黃熱病（Yellow fever）是由黃熱病毒（Yellow fever virus）所致，經蚊傳播的急性傳染病，屬于世界衛生組織（WHO）規定的檢疫傳染病之一。黃熱病按照傳播方式，主要分為城市型黃熱病和叢林型黃熱病，通過蚊蟲叮咬傳播，其中城市型的主要傳染源為患者和隱性感染者，特別是發病5日以內的患者，以“人-埃及伊蚊-人”的方式循環；叢林型的主要傳染源為猴及其他非人靈長目，以“猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴”的方式循環，人因進入叢林被蚊叮咬而感染。無免疫力的人群對該病普遍易感，城市型以兒童發病為多見，叢林型患者多見于成年男性。
黃熱病患者按照臨床表現分為極輕型、輕型、中型、重型。黃熱病潛伏期為3~7日，亦可長至10日。人感染黃熱病毒后大多數無癥狀或輕癥感染，典型病例臨床過程可分為：感染期（高熱伴有寒戰、劇烈頭痛等）；緩解期（體溫下降、頭痛與惡心緩解等）；中毒期（發熱與癥狀復現、出現肝、腎等多器官功能損害及出血癥狀等）；恢復期（體溫逐漸下降至正常，癥狀消失等）。黃熱病重要的并發癥有休克、腸出血、心力衰竭、多臟器功能減退及彌散性血管內凝血（DIC）等。黃熱病可根據流行病學史、臨床表現和相關實驗室檢查（如血常規、生化檢查、血清特異性免疫球蛋白M抗體、核酸檢測等）綜合判斷。該病無特效的藥物，治療可分為一般治療、對癥和支持治療、中醫治療等，其中主要為對癥支持治療（如對乙酰氨基酚、胃復安等）。疫苗接種是防治該病的最重要手段。輕癥患者一般恢復順利，不留后遺癥，臨床上該病的病死率只有2%~20%，但重癥患者病死率可達30%~50% 。
1938年南非微生物學家泰勒爾（Theiler）等成功研制出黃熱病疫苗（17D株），并因此獲得1951年度諾貝爾醫學生理學獎。黃熱病主要流行于非洲和中南美洲的熱帶地區，在流行地區全年均可發病，蚊媒活躍季節高發。世界衛生組織估計，2013年非洲因黃熱病造成的嚴重病例為8.4萬~17萬例，其中死亡2.9萬~6萬例。中國于2016年3月12日確診首例輸入性黃熱病病例。
病因
病原體
黃熱病毒（Yellow fever virus）為單股正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科（Flaviviridae）黃病毒屬（Flavivirus）。病毒顆粒呈球形，直徑40~60nm，外有脂質包膜，表面有棘突，基因組長度約為11kb，只有一個血清型，根據prM、E和3?UTR核苷酸序列的差異分為多個基因型。黃熱病毒抵抗力弱，不耐酸、不耐熱。60℃30分鐘可滅活，70%乙醇、0.5%次氯酸鈉、脂溶劑、過氧乙酸等消毒劑及紫外線照射均可滅活。該病毒可與黃病毒科其他成員如登革病毒、西尼羅病毒、圣路易腦炎病毒、寨卡病毒等產生交叉血清學反應。
發病機制
黃熱病的發病機制尚不明確。病毒可在叮咬部位復制，通過淋巴和血液擴散至其他器官和組織，并在其中不斷繁殖，然后釋放入血，引起病毒血癥，主要侵入肝臟、脾臟、心臟、骨髓和橫紋肌等。
靶器官損害可能為病毒直接作用所致。肝臟是主要靶器官，患者由于肝臟受損而出現血清轉氨酶、膽紅素升高和凝血酶原時間延長等，同時可見腎臟、心臟等受累。肝臟和脾臟的巨噬細胞產生的TNF等細胞因子、氧自由基堆積、內皮細胞損傷、微血栓形成和彌漫性血管內凝血（DIC），是多臟器損害和休克的可能原因。出血可能是由于血小板減少、維生素k依賴的凝血因子在肝臟合成減少和彌漫性血管內凝血（DIC）等原因引發。
流行病學
流行特征
發病及死亡情況
1988~1990年為一個驚人的黃熱病活躍期，3年中全球總計發病8685例，死亡2643例，這是自1948年以來向世界衛生組織（WHO）報告的最大數量的發病數和病死數。黃熱病地方性周期性的暴發流行中，非洲受感染者較多且病情重，病死率高達20%~80%，且受疾病侵襲者多為兒童。非洲有33個國家受到該疾病威脅，發病主要集中于尼日利亞、安哥拉、喀麥隆等。南美洲的波里雅亞及秘魯發病率較高。
與非洲流行情況相反，在南美洲，黃熱病是成年林區工人中的一種突出的疾病。所有報道的病例都發生在與森林有周期性接觸的感染者中。1988~1990年流行期內所發生的552例患者和449例死亡病例中，絕大多數由波里維亞和秘魯報道，剩余病例則是由巴西、哥倫比亞、厄瓜多爾和法屬幾內亞報道。
世界衛生組織估計，2013年非洲因黃熱病造成的嚴重病例為8.4萬~17萬例，其中死亡2.9萬~6萬例。安哥拉于2015年12月5日確診首例病例，至2016年3月20日共報告疑似病例1132例，確診375例，死亡168例。中國于2016年3月12日確診首例輸入性黃熱病病例，截至2016年3月24日共發現6例輸入性病例，均來自于安哥拉。
病理生理學
黃熱病的病理變化為病毒聚集于各器官組織，并在其中復制所引起。
肝臟
肝臟病變主要在小葉中帶，肝細胞混濁腫脹，胞核變大，呈多發性微小空泡性脂肪改變，凝固性壞死及嗜酸透明變性，炎癥反應輕微或缺乏，無明顯組織增生。嚴重肝臟病變可導致深度黃疸、出血及低血糖，甚至凝血酶原時間延長等肝衰竭表現。
腎臟
腎臟病變輕重不一，自近曲小管、腎小管上皮細胞腫脹致急性腎小管壞死，特殊染色可見腎小球基底膜增厚，球囊間隙與近端腎小管腔內有蛋白質物質。遠端腎小管存在透明與色素管型。腎功能減退和尿毒癥系因血容量減少，腎小管壞死所致。
心臟
心肌有廣泛退行性變和脂肪浸潤，重癥可見灶性出血，病變常累及竇房結和希氏束，臨床可出現心率減慢、心律失常、心衰等癥狀。
腦部
腦部偶見水腫及小的出血灶。組織學變化以細胞變性、脂肪浸潤、壞死，而無明顯的炎性細胞浸潤為特點。病灶呈散在性分布。
脾臟
脾充血，脾臟及淋巴結中淋巴細胞明顯減少，代之以大單核細胞和組織細胞。
其它
此外尚可見皮膚、胃腸黏膜出血，胸腹腔少量積液。
傳播機制
傳染源
按照傳播方式，黃熱病主要分為城市型和叢林型。城市型的主要傳染源為患者和隱性感染者，特別是發病5日以內的患者，以“人-埃及伊蚊-人”的方式循環。叢林型的主要傳染源為猴及其他非人靈長目，以“猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴”的方式循環，人因進入叢林被蚊叮咬而感染。
蚊叮咬感染病毒的人或非人靈長動物后，經8~12天可具傳染性。受感染的蚊可終生攜帶病毒，并可經卵傳代。
傳播途徑
通過蚊蟲叮咬傳播。城市型黃熱病傳播媒介主要是埃及伊蚊，叢林型的媒介蚊種比較復雜，包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊，趨血蚊屬、煞蚊屬等。
當媒介蚊蟲吸吮患病動物血后，在蚊體經1周孵育即具有傳染性，再叮咬叢林中旅行和工作的人而受染。患有病毒血癥的旅游者返回城市地區被當地媒介蚊蟲叮咬，將病毒傳播給其他人，由此形成了城市傳播，導致城市發生流行的危險。
人群易感性
無免疫力的人群對該病普遍易感，城市型以兒童發病為多見，叢林型患者多見于成年男性。兩種類型一次感染后均可獲得持久的免疫力，未發現有再感染者。
臨床表現
潛伏期
潛伏期為3~7日，亦可長至10日。
主要癥狀
人感染黃熱病毒后大多數無癥狀或輕癥感染。根據臨床表現，可將黃熱病患者分為極輕、輕、中、重型。
極輕型
極輕型患者僅有發熱、頭痛，并在48小時或更短時間內恢復。
輕型
輕型患者發熱、頭痛，有時有牙齦出血或鼻出血、心動過緩、蛋白尿，多在2日或3日內恢復。
中型
中型患者可有出血、黃疸、惡心、嘔吐，有明顯的蛋白尿。病情3~4曰后緩解，但若出現嚴重的出血現象，如嘔血、便血等腔道出血為重型表現，病程可持續1周或更長時間。
重型
并發癥
重要的并發癥有休克、腸出血、心力衰竭、多臟器功能減退及彌散性血管內凝血（DIC）、細菌性肺炎、化膿性腮腺炎等。
檢查診斷
診斷
診斷依據
根據流行病學史、臨床表現和相關實驗室檢查綜合判斷。
病例定義
流行病學史：發病前14天內有在黃熱病流行地區居住或旅行史。
臨床表現：難以用其他原因解釋的發熱、黃疸、肝腎功能損害或出血等。
實驗室檢查
一般檢查
血清學檢查
黃熱病毒抗體與其他黃病毒的骨痛熱癥病毒、寨卡病毒病和西尼羅河病毒抗體等有較強的交叉反應，易于產生假陽性，在診斷時應注意鑒別。
病原學檢查
1.核酸檢測：應用反轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）等核酸擴增技術檢測血液、尿液及其他體液標本黃熱病毒核糖核酸，可用于疾病早期診斷。
2.病毒分離：發病后5天內患者血液或死亡病例的組織標本可用于病毒分離。可用新生乳鼠腦內接種或Vero細胞和C6/36細胞等敏感細胞，在生物安全防護三級（BSL-3）實驗室培養分離病毒。
3.抗原檢測：使用免疫組化方法檢測組織標本中的病毒抗原；采用ELISA方法檢測血液等標本中的病毒抗原。
鑒別診斷
該病應與瘧疾、登革熱、腎綜合征出血熱、回歸熱、傷寒等疾病鑒別。并需注意該病常可與瘧疾及登革熱同時合并發生。
瘧疾
常發生于熱帶和亞熱帶，有蚊蟲叮咬史，但瘧疾臨床特點是發熱、寒戰、大汗周期性發作，一般無出血、黃疸和尿蛋白，如果血液中找到瘧原蟲鑒別診斷不困難。
登革熱
常發生于熱帶和亞熱帶，有蚊蟲叮咬史，臨床主要表現為：發熱、多汗和皮疹，外周血白細胞和血小板明顯下降，血清學是鑒別診斷的重要依據。
腎綜合征出血熱
好發于秋季收割季節，往往有鼠類接觸史，農民為高發人群。表現為發熱，頭痛、腰痛、全身關節酸痛，但有皮膚出血點，結膜充血，醉酒貌，異形淋巴細胞升高，血小板明顯減少，尿蛋白陽性，腎功能異常，腎綜合征出血熱抗體IgM陽性，則有助于診斷。
治療
該病無特效的藥物，治療主要是支持治療和對癥治療。
一般治療
臥床休息至完全恢復，為了防止心血管系統的并發癥，即使輕型患者也要強調注意休息，逐漸增加活動量。飲食以流質或半流質為宜。有頻繁嘔吐時，需禁食、靜脈補液，維持水、電解質及酸堿的平衡。
對癥和支持治療
高熱時可予物理降溫予小劑量的解熱鎮痛劑，如對乙酰氨基酚，成人用法為250~500mg/次、每日3~4次，兒童用法為10~15mg/kg/次，可間隔4~6小時1次，24小時內不超過4次。但因阿司匹林可使出血加劇應列為禁忌證。嘔吐明顯時可口服或肌內注射胃復安。
肝功能損害時，予保肝、降酶、退黃治療，補充維生素k促進凝血因子合成，嚴重出血時補充凝血因子、血小板、新鮮血漿等，必要時輸注紅細胞。急性腎損傷時，必要時可予腎臟替代治療。上消化道出血時可予質子泵抑制劑、凝血酶等治療。出現腦水腫時，予滲透性利尿劑（3%高滲鹽水或者20%甘露醇）脫水治療。如合并瘧疾或細菌感染也應及時治療。尚未見應用干擾素和其他抗病毒藥物治療的報道。
中醫治療
口服中藥湯劑
濕熱郁阻證
該證多見于感染期，臨床表現：發熱、惡寒，頭、身痛，骨節疼痛，羞明，厭食、嘔、惡，煩躁、易怒，尿黃等。舌邊尖紅，苔白、厚膩，脈濡緩或浮數。
治法：清熱化濕，透表解肌。
參考方藥：甘露消毒丹合柴葛解肌湯加減。茵陳蒿、黃芩葛根、金銀花、連翹、北柴胡、蘇梗、藿香、滑石、甘草等。
毒擾氣營證
該證多見于中毒早期，臨床表現：再次壯熱，汗出熱不解，神昏、譫語。眼黃，尿黃、短赤。皮膚斑、疹，煩渴，嘔吐、上腹痛。舌紅、苔白或黃，脈濡或數。
治法：清氣涼營，瀉火解毒。
參考方藥：清瘟敗毒飲加減。石膏、黃芩、生地、連翹、紫草、梔子、青蒿、丹爐焰、水牛角、土茯苓、甘草等。
瘀毒入血證
該證多見于中毒期，臨床表現：壯熱不解，上腹痛，黃疸加深，可見躁擾不安或神昏不醒，肌膚斑，吐血、血、便血或并見其他出血證，少尿，舌暗紅，苔薄或膩，少津，脈細數。
治法：涼血止血，解毒化瘀。
參考藥物：犀牛角地黃湯加減。水牛角、山梔子、生地黃、赤芍藥、丹皮、大七七芽、茅根、紫珠草、側柏炭、地榆、槐花、仙鶴草等。
陽氣暴脫證
該證多見于休克，臨床表現：身熱驟降，面色蒼白，氣短息微，大汗不止，四肢濕冷，煩躁不安或神昏譫語，肌膚斑疹或見各種出血。舌質淡紅，脈微欲絕。
治法：回陽救逆，益氣固脫。
參考方藥：生脈散合四逆湯加減。紅參（另煎兌入）、麥冬、五味子、熟附子、干姜、肉桂等。
余邪未凈證
該證為恢復期，臨床表現：倦怠無力，納可，思飲，尿黃漸輕。舌淡、苔厚少津或少苔，脈細、數。
治法：清利余熱，益氣養陰。
參考方藥：茵陳蒿五苓散加減。茵陳、茯苓、澤瀉、白術、石斛、麥冬等。
中成藥或靜脈滴注中藥注射液
可選擇清熱解毒、涼血化瘀、益氣固脫、醒腦開竅類制劑。
預防
預防的重點因不同地區、不同情況而異。廣大非洲地區，重點推行預防接種。在南美洲的城市以防蚊、滅蚊為主。在有暴發流行時，需預防接種、滅蚊防蚊同時進行。
管理傳染源
患者宜就地治療，予以防蚊及隔離。該病為國際檢疫的感染病，發生患者時須通知世界衛生組織和鄰近國家，來自疫區或經過疫區以及要進入可能感染黃熱病地區的人員必須出示有效地預防接種證明，必要時留檢觀察。證明有效期從接種后10日到10年，超過有效期以前需進行復種，則從接種之日起又有10年有效期。
切斷傳播途徑
防蚊、滅蚊是防止黃熱病的有效措施。在非森林的鄉村，超低量噴灑馬拉硫磷22L/km2可很好地控制農作物上的蚊蟲。在植物密集的地方用量需增至58~147L/km2。在城市中處理如規模較小可用攜帶式噴霧機。規模較大時可用拖拉機牽引的機器或飛機。巴西等南美國家采用防蚊、滅蚊措施已取得顯著效果。對來自疫區的各種交通工具如船、車、飛機等也必須給予嚴密的滅蚊處理。
保護易感人群
疫苗接種是防治該病的最重要手段。對于進入地方性或流行性疫區的人如森林工作者、野獸管理人員、獵人、醫務工作者、季節性工人、旅游者、與該病病毒有接觸的實驗室人員均需接種。除非患黃熱病的機會很大，否則不宜給孕婦接種疫苗，盡管還未發現疫苗對胎兒有致命的損害。在地方性疫區，一部分較老的居民有自然獲得性免疫，因此接種的重點對象是6個月以上的兒童。在流行區的目標應使6個月以上的人100%接種。長期使用并經證明黃熱病減毒活疫苗是一種有效的疫苗，皮內接種0.5ml一次即可，成人和兒童劑量相同，接種后7~9日產生免疫力，并維持10年或更久。雞蛋過敏者應慎用，或用疫苗作皮膚試驗后再決定是否接種。6個月以下嬰兒不應接種，因疫苗對未成熟神經系統的毒性作用是明確的。免疫功能低下者也不宜接種疫苗。
預后
輕癥患者一般恢復順利，不留后遺癥。臨床上該病的病死率只有2%~20%。但重癥患者病死率因不同流行、不同種族、不同年齡而異，可達30%~50%。由于大部分患者是在非洲和南美洲的初級診所接受治療，故幸存者是否已接受最現代化的支持療法尚不清楚。對于處于中毒期的患者預后判斷要謹慎，尤其在無尿、出血無法控制、昏迷時。需警惕在整個病程中，均可出現病情突然變化而死亡。
出現下述臨床表現提示預后不良：迅速進展至中毒期，血清膽紅素迅速增高；嚴重出血現象和發生DIC；腎衰竭；早期出現低血壓；休克；昏迷；頑固性呃逆。
歷史
黃熱病是第一個被發現的人類急性病毒性傳染病，也是第一個被證實是由蚊類媒介傳播的疾病。人類記載的第一次黃熱病流行發生在1648年的墨西哥尤卡坦半島。此前在加勒比海地區已有該病存在。17~19世紀該病通過交通運輸、人員流動傳入北美和歐洲后，成為美洲、非洲及歐洲部分地區最嚴重的傳染病之一，曾造成人群大量死亡及部分社會活動癱瘓。
1881年古巴醫生芬萊（Finlay）等證明伊蚊是該病的媒介，1898年美國外科醫生卡特（Carter）發現黃熱病的外潛伏期（第一批患者與第二批患者之間的幾天間隔），否定了接觸傳播學說。1900年美國外科醫生里德（Reed）等證明蚊是其傳播媒介，美國外科醫生卡羅爾（Carroll）證明病原體為病毒。
1907年黃熱病繼天花、鼠疫、霍亂后被當時《國際衛生公約》列為國際檢疫傳染病。1926年黃熱病被證明可傳播給小鼠，同時分離出病毒。1938年南非微生物學家泰勒爾（Theiler）等成功研制出黃熱病疫苗（17D株），并因此獲得1951年度諾貝爾醫學生理學獎。
研究進展
靶向藥物研發
黃熱病毒（YFV）屬于病毒科黃病毒，是一類有包膜的單正鏈核糖核酸病毒。盡管疫苗能有效預防YFV感染，但普及率較低，加之缺乏有效抗病毒藥物，YFV仍周期性暴發。YFV基因組編碼的病毒蛋白在其感染的各個階段均發揮重要作用，研發靶向YFV蛋白的治療藥物是提高黃熱病治療效果、降低病死率的有效措施。
蚊媒傳染病防控
蚊媒傳染病是指由病媒蚊蟲傳播的傳染病，包括瘧疾、黃熱病等。大多數蚊媒病仍缺少有效的疫苗和預防方法，傳播媒介的防控成為重要手段。蚊蟲的控制主要依賴于化學殺蟲劑，但隨著殺蟲劑大量和長期的使用，不僅導致蚊蟲耐藥性的增強，殘留的化學藥物還引發人畜中毒，污染生態環境。沃爾巴克氏體是一類廣泛分布于節肢動物門體內的革蘭陰性共生菌，不僅可以通過多種方式調控宿主的生殖，還可以抑制或阻斷宿主對黃熱病病毒等多種蟲媒病毒的感染，被廣泛用于蚊媒傳染病的防控。
參考資料 >
國家衛生計生委辦公廳關于印發黃熱病診療方案（2016年版）的通知.衛健委網站.2024-02-21
黃熱病A95.ICD-10 Version:2019.2024-02-21
1D47 黃熱病.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-02-21