早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI），指女性在40歲之前出現的卵巢功能減退，主要表現為月經失調（閉經、月經稀發）、卵泡刺激素（FSH）>25U/L、雌激素水平波動性下降。POI發病率為1%-4%。
根據是否曾有自發月經，POI分為原發性POI和繼發性POI；病因尚不明確的POI為特發性POI。遺傳因素、免疫因素、感染因素、醫源性因素、環境因素及不良生活方式為該病主要病因。臨床上，POI主要有月經改變、生育力降低或不孕、有雌激素水平降低的表現及其他伴隨癥狀，原發性POI存在生殖器官和第二性征發育不良，體態和身高發育異常；繼發性POI患者的一般體格、體重、第二性征正常。需結合臨床表現、相關病因及基礎生殖激素檢查、盆腔B超檢查、染色體和（或）基因檢測等輔助檢查予以診斷。確診后，可通過一般管理、激素補充治療、非激素治療、長期健康管理及生育治療等手段開展治療。
2015年，歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）發表了《POI處理指南》，提出POI全稱是“早發性卵巢功能不全”。2016年12月，中華醫學會婦產科學分會絕經學組發表《早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》，對POI和POF的概念做出明確規定。
相關概念
卵巢儲備功能減退（DOR）
指由于卵母細胞的數量減少和（或）質量下降，導致卵巢功能減退所引起的生育力下降，無40歲以下的年齡限制。常伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、卵泡刺激素（FSH）水平升高及卵巢的竇卵泡數（AFC）減少。
卵巢早衰（POF）
指女性40歲以前出現閉經、促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素癥狀，是POI的終末階段。
分型
根據是否曾有自發月經，分為原發性POI和繼發性POI。半數以上的POI患者病因尚不明確，為特發性POI。
病因
遺傳因素
X染色體異常和基因缺陷
如Turner綜合征、脆性X綜合征、X染色體嵌合型、X染色體長臂或短臂缺失、X染色體-常染色體易位等。已有報道的X染色體相關POI候選基因有：FMR1/FRAXA、XIST、DlA、ZFX、FMR2/FRAXE、AT2R、FSHPRH1、DFFRX、SOX、BMP15、PGRMC1、AR等基因。
常染色體異常和基因缺陷
生殖有關的酶基因突變
卵巢功能相關的基因突變
FSHR、GDF9、FIGLA、NOBOX、NR5A1、GPR3等基因。其中FSHR基因與激素合成相關；GDF9屬于卵泡發育相關的轉化因子，調節顆粒細胞的生長分化，參與卵泡發育；FIGLA、NOBOX和NR5A1屬于卵泡發育特異性轉錄因子；GPR3基因主要在卵母細胞中表達，在卵泡中維持減數分裂停滯。
DNA（脫氧核糖核酸）損傷修復及同源重組相關的基因突變
MSH4、MSH5、MCM8和MCM9、HFM1、STAG3、SYCE1、BRCA等基因。MSH4和MSH5基因均屬于DNA錯配修復基因家族，參與減數分裂進程中聯會復合體的組裝及染色體重組。MCM8和MCM9基因是高度保守的微型染色體維持蛋白家族的成員，是與雙鏈DNA斷裂的同源重組和修復密切相關的基因。HFM1是atp（三磷酸腺）依賴的DNA解旋酶，HFM1基因缺失的雌性小鼠卵泡數量顯著減少。STAG3基因是編碼減數分裂特異性黏合蛋白的基因之一，在姊妹染色單體正確連接中起關鍵作用。SYCE1基因是編碼聯會復合體蛋白的重要組成，SYCE1基因缺失的小鼠不孕，性腺較小，卵巢內缺乏明顯的卵泡。
常染色體重排
在散發性POI患者中有常染色體羅伯遜易位和相互易位的報道，但尚未發現常染色體的特定區域與POI發病相關的確切證據。
免疫因素
自身免疫功能紊亂可引起卵巢功能損傷而導致POI。4%-30%的POI患者合并自體免疫性疾病，以橋本甲狀腺炎最常見，其次為Addison病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、重癥肌無力等。POI常被認為是全身多腺體綜合征的一部分。
自身免疫性腎上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%-80%，且與自身免疫性淋巴細胞性卵巢炎密切相關。自身免疫性甲狀腺疾病約占免疫性POI的14%-27%。此外，類固醇合成酶抗體、促性腺激素及其受體的抗體、透明帶和卵母細胞的抗體均可能與POI的發生有關。
感染因素
已明確的感染因素導致的POI較少，如：流行性腮腺炎并發的卵巢炎占POI的2%-8%。其他與POI相關的感染有結核分枝桿菌、志賀氏菌屬、水痘病毒、巨細胞病毒及單純皰疹病毒等，但關聯程度尚未得到證實。
醫源性因素
因女性患有疾病所采取的化療、放療及手術治療均可導致醫源性POI的發生。化療所致卵巢損傷的程度取決于化療藥物的類型、累積藥物劑量、前期卵巢儲備和治療時的年齡，其中烷化劑風險最高。放療引起的POI由患者的年齡、放射劑量及區域所決定。部分盆腔手術（如子宮切除術、卵巢腫瘤切除術、卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術及子宮急性動脈栓塞術）可能會損傷卵巢功能，一些影響卵巢血運或引起炎癥的醫源性因素均可能引起卵巢功能損害和永久性的卵巢衰竭。
環境因素及不良生活方式
環境中存在的某些化學、物理及生物因素會對女性的卵巢功能產生有害影響而損傷卵巢功能，多種環境內分泌干擾物（edc），如：有機磷類、有機氯類和擬除蟲菊酯類等農業殺蟲劑，雙酚A（BPA）、鄰苯二甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、多氯聯苯及全氟烷基類化合物等有機化合物，均會對卵巢功能產生不利影響。此外，女性吸煙等不良生活方式及反復染發也可能是絕經年齡提前的危險因素。
流行病學
POI的發病率為1%-4%，全球POI發病率的分析顯示為3.7%，在中國約為2.8%。在原發閉經婦女中發生率為10%-28%，繼發性閉經中為4%-18%。不同年齡月經停閉發生情況不同：18-25歲為1/10000，25-35歲為1/1000，35-40歲為1/100。
POI患病率因種族而異，并與社會經濟狀態（包括家庭收入、受教育程度)呈負相關。此外，POI發病患者親屬的患病率為正常人的6倍，該病在遺傳學上具有高度異質性，有陽性家族史者約占10%（5.0%-37.5%）；POI患者自然妊娠率為5%-10%；因雌激素缺乏引起的骨丟失發生率為2%-3%/年。
臨床表現
癥狀
月經改變
原發性POI表現為原發性閉經。繼發性POI隨著卵巢功能的衰退，可先后出現月經周期縮短或不規律、經量減少、月經稀發、閉經等。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，可有數年時間，臨床異質性較高。少數患者可出現無征兆的月經突然終止。
生育力降低或不孕
在卵巢儲備功能下降的初期，由于偶發排卵，仍有5%~10%的自然妊娠機會，但流產和胎兒染色體異常的風險明顯增加。即使應用輔助生殖技術（ART）進行生育治療，但獲卵數較少，周期取消率較高，臨床妊娠率低。
雌激素水平降低的表現
原發性POI表現為女性第二性征不發育或發育差，骨齡小于實際年齡，骨閉合延遲，身高持續增長。繼發性POI可有潮熱出汗、生殖道干澀及灼熱感、性欲減退、骨質疏松癥、情緒改變、心血管癥狀和代謝紊亂等。
其他伴隨癥狀
如Turner綜合征常伴發心血管系統發育缺陷、性征發育異常等。此外，POI可伴發腎上腺和甲狀腺功能減低、復發性流產等。
體征
原發性POI存在生殖器官和第二性征發育不良，體態和身高發育異常，如：Turner綜合征表現為第二性征不發育、身材矮小癥，肘外翻、蹼頸、發際線偏低等；婦科學檢查時為女性外生殖器陰道呈低雌激素表現，黏膜菲薄，彈性差，皺減少，陰毛稀少，子宮較小。繼發性POI患者的一般體格、體重、第二性征正常，也可有乳腺萎縮、陰毛腋毛脫落、外陰陰道萎縮等表現，婦科檢查時子宮大小無明顯變化。
檢查診斷
診斷標準
病因學診斷
結合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關檢查的結果進行遺傳性、免疫性、感染性、醫源性、特發性等POI的病因學診斷。
輔助檢查
基礎生殖激素檢查
FSH>25U/L（在月經周期的第2~4天，或閉經時檢測，2次檢測間隔4周以上）；血清抗苗勒管激素（AMH）≤7.85pmol/L（即1.1ng/ml），青春期前或青春期女性AMH水平低于同齡女性2個標準差，可提示POI的風險增加。
盆腔B超檢查
子宮正常或偏小；雙側卵巢較小或顯示不清，雙側卵巢內直徑2-10mm的竇卵泡數量之和<5個或不可見。
染色體和（或）基因檢測
非醫源性POI患者均建議行染色體檢測。有條件時可應用全基因組關聯分析（GWAS）或二代測序（NGS）技術，識別與POI相關的基因突變。
免疫學檢查
部分POI患者伴發自體免疫性疾病，因此在診斷時應同時進行有關的自身免疫性疾病的篩查，如21-羥化酶抗體、腎上腺相關抗體及甲狀腺相關抗體等。尚無充分證據顯示卵巢相關抗體與POI發病的關聯性，不必常規檢查。
卵巢活檢
對于鑒別POI與卵巢抵抗綜合征（ROS）時卵巢活檢有一定的意義，但因創傷性，臨床應用受到限制。
鑒別診斷
多囊卵巢綜合征（PCOS）
以稀發排卵或無排卵及高雄激素為特征，臨床表現為月經失調、多毛、不孕及肥胖等。實驗室檢查血FSH水平正常或偏低、睪和硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）水平輕度增高、伴有不同程度的胰島素抵抗。盆腔超聲檢查顯示1側或雙側卵巢的多囊樣改變。LH（促黃體生成素）/FSH比值≥2常見于非肥胖型PCOS患者。PCOS患者AMH水平常明顯增高（但正常值尚無統一標準）。
體質性青春期發育延遲（CDGP）
為一種暫時性、單純性青春期發育延遲，主要表現為青春期身材矮小癥、無第二性征發育，檢查骨齡、身高、年齡和促性腺激素水平一致，且均落后于同年齡女性?？赡転檫z傳或環境因素使下丘腦垂體性腺軸暫未被啟動。
MRKH綜合征
表現為原發性閉經，盆腔檢查為始基子宮或無子宮無陰道。系副中腎管發育障礙引起的先天性畸形，可能與基因突變或半乳糖代謝異常相關。患者的染色體核型正常，FSH等生殖激素水平正常，外生殖器、輸卵管、卵巢及女性第二性征發育均正常。
雄激素不敏感綜合征
患者的染色體核型為46,XY，但X染色體上的AR基因缺陷。性腺為睪丸，位于腹腔內、腹股溝或大陰唇內。睪丸素水平在正常男性范圍，但靶細胞受體受損，睪酮轉化為雌激素，故表型為女性。陰道僅發育呈一淺凹或為盲端，子宮體和子宮頸未發育。陰毛、腋毛稀少或缺失。
卵巢抵抗綜合征（ROS）
主要表現為原發性閉經，第二性征存在。內源性促性腺激素水平升高，特別是FSH水平升高。AMH水平接近同齡女性的平均水平。盆腔超聲檢查顯示卵巢大小及卵泡數在正常范圍，但卵巢對外源性促性腺激素呈低反應或無反應。
下丘腦性閉經
下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）功能缺陷或下降，導致垂體促性腺激素即FSH和LH的分泌功能低下。常見于精神應激、體重下降、過度運動及長期應用甾體類避孕藥等。
垂體性閉經
腺垂體器質性病變或功能失調，影響促性腺激素分泌，進而影響卵巢排卵而引起閉經，FSH和LH水平低。常見于Sheehan綜合征、垂體腫瘤、空蝶鞍綜合征等。
子宮性閉經
感染、創傷導致宮腔粘連，進而引起月經失調或閉經。FSH等生殖激素水平正常。常見于Asherman綜合征等。
治療
主要措施是對癥處理，治療原則為：調整月經，緩解癥狀，提高生命質量，解決生育難題，減少長期健康問題及遠期并發癥。
一般管理
遺傳咨詢與指導
根據家族史和遺傳學檢測結果評估遺傳風險，為制定POI患者的生育計劃、保存生育力、預測絕經提供指導。具體包括對有POI家族史或早絕經家族史的女性，可借助高通量基因檢測技術篩查致病基因；對家系中攜帶遺傳變異的年輕女性建議盡早生育，或在政策和相關措施允許的情況下進行生育力保存。
緩解心理壓力
POI患者會出現嚴重的焦慮及抑郁，生活滿意度較低，應告知POI患者尤其是年輕患者，仍有排卵、自然妊娠的機會。對焦慮、抑郁等精神癥狀嚴重者進行心理咨詢指導和治療及必要的社會功能康復訓練。
調整生活方式
規律作息，管理情緒，保持開朗、樂觀、積極的態度；適當鍛煉，避免熬夜、久坐，控制體重；避免接觸生殖毒性物質，如吸煙等；健康合理飲食、粗細搭配，適當補充鈣劑及維生素D等。
激素補充治療（HRT）
資料來源
非激素治療
植物類藥物
包括黑苦老芽2-丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用機制尚未完全明確。
植物雌激素
指植物中存在的非甾體雌激素類物質，其雌激素作用較弱，長期持續服用可能會降低心血管疾病風險、改善血脂水平、改進認知能力。但不推薦常規使用，僅作為保健品使用。
中醫藥
中成藥包括坤泰膠囊等，其他包括針灸、耳穴貼壓、按摩、理療等。
其他
多種維生素等、輔酶Q10、脫氫表雄酮（DHEA）、褪黑素、運動治療如太極、瑜伽等均對卵巢功能有一定的保護作用。
長期健康管理
骨健康
常見的與POI相關的可改變的低骨量危險因素包括：發病年齡<20歲、吸煙、缺乏鍛煉、體重指數（BMI）低、血清鈣和維生素D水平低、未定期HRT或POI診斷延遲1年進而推遲雌激素補充治療等。POI骨健康的評估包括臨床危險因素的評估，生化檢查血清維生素D和鈣水平，以及雙能X線吸收法骨密度檢測（DEXA）。通過宣教督促患者改變與POI相關的可改變的低骨量危險因素，如戒煙、增強鍛煉、維持適宜體重指數、補充鈣劑及維生素D等。
心血管代謝健康
POI的低雌激素水平與多種心血管危險因素相關，包括血管內皮功能障礙、血脂異常、胰島素抵抗及代謝綜合征。與自然絕經女性相比，POI患者患心血管疾病（如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或中風）的風險更高，早期死亡的風險增加。臨床應重視心血管疾病風險的評估，應定期監測血壓、體重、血脂、空腹血糖和糖化血紅蛋白等，對心血管疾病的風險因素進行有針對性的指導。建議POI患者早篩查、早發現血糖異常，盡早開始生活方式的調整及藥物治療。對于POI患者一旦診斷后應用HRT，可獲得雌激素對心血管的保護作用，且風險更低。
神經系統健康
POI已被證明與神經功能障礙、癡呆、帕金森病和認知功能降低的風險增加有關。有數據顯示，在絕經年齡前接受雙側卵巢切除手術的女性認知障礙或癡呆的風險增加；另外，Turner綜合征患者與同年齡、同身高、同等智商和同等社會經濟地位的正常女性相比，在情緒識別、視覺空間、注意力、工作記憶力及執行力上均表現較差，雌激素可以預防POI患者的認知功能減退或認知功能低下，尤其是Turner綜合征患者，應盡早給予足量雌激素治療。
泌尿生殖系統健康
持續的低雌激素可導致女性的外陰陰道萎縮，但是關于POI患者泌尿生殖綜合征的發生率并無報道。年輕POI患者在惡性腫瘤治療后泌尿生殖系統癥狀相對較嚴重，尤其是在乳腺癌手術后內分泌治療的患者。全身和局部HRT對緩解泌尿生殖綜合征癥狀有效。對于有HRT禁忌證者，陰道保濕霜或潤滑劑可以用于治療陰道不適和性交痛等癥狀。
生育治療
生育指導與ART治療
贈卵體外受精胚胎移植（IVF-ET）是大多數POI患者實現生育的唯一可行的治療方法。治療前應根據病因進行系統評估，有化療史、縱隔放療史或Turner綜合征患者，需行心血管系統和超聲心動圖檢查；自身免疫性POI應檢測甲狀腺功能、腎上腺抗體；有腫瘤史的患者應接受腫瘤?？圃u估，排除復發的可能。隨著技術的不斷成熟，甚至可使絕經后女性也可以獲得妊娠，但是該技術因為涉及第三方對生育的參與，所以需要合法的卵子贈予程序和規范，嚴格篩查供者，限制贈卵次數，控制受者的年齡，防止該技術帶來的一些潛在的倫理矛盾和沖突。
生育力保存
針對因某些疾病或治療可能損傷卵巢功能的POI高風險人群，采取生育力保存非常重要。部分Turner綜合征患者的卵巢雖然可見少量卵泡，但其自然妊娠和藥物輔助妊娠發生不良母兒結局的風險較高，如：Turner綜合征患者妊娠后更容易發生主動脈夾層或破裂，不一定適宜生育，故應在保存生育力前評估妊娠時的心血管疾病風險；同時，卵母細胞質量差、染色體異常、獲取卵巢組織后可能進一步加速卵巢功能衰退等情況需充分告知、評估。常見的生育力保存方法有：胚胎冷凍、成熟卵母細胞冷凍及未成熟卵母細胞冷凍等。
預后
女性卵巢功能減退是一個逐漸進展的過程，POI是卵巢功能減退至一定階段所發生的疾病狀態，尚無確切有效的方法恢復卵巢功能。早期篩查、診斷和處理POI，有利于改善患者的生育結局、提高生命質量、減少長期健康問題及遠期并發癥。
歷史
2015年，歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）發表了“POI處理指南”，提出POI全稱是“早發性卵巢功能不全”。雖然ESHRE的POI縮寫與ASRM提出的POI相同，但其第一個字母P的含義已有改變，從“原發性”改為“早發性”，強調了卵巢功能衰竭發生的時間提前。
2016年12月，中華醫學會婦產科學分會絕經學組發表《早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》，對POI和POF的概念做出明確規定。2017年，中華醫學會制訂《POI臨床診療中國專家共識》。為進一步提高診治水平，2019年，中國中西醫結合學會婦產科專業委員會組織中醫、西醫、中西醫結合婦產科專家、循證醫學專家和藥學專業專家，制訂《早發性卵巢功能不全中西醫結合診療指南》。
研究進展
基礎研究提示，褪黑素可減輕氧化應激、減少細胞凋亡，通過調節多條信號通路發揮調節卵巢功能、延緩POI的作用。研究結果提示褪黑素可能通過抑制ROS的產生并保護正常卵泡發育從而改善POI患者的卵巢功能。一項臨床研究納入了90例有生育需求的POI患者并將其分為3組，分別采用激素補充治療（即雌、孕激素療法）、激素補充治療+脫氫表雄酮25mg/d及激素補充治療+脫氫表雄酮25mg/d+褪黑素3mg/d，治療6-20個月，結果發現加用褪黑素組的妊娠率稍高于另外兩組，該研究一定程度上提示了褪黑素可能優化POI患者的生育結局，為后續基礎研究和更大規模的臨床試驗提供了新思路。
對卵巢儲備功能減退患者行輔助生殖治療的研究發現，在胚胎體外培養液中添加褪黑素其囊胚形成率及優質囊胚率較高，提示褪黑素應用于體外培養可促進卵母細胞的發育，提高胚胎質量。一項薈萃分析結果也顯示，在輔助生殖過程中添加褪黑素可以增加優質胚胎數，且臨床妊娠率可能有所改善。上述研究為褪黑素在POI輔助生育相關領域的應用奠定了基礎，為提高POI患者生育力提供了新的方向。
參考資料 >
E28.3 Primary ovarian failure.ICD-10 Version:2019.2024-05-09
GA30.6 Premature ovarian failure.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-05-09