Morphine，中文名嗎啡，為阿片受體激動(dòng)劑，在罌粟中的含量為4%-21%，平均10%左右。IUPAC名稱為7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-甲基morphinan-3,6-diol。分子式為C17H19NO3，分子量為285.3。
1806年德國(guó)化學(xué)家澤爾蒂納首次將其從鴉片中分離出來，并使用希臘夢(mèng)神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，而且它的鎮(zhèn)痛作用有較好的選擇性，多用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉劑；嗎啡的二乙酸又被稱為海洛因。但其最大缺點(diǎn)是易成癮。這使得長(zhǎng)期吸食者無論從身體上還是心理上都會(huì)對(duì)嗎啡產(chǎn)生嚴(yán)重的依賴性，造成嚴(yán)重的毒物癖，從而對(duì)自身和社會(huì)均造成極大的危害。
嗎啡及其衍生物是臨床解除劇烈疼痛的主要藥物，全世界使用量最大的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑。替止痛作用較嗎啡弱,鎮(zhèn)痛時(shí)間短,僅2.5～3.5h,體內(nèi)代謝物去甲哌替啶t1/213～ 14h,反復(fù)使用易蓄積而產(chǎn)生中樞神經(jīng)興奮作用,且注射給藥可致局部炎癥和組織硬結(jié),因此不宜用于需長(zhǎng)期用藥的患者，但提倡對(duì)重度疼痛病人使用。
研究簡(jiǎn)史
嗎啡被提取和發(fā)現(xiàn)的確切時(shí)間多有爭(zhēng)議，但一般認(rèn)為是澤爾蒂納（Sertürner）在1805至1816年之間發(fā)現(xiàn)了它。澤爾蒂納是一位藥劑師助手，他致力于了解嗎啡的藥物作用的基本原理，后來通過將未被加工的罌粟浸泡在熱水和氨水中分離出嗎啡晶體。
當(dāng)時(shí)澤爾蒂納并不知道他所發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)的作用。一開始，他以狗為實(shí)驗(yàn)對(duì)象做測(cè)試（后來所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象均死亡），然后他又在自己和三個(gè)男孩身上做實(shí)驗(yàn)。最終他將這種新的化合物記錄下來，表示它和鴉片類似，能夠緩解疼痛、引起興奮。但是過多的劑量將會(huì)導(dǎo)致焦慮（厭惡）感、呼吸抑制、惡心、嘔吐、咳嗽反射抑制。并且他發(fā)現(xiàn)在抑制疼痛方面，這種成分的效力將近是鴉片十倍。后來使用希臘夢(mèng)神Morpheus的名字將其命名為嗎啡（morphine）。
1847年德國(guó)化學(xué)家李比希（Liebig）推導(dǎo)出其分子式為C17H19NO3。Wright通過雙乙化實(shí)驗(yàn)確證了嗎啡的兩個(gè)自由羥基的存在，Grimaux發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)羥基非常容易發(fā)生甲基化，從而推斷可能是酚羥基。可待因氧化為可待的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了另外一個(gè)為醇羥基，剩下的不活潑的氧必定為為醚鍵。氫化實(shí)驗(yàn)證實(shí)了雙鍵的存在。Von Braun降解（NMe—NCN）以及Hoffman降解意味著環(huán)狀三級(jí)胺的存在，連續(xù)的霍夫曼降解可以得到三甲胺、乙烯和芳環(huán)骨架，在鋅中蒸餾嗎啡可以得到氧化的菲環(huán)骨架。1925年，羅賓遜（RobinSon）首次正式確定其結(jié)構(gòu)式。1952年，蓋茲（Gates）通過首次全合成證實(shí)了羅賓遜推導(dǎo)的結(jié)構(gòu)式的正確性。1955年，Hodgkin發(fā)表了嗎啡的氫碘酸鹽二水化合物的單晶結(jié)構(gòu)研究，同年，Kartha通過研究的氫溴酸鹽二水合化合物最終確定了嗎啡的絕對(duì)構(gòu)型。1968證明其絕對(duì)構(gòu)型。70年代后，逐漸揭示出其作用機(jī)制。
理化性質(zhì)
嗎啡為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，遇光易變質(zhì)。嗎啡難溶于水，易溶于三氯甲烷及熱乙醇中。市售產(chǎn)品一般含一分子結(jié)晶水，熔點(diǎn)為254-256℃，難溶于水。嗎啡與鹽酸、硫酸、醋酸及水楊酸可生成鹽，含3分子結(jié)晶水的鹽酸嗎啡為醫(yī)療中常用的麻醉劑。
嗎啡分子結(jié)構(gòu)的3號(hào)位上有酚羥基，6號(hào)位上有醇羥基，17號(hào)位上有叔氮，所以MOP的水溶液不穩(wěn)定易氧化成毒性更大的偽MOP。同時(shí)MOP在一定的電勢(shì)下容易發(fā)生氧化反應(yīng)，從而可以利用電化學(xué)的方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。
應(yīng)用領(lǐng)域
隨著嗎啡的藥效和作為藥物的潛力被制藥公司發(fā)現(xiàn)，嗎啡的商業(yè)生產(chǎn)在19世紀(jì)中期出現(xiàn)并迅速發(fā)展。它不僅被宣傳為罌粟的替代品，而且，可以用來治療鴉片上癮和依賴。然而，由于幾個(gè)原因，它作為一種藥物被公眾抵制。當(dāng)時(shí)公眾已經(jīng)非常清楚地意識(shí)到吸毒成癮的危害。鴉片和可卡因成癮在這一時(shí)期都很普遍。此外，當(dāng)時(shí)人們認(rèn)為成癮和依賴是由藥物攝入和消化導(dǎo)致的現(xiàn)象，而不是藥物在大腦中的直接作用。而當(dāng)時(shí)的大多數(shù)藥物是口服品（如鴉片酊）或鼻煙服用（如可卡因）的，并會(huì)產(chǎn)生高度的成癮和依賴。因此，嗎啡不被接受作為一種新藥物，直到人們發(fā)現(xiàn)一個(gè)合適的可替代的其他使用方法。
1853年，隨著皮下注射針技術(shù)的發(fā)明與完善，藥物將不再需要口服，而是可以直接注射到身體的特定部位，嗎啡的使用情況發(fā)生了變化，這項(xiàng)發(fā)明減輕了公眾對(duì)服用嗎啡等新開發(fā)藥物的疑慮。隨著皮下注射針的出現(xiàn)，嗎啡作為一種藥物變得相當(dāng)有效；例如，在戰(zhàn)爭(zhēng)期間，它被用于緩解生活在惡劣條件下的士兵的疼痛和腹瀉。然而，在嗎啡的成癮性開始顯現(xiàn)之前，那些在戰(zhàn)爭(zhēng)期間被注射嗎啡的士兵回到社會(huì)后，出現(xiàn)了上癮依賴癥狀，“士兵病”成為嗎啡依賴癥狀的綽號(hào)。此外，嗎啡成癮和依賴很快在普通大眾中蔓延開來。事實(shí)上，隨著人們對(duì)嗎啡及其新的使用方法的接受程度不斷提高，嗎啡和皮下注射工具開始在整個(gè)社會(huì)中大量出現(xiàn)，嗎啡成癮和依賴變得沒有社會(huì)階層和界限。嗎啡引起了又一次毒品大流行并席卷了整個(gè)社會(huì)。
為了應(yīng)對(duì)日益增長(zhǎng)的嗎啡問題，以及20世紀(jì)初的禁酒運(yùn)動(dòng)，世界各國(guó)政府迅速通過了強(qiáng)硬的法律（如美國(guó)國(guó)會(huì)1914年通過的Harrison Narcotics Act）限制嗎啡的消遣式使用。也就是說，嗎啡雖然可以被公眾使用，但規(guī)定銷售者必須具有合規(guī)的文件證明和征稅。大約60年后，美國(guó)國(guó)會(huì)通過了更嚴(yán)格的法案，通過了1970年的Controlled Substance Act。沒有處方而持有嗎啡的人將面臨巨額罰款，甚至可能坐牢。根據(jù)該法案，嗎啡被認(rèn)為具有很高的濫用潛力，但可在嚴(yán)格限制下用于醫(yī)療。濫用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心理或生理依賴。與氫嗎啡酮、杜冷丁、美沙酮、可卡因和PCP歸為同類藥物（法案附表II類藥物）。如今，病人只能在醫(yī)生的監(jiān)督下、特殊情況下使用嗎啡。
常見品種
嗎啡堿，從罌粟中直接提取的生物堿，在毒品交易中常被稱作“黃皮”、“黃砒”等，其中嗎啡含量約為60%~70%，呈淺咖啡色，有鴉片氣味，呈細(xì)粒狀；粗制嗎啡，在毒品交易中常被稱作“1號(hào)海洛因”，其中鹽酸嗎啡的含量為70%~ 90%，顏色有深褐色、米色和白色等，呈粉末狀或塊狀；嗎啡片，合法生產(chǎn)的麻醉藥品，有鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡之分；顏色有米色或黃色，呈片狀。
物質(zhì)結(jié)構(gòu)
嗎啡的結(jié)構(gòu)是由5個(gè)環(huán)稠合而成，含有部分氫化菲環(huán)、哌啶環(huán)，環(huán)上有5個(gè)手性碳原子，構(gòu)型分別為5R、6S、9R、13S和14R，天然存在的嗎啡為左旋體。嗎啡的立體構(gòu)象呈三維的“T”形，環(huán)A、B和E構(gòu)成“T”形的垂直部分，環(huán)C、D為其水平部分。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用與其立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，化學(xué)合成的嗎啡右旋體，無鎮(zhèn)痛及其他生理活性。
檢測(cè)
對(duì)嗎啡的檢測(cè)常用的方法有化學(xué)顯色法、薄層層析檢測(cè)法（TLC）、高效液相色譜檢測(cè)法（HPLC）和氣質(zhì)聯(lián)用色譜檢測(cè)法（GC/MS）法等。前兩者需要大量檢測(cè)樣品，靈敏度及精密度均不高；后兩者雖有較高的靈敏度及精密度，但檢測(cè)要求高，也難以推廣。免疫檢測(cè)法可能是未來的發(fā)展方向之一。
化學(xué)顯色法
（1）取本品約1mg，加甲醛硫酸試液1滴，即顯紫堇色。
（2）取本品約1mg，加硫酸試液0.5mL，即顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色。
（3）取本品約1mg，加水1mL溶解后，加稀鐵氰化鉀試液1滴，即顯藍(lán)綠色（與可待因的區(qū)別）。
含量
取本品約0.2g，精密稱定，加乙酸10mL與乙酸汞試液4mL溶解后，加甲基紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于32.18mg的C17H19NO3?HCl。
毒理學(xué)
作用機(jī)制
嗎啡能抑制大腦皮質(zhì)痛覺區(qū),有強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。對(duì)呼吸中樞和咳嗽中樞有抑制作用，對(duì)膽道、輸尿管、支氣管等平滑肌都呈現(xiàn)興奮作用，增加其張力。
對(duì)經(jīng)腹腔注射嗎啡的大鼠解剖發(fā)現(xiàn)，嗎啡分布在心臟、肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺、胃、小腸、胰島、頜下腺、舌下腺和腦組織中，當(dāng)然各部位嗎啡出現(xiàn)的時(shí)間不等。嗎啡在體內(nèi)分布受給藥劑量、給藥途徑等影響。用HPLC對(duì)急性和慢性嗎啡染毒大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)急性嗎啡染毒大鼠心肌和血液中嗎啡濃度明顯高于腦組織，而慢性染毒大鼠心肌、血液和腦組織嗎啡濃度基本相同。證實(shí)了給藥量及給藥持續(xù)時(shí)間對(duì)嗎啡在大鼠機(jī)體內(nèi)的分布有影響。嗎啡具有較強(qiáng)的生理依賴性，其毒性機(jī)制是由于嗎啡作用于不同腦區(qū)的阿片受體,激活第二信使系統(tǒng)和基因轉(zhuǎn)錄、翻譯的改變,引起腦內(nèi)DA、阿片肽、GABA神經(jīng)通路的改變,使阿片受體長(zhǎng)期保持激動(dòng)狀態(tài)而產(chǎn)生的代償性適應(yīng)。
代謝過程
大鼠實(shí)驗(yàn)表明嗎啡可以分布在心臟、肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺、胃、小腸、胰島、頜下腺、舌下腺和腦組織中，但各部位出現(xiàn)的時(shí)間前后不一，受給藥劑量、給藥途徑等影響很大。比如，急性嗎啡染毒大鼠心肌和血液中嗎啡濃度明顯高于腦組織，而慢性染毒大鼠這三個(gè)器官的嗎啡濃度基本相同。而對(duì)頭發(fā)、胡須的研究也表明，嗎啡進(jìn)入機(jī)體后能夠分布于機(jī)體不同部位的毛發(fā)中，且在毛發(fā)中能夠存留一定時(shí)間，最長(zhǎng)可達(dá)10周以上。
毒性
嗎啡是罌粟中最主要的生物堿，因而嗎啡的中毒癥狀、成癮癥狀及戒斷癥狀多與鴉片相似。嗎啡的毒性主要表現(xiàn)在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用上，對(duì)呼吸中樞的麻痹作用為致死的主要原因。
急性嗎啡中毒多起病急，有頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、興奮或抑郁、口渴等，出現(xiàn)意識(shí)障礙、肌肉抽搐、驚厥、惡心、嘔吐、昏迷、針尖樣瞳孔和呼吸的極度抑制。慢性中毒（即成癮性）有食欲不振、便秘、消瘦、貧血、早衰、陽等，如停用8h以上，即有戒斷癥狀出現(xiàn)，如精神萎靡、喊叫、打呵欠、涕淚交流、冷汗、嘔吐、腹瀉、失眠，以至虛脫或意識(shí)喪失。昏迷、針尖樣瞳孔和呼吸的極度抑制為嗎啡中毒的三聯(lián)臨床癥狀，可輔助診斷。
成癮與戒斷癥狀
嗎啡的耐受性與依賴性很大程度上限制了它的使用，臨床戒毒治療尚未有很有效的方法，且現(xiàn)有的一些脫毒藥物盡管療效很好但是藥物本身也具有一定的成癮性，這等于陷入了一個(gè)怪圈。
嗎啡具有較強(qiáng)的藥物成癮性，一般連續(xù)使用1至2周即可出現(xiàn)耐受性，濫用劑量是普通治療量的20至200倍。對(duì)嗎啡成癮者突然停用可出現(xiàn)戒斷綜合征，表現(xiàn)為流淚、流涕、出汗、瞳孔散大、血壓升高、心率加快、體溫升高、嘔吐、腹痛、腹瀉、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及神經(jīng)、精神興奮性增高，如驚恐、不安、打呵欠、震顫和失眠等，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)虛脫和意識(shí)喪失。長(zhǎng)期濫用嗎啡可導(dǎo)致精神不振、消沉、思維和記憶力衰退，并可引起精神失常、肝炎等，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。
研究人員發(fā)現(xiàn)，一定劑量的河鲀毒素對(duì)小鼠嗎啡戒斷反應(yīng)具有明顯的抑制作用。同時(shí)可以顯著抑制戒斷后小鼠的體重下降。
參考資料 >
嗎啡.Morphine | C17H19NO3 | CID 5288826 - PubChem.2024-10-16
國(guó)家禁毒辦權(quán)威發(fā)布毒品基礎(chǔ)知識(shí)（一）：傳統(tǒng)毒品-中國(guó)禁毒網(wǎng).中國(guó)禁毒網(wǎng).2021-12-15