征患者的生活質(zhì)量，并能預(yù)防雄激素缺乏可能產(chǎn)生的嚴(yán)重不良后果。對于兒童及青少年早期患者，應(yīng)監(jiān)督指導(dǎo)，必要時心理介入，給予同伴教育。對于青春期患者，除兒童期措施外，考慮補充睪丸素；替代治療應(yīng)該盡早開始并持續(xù)終身，以避免出現(xiàn)雄激素缺乏的癥狀和后遺癥。因早期應(yīng)用雄激素可促使骨過早愈合，影響兒童生長發(fā)育，故雄激素僅適用于青春期后（一般從12~13歲起）以促進第二性征的成熟，恢復(fù)性功能，改善精神狀態(tài)，使之有良好的社會生活適應(yīng)能力，但不能恢復(fù)生精功能。有性格改變者，雄激素治療時應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，以防患者出現(xiàn)尋釁攻擊行為。制劑包括肌內(nèi)注射和口服制劑。可用庚酸睪酮、十一酸睪酮肌內(nèi)注射，或十一酸睪酮口服制劑，口服后經(jīng)淋巴吸收，適用于長期服用。起始劑量120~160mg/d，連續(xù)使用2~3周后，改為維持劑量40~120mg/d，可分為早、晚2次。
雄激素替代治療對患者生育能力無改變，但輔助生殖技術(shù)可幫助患者生育。雄激素不能改觀女性型乳房，為了外觀或心理因素，可考慮切除乳腺，做乳房成形術(shù)。該綜合征患者乳腺癌的風(fēng)險增加，建議每月進行乳房自我檢查。對于成年期患者，除青春期措施以外，還應(yīng)給予生育治療、神經(jīng)認(rèn)知治療、預(yù)防生活方式疾病，如2型糖尿病、肥胖等，評估低睪酮所致的伴發(fā)疾病。
尚無有效的方法來治療該病中無精子癥的生精問題，雄激素補充治療不能解決生育問題。文獻(xiàn)報道少部分患者能從其睪丸活檢組織中提取精子，通過胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（ICSI）將單個精子直接注入卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)以治療不育，必須在種植胚胎前和出生前做遺傳學(xué)檢測，鑒別出染色體異常的受精卵，種植高質(zhì)量的胚胎，發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常則應(yīng)及時終止妊娠。
預(yù)后
該病預(yù)后較差，尚無治療成功的報道。患者的期望壽命與健康人相比存在顯著縮短，但兩者只相差2.1年（先天性睪丸發(fā)育不全綜合征的平均期望壽命71.4歲），雖然雄激素缺乏不會影響壽命，長期雄激素缺乏甚至可降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、前列腺癌的死亡率，但其他類型的心血管（如腦血管、外周血管）疾病、深靜脈血栓、肺栓塞、髖關(guān)節(jié)骨折和其他腫瘤（如肺瘤、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤）的死亡率增高。
歷史
先天性睪丸發(fā)育不全綜合征早在19世紀(jì)即有記載，1942年由克蘭費爾特（Klinefelter）等首先報道，克蘭費爾特匯集9例小睪丸、無精子、男性女乳、FSH增高的患者，認(rèn)為是一組獨立疾病。1956年白蘭迪伯里（Brandbury）等在這類患者的體細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個X染色質(zhì)（正常男性X染色質(zhì)陰性），即性染色體陽性。1959年雅各布（Jacob）和斯特朗（Strong）等證實患者的染色體核型為47,XXY，初步揭示該綜合征的發(fā)病機制。1969年后，根據(jù)精子核型分析、DNA原位雜交的結(jié)果，推測47,XXY的配子可能可以完成減數(shù)分裂并產(chǎn)生精子，但精子中24,XY和24,XX多倍體的發(fā)生率較預(yù)期高得多。
研究進展
在臨床上，研究發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)社交障礙、焦慮、抑郁和行為問題的風(fēng)險增加，大約10%的患者合并自閉癥譜系障礙。隨著大腦神經(jīng)成像技術(shù)的快速發(fā)展，患者的神經(jīng)發(fā)育特征譜被進一步擴大與定義。患者的神經(jīng)成像研究發(fā)現(xiàn)其大腦尾部、額葉和葉區(qū)域的容量減小。磁共振顯示患者大腦尾部和前腦的異常與多動癥兒童相似。未經(jīng)干預(yù)治療的患者大腦顳葉區(qū)受損，可能導(dǎo)致閱讀障礙、語言信息處理障礙和社交障礙等。雖然患者通常不存在明顯的智力障礙，但是會表現(xiàn)為交流和表達(dá)的障礙，通常語言理解能力較語言表達(dá)能力強。患者大腦島葉區(qū)灰質(zhì)密度降低，可能與情緒情感處理能力缺陷有關(guān)。一項研究顯示，4~9月齡期間啟動早期激素替代治療的患者，其大腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可接近正常。
獲得臨床診斷的男性患者平均生活質(zhì)量低于同齡健康人群，預(yù)期壽命平均縮短約一年半至兩年。盡管相關(guān)的縱向研究數(shù)據(jù)有限，一些研究認(rèn)為男性患者患心血管和代謝異常相關(guān)疾病的風(fēng)險增加。相較于健康男性，先天性睪丸發(fā)育不全綜合征患者發(fā)生震顫、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫性疾病如紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征的風(fēng)險增加。同時男性患者患乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤與肺癌的風(fēng)險也增加。
1項對2歲以下的非嵌合型患者的研究顯示，大多數(shù)患者一般是由于出現(xiàn)大運動和（或）語言發(fā)育的落后行遺傳檢測得到診斷。研究顯示11%的無精子癥男性和4%的不育男性可能為先天性睪丸發(fā)育不全綜合征患者。患者父母如果染色體核型正常，其再次生育先天性睪丸發(fā)育不全綜合征患兒的風(fēng)險與普通人群類似。無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）技術(shù)的應(yīng)用使得產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)先天性睪丸發(fā)育不全綜合征胎兒的概率增加。一些主流的學(xué)術(shù)團體已推出專家共識支持使用NIPT技術(shù)檢測性染色體非整倍體，包括先天性睪丸發(fā)育不全綜合征。需要注意的是，NIPT技術(shù)不是診斷技術(shù)，陽性的NIPT結(jié)果需要通過侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)得到確認(rèn)。
得益于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，男性患者可通過睪丸穿刺取精和卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)生育后代。2016年一項臨床研究顯示，16~30歲的男性患者通過睪丸穿刺獲取精子的成功率為40%~70%；精子獲取后的成功受精率接近50%。一項胚胎植入前遺傳學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)，男性患者后代胚胎性染色體非整倍體的概率約為該中心胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）周期平均值的2倍。因此，男性患者的伴侶妊娠后需行產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷。
參考資料 >
Q98.4 Klinefelter syndrome, unspecified.ICD-10 Version:2019.2024-03-23
LD50.3 Klinefelter syndrome.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-03-23