生殖毒性研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖菫榱私沂疽环N或多種活性物質(zhì)對哺乳綱生殖功能的任何影響,是藥物非臨床安全性評價的重要內(nèi)容。
在藥物開發(fā)的過程中,生殖毒性研究的目的是通過動物試驗(yàn)考察受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響,預(yù)測其可能產(chǎn)生的對生殖細(xì)胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機(jī)能的不良影響,以及對子代胚胎–胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。
階段劃分
生殖毒性需要考察對動物成年期和從受孕到幼仔性成熟的發(fā)育各階段的給藥影響，測定出給藥所致的速發(fā)和遲發(fā)效應(yīng)，其觀察應(yīng)持續(xù)一個完整的生命周期，即從某一代的受孕到其下一代受孕的時間周期。
通常將生命周期分成以下幾個階段:
A從交配前到受孕(成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育和成熟、交配行為、受精);
B從受孕到著床(成年雌性生殖功能、著床前發(fā)育、著床);
C從著床到硬腭閉合(成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)育、主要器官形成);
D從硬腭閉合到妊娠終止(成年雌性生殖功能、胎仔發(fā)育和生長、器官發(fā)育和生長);
E從出生到離乳(成年雌性生殖功能、幼仔對宮外生活的適應(yīng)性、離乳前發(fā)育和生長);
F從離乳到性成熟(離乳后發(fā)育和生長、獨(dú)立生活的適應(yīng)能力、達(dá)到性成熟的情況)。
文件規(guī)定
我國現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定,對用于育齡人群的藥物,應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素對生殖毒性風(fēng)險進(jìn)行評價,必要時提供生殖毒性研究資料;CDE于2006年起草了《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,并于2012年正式頒布。指導(dǎo)原則詳細(xì)闡述動物、給藥劑量、給藥方法、試驗(yàn)方案選擇的基本原則,并介紹一些常用的試驗(yàn)方案,對所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及評價要求,以及所涉及的科學(xué)原理與背景。
主要因素
給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑相似,給藥次數(shù)通常為每天一次,至少設(shè)3個劑量組用以明確劑量–反應(yīng)關(guān)系,可選擇與重復(fù)給藥毒性研究相似的劑量。通常期望高劑量應(yīng)該出現(xiàn)一些輕微的母體毒性反應(yīng),限制生殖毒性試驗(yàn)給藥高劑量值的因素主要包括:
(1)身體質(zhì)量增長的減緩;
(2)體質(zhì)量增長的加快,尤其是該變化與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制失調(diào)有關(guān)時;
(3)特殊的靶器官毒性;
(4)血液學(xué)、臨床生化檢查;
(5)放大的藥理學(xué)作用,該作用不一定表現(xiàn)為明顯的臨床反應(yīng);
(6)受試物的物理化學(xué)性質(zhì)或給藥劑型,以及給藥途徑,可能限制實(shí)際的給藥量。在大多數(shù)情況下,1g/(千克d)為最大給藥限量;
(7)動力學(xué)研究對確定低毒化合物高劑量給藥時的全身暴露情況是有幫助的,若劑量的增加并不導(dǎo)致血漿或組織中濃度的升高,劑量增加的意義就很小;
(8)預(yù)試驗(yàn)中胚胎–胎仔死亡率的明顯增加。
參考資料 >
《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》與ICH S5(R2)指導(dǎo)原則的對比研究及實(shí)施建議.中國知網(wǎng).2018-10-14
環(huán)磷酰胺生殖毒性的研究進(jìn)展.中國知網(wǎng).2018-10-14