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重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種主要由于神經-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體（AChR）受損引起的神經-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床主要表現為部分或全身骨骼肌無力和極易疲勞，活動后癥狀加重，經休息和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀減輕。

神經肌肉接頭由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜構成。神經末梢合成乙膽堿，通過突觸囊泡釋放入突觸間隙。突觸后膜上有許多褶皺，乙酰膽堿受體分布在這些褶皺的嵴上。乙酰膽堿與乙酰膽堿受體結合后，終板上陽離子通道開放，產生終板電勢，引起肌纖維收縮。

Thomas Willis于1672年首次描述MG患者臨床表現，即延髓肌、軀干肌無力及晨輕暮重現象。Jolly提出?"重癥肌無力"于1899年被接受。

重癥肌無力20~40歲女性發病率多于男性，40~60歲男性多見，多合并胸腺瘤，常常以受累肌肉活動后疲勞無力，經休息或膽堿酯酶抑制劑治療可緩解、“晨輕暮重”肌無力的臨床表現，結合藥物試驗、肌電圖以及免疫學等檢查的典型表現可做出診斷。治療仍以膽堿酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除為主。

分型

按發病年齡分型

按發病年齡及臨床表現將重癥肌無力分為成年型、兒童型、少年型。

成年型（Osserman分型）

根據臨床表現及受累肌群，成年型可分為I眼肌型、IIA輕度全身型、IIB中度全身型、III急性重癥型、IV遲發重癥型、V肌萎縮型6型。

兒童型

多數僅限于眼外肌麻痹，雙眼瞼下垂可交替出現呈拉鋸狀，約1/4病例可自然緩解，約1/4病例累及全身骨骼肌，僅少數病例累及全身骨骼肌。分為新生兒型、先天性肌無力綜合征。

少年型

多在10歲后發病，多為單純眼外肌麻痹，部分伴吞咽困難及四肢無力。

病因

誘發因素

感染、手術、精神創傷、全身性疾病、過度疲勞、妊娠、分娩。

致病因素

重癥肌無力是由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（AChR）抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受體相關蛋白４（LRP4）及蘭尼堿受體（RYR）等抗體陸續被發現參與MG發病，這些抗體可干擾AChR聚集、影響AChR功能及神經-肌肉接頭信號傳遞。

另外，家族性重癥肌無力的發現與人類白細胞抗原的密切關系提示重癥肌無力的發病與遺傳因素有關。

發病機制

主要由AChR抗體介導，在細胞免疫和補體參與下突觸后膜的AChR被大量破壞，不能產生足夠的終板電位，導致突觸后膜傳遞功能障礙而發生肌無力。AChR抗體是一種多克隆抗體，主要成分為IgG，10%為IgM。直接封閉抗體可以競爭性抑制ACh和AChR的結合；間接封閉抗體可以干擾ACh與AChR結合。細胞免疫在MG的發病中也發揮一定作用，MG患者周圍血中輔助性T細胞增多，抑制性T細胞減少，造成B細胞活性增強而產生過量抗體。AChR抗體與AChR的結合還可以通過激活補體而使AChR降解和結構改變，導致突觸后膜上的AChR數量減少。最終，神經-肌肉接頭的傳遞功能發生障礙，當連續的神經沖動到來時，不能產生引起肌纖維收縮的動作電位，從而在臨床上表現為易疲勞的肌無力。

流行病學

該病可見于任何年齡，小至數月，大至70~80歲，兩個發病高峰：20~40歲女性多于男性，約3：2；40~60歲男性多見，多合并胸腺瘤，少數患者有家族史。

國際流行病學

全球患病率為（150~250）／百萬，預估年發病率為（4~10）／百萬。重癥肌無力的發病率因年齡、性別、種族而異。據估計，重癥肌無力影響全世界超過70萬人，在美國約有36，000至60，000名患者。全球發病率估計范圍為0.3/10萬至2.8/10萬。在歐洲國家，年發病率從0.4（挪威）到2.1（意大利）/10萬不等。在澳大利亞發病率預計為1.9/10萬。在亞洲，日本MG的發病率為0.69~0.87/10萬，韓國發病率為0.69/10萬。

中國流行病學

發病率約為0.68／10萬，女性發病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個年齡階段均可發病，30歲和50歲左右呈現發病雙峰，中國兒童及青少年重癥肌無力患病高達50％，構成第3個發病高峰，以眼肌型為主，很少向全身型轉化。最新流行病學調查顯示，中國70~74歲年齡組為高發人群。中國沿海地區MG發病率高于內陸地區。

病理學

臨床表現

檢查診斷

診斷原則

在具有典型MG臨床特征（波動性肌無力，經休息或膽堿酯酶抑制劑治療后可以緩解）的基礎上，結合藥物試驗、肌電圖以及免疫學等檢查的典型表現可以作出診斷。另外，還應該進行胸腺CT、MRI檢查確定有無胸腺增生或胸腺瘤，并根據病史、癥狀、體征和其他免疫學檢查明確是否合并其他自身免疫疾病。

檢查項目

鑒別診斷

治療

藥物治療

胸腺治療

血漿置換

通過正常人血漿或血漿代用品置換血漿，可清除患者血漿中AChR抗體、補體和免疫復合物。僅適用于危象和難治性重癥肌無力，起效快，持續時間短，僅維持1周至2個月，隨抗體水平增高而癥狀復發且不良反應大。

大劑量靜脈注射免疫球蛋白

外源性IgG可以干擾AChR抗體與AChR的結合從而保護AChR不被抗體阻斷，作為輔助治療緩解病情。

危象的處理

危象指MG患者在某種因素作用下突然發生嚴重呼吸困難，甚至危及生命，須緊急搶救。危象分三種類型：

不論何種危象，均應注意確保呼吸道通暢，若早期處理病情無好轉時，應立即進行氣管插管或氣管切開，應用人工呼吸器輔助呼吸；停用抗膽堿酯酶藥物以減少氣管內的分泌物，選用有效、足量和對神經-肌肉接頭無阻滯作用的抗生素積極控制肺部感染；給予靜脈藥物治療，如皮質類固醇激素或大劑量丙種球蛋白；必要時采用血漿置換。

MG合并妊娠

難治性MG

可使用利妥昔單抗、依庫珠單抗或者大劑量環磷酰胺治療，也可嘗試進行胸腺切除。

預防

重癥肌無力患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β－受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如Morphine、替等）、部分抗風濕藥物（如青霉胺、氯等）。其他注意事項包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。

預后

重癥肌無力患者一般預后良好，但危象的死亡率較高。經治療，大多數輕中度癥狀的患者會獲得完全緩解或實質性改善。完全緩解在重癥病例中很少見，隨著疾病發展經常發生一些變異，較少繼續進展。重癥肌無力患者的日常生活功能不受影響，或僅輕微影響，預期壽命不縮短。

歷史

發現史

第一位MG患者被認為是美國弗吉尼亞州的領土上的首領Opechancanough，于1644年去世。這位酋長年輕時很強壯，在年老的日子里非常虛弱，無法行走，眼皮需在輔助下才可抬起。Thomas Willis于1672年首次描述MG患者臨床表現，即延髓肌、軀干肌無力及晨輕暮重現象。Jolly提出?"重癥肌無力"于1899年在柏林精神病學和神經病學學會會議上被接受。Wilhelm Erb在1879年描述了該疾病最重要的特征，眼球癥狀/體征和緩解/加重。

研究史

1868~1930，MG被認為是由毒物或微生物制劑引起的。Carl Weigert1901年在1例伴胸腺腫瘤的肌無力患者肌肉中發現淋巴細胞浸潤，認為它們是胸腺腫瘤的轉移，之后關于胸腺與疾病關聯的出版物開始出現。1936年，Dale、Feldberg和Vogt的研究表明乙酰膽堿是神經-肌肉接頭的神經遞質受體。Donald Lindsley1935年最早將重復神經刺激用于MG的診斷。John Simpson1960年在愛丁堡的一次會議上提出MG是一種由抗終板受體抗體引起的自體免疫性疾病。1970年，Changeux分離到AChR。20世紀70年代初，Eric St?lberg等人研制了單纖維肌電圖（Single 纖維 EMG，SFEMG），并將其作為MG的重要診斷試驗。

治療史

1930年，作為一名重癥肌無力患者，Dr.Harriet Edgeworth將麻黃堿用在自己身上，改善了肌無力癥狀，自此，麻黃堿開始使用。1934年，Mary Walker最初在一個肌無力患者中使用毒扁豆堿注射液并獲得了療效。后來，在藥理學家Philip Hamill的建議下，她嘗試了新斯的明，并獲得成功。幾周內，新斯的明被廣泛使用。1950年使用騰喜龍，1954年使用溴吡斯的明，1955年使用阿苯胺。19世紀70年代，Klaus Toyka等將MG患者血漿置換后MG癥狀改善。

1936年，心臟外科醫生Alfred Blalock在1例重癥全身型MG合并胸腺瘤的年輕患者中成功實施了首例胸腺瘤切除?；颊咝g后進入緩解期，并在21年的隨訪中持續良好1941~1944年間，Blalock手術治療了約20例無胸腺瘤的患者，其中超過一半的患者取得了良好的效果。

皮質類固醇和硫唑嘌呤最初受到很多質疑，咪唑硫嘌呤的效果是在20世紀60年代末觀察到的，其廣泛使用是在70年代中期以后。1981年后環磷酰胺被列入MG的藥物清單。血漿置換和IVIG對肌無力危象管理分別在1976年和1984年后被接受。正壓機械通氣最早于1957年在MG中應用，1958年后逐漸普及。到1990年，建立起了治療MG的框架。

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