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低血糖癥（hypoglycemia）是一組由多種病因引起的血漿（或血清）葡萄糖水平降低，并足以引起相應(yīng)癥狀和體征的臨床綜合征。低血糖癥發(fā)病的原因分為血糖的來(lái)源減少，“去路”增多兩個(gè)部分，具體的病因有營(yíng)養(yǎng)不良、肝功能衰竭、腎功能不全、胰島素瘤、胰腺外巨大腫瘤、使用降糖藥物、劇烈運(yùn)動(dòng)等。

低血糖癥的主要癥狀包括自主神經(jīng)低血糖癥狀和大腦神經(jīng)元低血糖癥狀，患者常表現(xiàn)為面色蒼白、出汗、震顫、心悸病、饑餓、焦慮、認(rèn)知損害、行為改變、精神運(yùn)動(dòng)異常，甚至昏迷等。低血糖癥可通過(guò)測(cè)量靜脈血漿葡萄糖確診，當(dāng)非糖尿病患者靜脈血漿葡萄<2.8mmol/L，或糖尿病患者靜脈血漿葡萄<3.9mmol/L，可診斷為低血糖癥，然后根據(jù)病史、結(jié)合血漿或血清胰島素、C肽、β-羥丁酸、胰島素原、CT、MRI、腹部超聲等檢查進(jìn)一步判斷病因。對(duì)于低血糖癥患者的治療在于祛除誘因，補(bǔ)充葡萄糖，例如：口服糖水、含糖飲料，或進(jìn)食糖果、餅干、面包、饅頭等，必要時(shí)可加用氫化可的松或胰高血糖素等手段治療。

糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖癥可能會(huì)增加缺血性腦血管病疾病風(fēng)險(xiǎn)、引起負(fù)面情緒等不良后果。因此積極預(yù)防低血糖癥尤為重要，預(yù)防主要措施是飲食規(guī)律，運(yùn)動(dòng)適量。對(duì)于糖尿病患者要特別注意胰島素用量，日常飲食能補(bǔ)充身體必需的糖分，運(yùn)動(dòng)前后注意監(jiān)測(cè)血糖情況。

分型

按是否患糖尿病劃分

非糖尿病患者

根據(jù)低血糖的發(fā)病機(jī)制，低血糖癥可分為胰島素介導(dǎo)性和非胰島素介導(dǎo)性兩大類。

胰島素介導(dǎo)的低血糖癥

胰島素介導(dǎo)的低血糖癥又稱內(nèi)源性高胰島素血癥。當(dāng)血漿葡萄糖濃度降至低血糖水平，而胰島素的分泌速率不能相應(yīng)降低時(shí)，就會(huì)發(fā)生高胰島素血癥性低血糖。對(duì)于非糖尿病成年人，內(nèi)源性高胰島素血癥導(dǎo)致的低血糖可由以下原因引起：①β細(xì)胞腫瘤；②β細(xì)胞功能性疾病，通常被稱為胰島細(xì)胞增生癥，可作為非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征（non-胰島素瘤 panereatogenous hypoglycemia 綜合征，NIPHS）或胃旁路術(shù)后低血糖的一種特征；③胰島素自身免疫性低血糖，發(fā)生于體內(nèi)存在針對(duì)內(nèi)源性胰島素的抗體或存在胰島素受體抗體的病人；④在非糖尿病病人中也可以發(fā)生由服用β細(xì)胞促泌劑而引起的內(nèi)源性胰島素增高所致的低血糖。

非胰島素介導(dǎo)的低血糖癥

非胰島素介導(dǎo)的低血糖癥常見(jiàn)于重癥疾病所致，如肝衰竭、腎衰竭、心力衰竭、膿毒癥或營(yíng)養(yǎng)不足。一部分是非胰島細(xì)胞腫瘤引起，通常是間葉細(xì)胞型或上皮細(xì)胞型巨大腫瘤。這些病人發(fā)生低血糖通常是由于腫瘤生成加工不完整的IGF-2所致，內(nèi)源性胰島素的合成相應(yīng)地受抑。還有一部分因腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、或垂體腎上腺功能低下，對(duì)抗胰島素的激素分泌不足所致。非胰島素介導(dǎo)的低血糖癥病人血漿胰島素水平在正常范圍。此外，少數(shù)低血糖可以是人為的、意外的，甚至是故意的。

糖尿病患者

外源性胰島素和刺激內(nèi)源性胰島素分泌的藥物（如促胰島素分泌劑：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈）會(huì)刺激葡萄糖的利用增加，如果使用不當(dāng)可引起低血糖，甚至是嚴(yán)重或致死性低血糖的發(fā)生。在用于2型糖尿病的藥物中，胰島素增敏劑（二甲雙胍、噻唑烷二酮類）、葡萄糖酶抑制劑、glp-1類似物（胰高血糖素like peplide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很小。這些藥物主要依賴殘余的內(nèi)源性胰島素分泌或增加尿液中葡萄糖的排泄發(fā)揮療效。

按餐前餐后劃分

臨床上按低血糖的發(fā)生與進(jìn)食的關(guān)系分為空腹（吸收后）低血糖癥和餐后（反應(yīng)性）低血糖癥。

空腹低血糖

空腹低血糖主要是由于內(nèi)源性胰島素分泌過(guò)多；服用降糖藥物如磺類、苯甲酸類衍生物、胰島素等；噴他脒、普洛爾、水楊酸鹽等其他藥物導(dǎo)致胰島素分泌；重癥疾病致底物缺陷如肝衰竭、心力衰竭、腎衰竭、膿毒血癥、營(yíng)養(yǎng)不良等；胰島素拮抗激素缺乏胰如高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇及鹽酸腎上腺素等單一或多種激素缺乏以及胰外腫瘤。空腹低血糖的伴隨癥狀主要表現(xiàn)為藥物所致低血糖、胰島素瘤、自體免疫性疾病低血糖癥、非β細(xì)胞瘤所致低血糖、對(duì)抗胰島素的內(nèi)分泌激素不足等。

餐后低血糖

餐后低血糖主要是由于特發(fā)性反應(yīng)性低血糖癥；滋養(yǎng)性低血糖癥如胃大部切除術(shù)后低血糖癥；2型糖尿病早期出現(xiàn)的進(jìn)餐后期低血糖癥；糖類代謝酶的先天性缺乏如遺傳性果糖不耐受癥、半乳糖血癥以及酒精性低血糖癥。餐后血糖的伴隨癥狀主要表現(xiàn)為特發(fā)性（功能性）低血糖、胃腸道性低血糖、先天性糖代謝酶缺乏等。

按急慢性劃分

急性低血糖

急性低血糖主要是自主（交感）神經(jīng)過(guò)度興奮表現(xiàn)。發(fā)作時(shí)患者常有饑餓感、惡心、嘔吐、無(wú)力、緊張、焦慮、心悸、心動(dòng)過(guò)速、出冷汗、面色蒼白、血壓偏高、手足震顫等表現(xiàn)。

慢性低血糖

慢性低血糖可引起腦部缺糖、缺氧癥狀。當(dāng)大腦皮質(zhì)受抑制時(shí)可發(fā)生意識(shí)蒙，定向力與識(shí)別力逐漸喪失、睡、多汗、震顫、精神失常等；皮質(zhì)下受抑制時(shí)可出現(xiàn)騷動(dòng)不安，甚而強(qiáng)直性驚厥、錐體束征陽(yáng)性。波及延髓時(shí)進(jìn)人昏迷狀態(tài)，各種反射消失，如果低血糖持續(xù)得不到糾正，常不易逆轉(zhuǎn)甚至死亡。

病因及發(fā)病機(jī)制

低血糖癥發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為血糖的來(lái)源小于去路，包括機(jī)體的葡萄糖攝入減少、肝糖原分解和糖異生減少和（或）機(jī)體組織消耗利用葡萄糖增多兩個(gè)方面。

血糖來(lái)源減少

營(yíng)養(yǎng)不良

常見(jiàn)原因有：①各種原因引起的機(jī)體脂肪大量消耗后，肝糖原儲(chǔ)備減少，易致低血糖癥發(fā)生；②各種原因引起的嚴(yán)重肌肉萎縮，由于肌肉蛋白含量減低，不能為肝臟的糖異生提供足夠原料，較難維持正常血糖濃度：③各種原因引起的神經(jīng)性厭食癥，病情發(fā)展出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害時(shí)，可出現(xiàn)自發(fā)性低血糖。

肝功能衰竭

常見(jiàn)于重癥肝炎、肝硬化、肝癌。主要機(jī)制是：①肝細(xì)胞廣泛損害致肝糖原合成儲(chǔ)備嚴(yán)重不足，糖原分解減少、糖異生障礙；②肝細(xì)胞對(duì)胰島素的分解滅活減少，使血漿胰島素水平增高；③肝癌或肝硬化時(shí)對(duì)葡萄糖消耗增多，癌組織產(chǎn)生胰島素樣物質(zhì)；④肝內(nèi)雌激素滅活減弱，血中含量增高，拮抗生長(zhǎng)激素及胰高血糖素的作用。

腎功能不全

腎衰竭時(shí)，腎糖異生減少，腎廓清胰島素能力減低而易發(fā)生低血糖。慢性腎衰竭時(shí)糖代謝紊亂機(jī)制是多方面的，主要包括：①血丙氨酸水平降低，致糖原異生底物不足；②肝葡萄糖輸出增加；③胰島素分泌異常；④）腎臟對(duì)胰島素清除率下降；⑤腎性糖尿患者由尿路失糖過(guò)多。

升高血糖激素缺乏

很多原因可以導(dǎo)致機(jī)體升高血糖的激素減少，常見(jiàn)因素有：

胰高血糖素缺乏：胰高血糖素對(duì)低血糖的反應(yīng)性下降，負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制受損，引起低血糖癥。主要發(fā)生機(jī)制是：①肝細(xì)胞膜受體激活依賴cAMP的蛋白激酶活性下降。胰高血糖素與受體結(jié)合障礙，使糖原合成酶活性增高而抑制磷酸化酶，肝糖原分解減少，血糖降低；②增加2，6-二磷酸果糖的合成，糖酵解被激活，糖異生減少；③抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，激活肝L型丙酮酸激酶，抑制肝臟攝取血中的氨基酸，從而抑制糖異生；④通過(guò)抑制脂肪組織內(nèi)激素敏感性脂肪酶，減少脂肪動(dòng)員。例如，特發(fā)性反應(yīng)性低血糖，可能與胰高血糖素受體的降解和受體敏感性下降及分泌障礙有關(guān)。

糖皮質(zhì)激素缺乏：腎上腺皮質(zhì)功能減退，糖皮質(zhì)激素分泌減少，可導(dǎo)致：①抑制肌蛋白分解氨基酸產(chǎn)生減少，肝臟糖異生原料減少，糖異生途徑的關(guān)鍵酶——磷酸烯醇式丙酸羧激酶的合成減少；②促進(jìn)肝外組織攝取和利用葡萄糖；③抑制脂肪組織動(dòng)員，血中游離脂肪酸減少，也可間接促進(jìn)周圍組織攝取葡萄糖，引起低血糖癥。

腎上腺素缺乏：腎上腺素主要在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮其血糖調(diào)節(jié)作用，可以加速糖原分解，升高血糖水平。腎上腺素減少可以引起應(yīng)激性低血糖癥。

血糖去路增加

血液中胰島素增高

加速葡萄糖分解代謝的常見(jiàn)因素有：

胰島素自身抗體和抗胰島素受體自身抗體形成：①抗胰島素抗體可與胰島素結(jié)合，形成無(wú)生物活性的復(fù)合物，使胰島素的降解減少，當(dāng)胰島素與抗體突然離解釋放出大量游離胰島素即可造成低血糖癥，如胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmunity 綜合征，IAS），可能是繼胰島素瘤和胰腺外巨大腫瘤（分泌異常的胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ）之后，引起自發(fā)性低血糖的第三大原因；②抗胰島素受體抗體具有很強(qiáng)的胰島素活性，其活性比胰島素強(qiáng)10倍，抗胰島素受體抗體與胰島素受體結(jié)合產(chǎn)生類胰島素作用也可引起低血糖。

植物神經(jīng)功能系亂：如特發(fā)性功能性低血糖癥，主要見(jiàn)于情緒不穩(wěn)定和神經(jīng)質(zhì)的中年女性，精神刺激、焦慮常可誘發(fā)。其發(fā)病可能是由于植物神經(jīng)功能紊亂時(shí)，迷走神經(jīng)緊張性增高使胃排空加速及胰島素分泌過(guò)多引起。

與飲食相關(guān)的反應(yīng)性低血糖：可能與進(jìn)食后神經(jīng)體液對(duì)胰島素分泌或糖代謝調(diào)節(jié)欠穩(wěn)定有關(guān)。①胃切除術(shù)后，食物從胃排至小腸速度加快，葡萄糖吸收過(guò)快；肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的快速消化吸收，刺激胰島素大量分泌，其分泌高峰晚于血高峰，多于進(jìn)食后2小時(shí)左右出現(xiàn)；②早期Ⅱ型糖尿病患者胰島素快速分泌相出現(xiàn)障礙，胰島素從胰腺B細(xì)胞釋放延遲，表現(xiàn)為糖耐量試驗(yàn)（oral glucose olerance test，OGTT）的早期為高血糖，繼之發(fā)生遲發(fā)性低血糖。

胰島素-葡萄糖耦聯(lián)機(jī)制缺陷

B細(xì)胞磺脲類藥物受體或谷氨酸脫氫酶缺乏，可引起B(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的胰島素-葡萄糖耦聯(lián)機(jī)制缺陷。B細(xì)胞的K+通道由磺脲類藥物受體（sulfonylureareceptor1，SURI）和內(nèi)向整流鉀通道（KIR6·2）兩種亞單位組成。SURI和KIR6·2基因突變后，SURI對(duì)Mg2+-ADP興奮性反應(yīng)下降，ADP拮抗ATP對(duì)K+通道的抑制作用減弱，導(dǎo)致K+通道關(guān)閉，細(xì)胞處于除極狀態(tài)，Ca2+通道自動(dòng)開(kāi)放，B細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，誘發(fā)胰島素持續(xù)分泌，導(dǎo)致低血糖發(fā)生。

藥物性低血糖

口服降血糖藥、注射胰島素也是引起低血糖的常見(jiàn)原因，多見(jiàn)于老年人和肝腎功能不全者，由于藥物不能及時(shí)降解、代謝而出現(xiàn)低血糖。β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、奎尼丁、水楊酸類、復(fù)方磺胺甲??唑、環(huán)丙沙星等也有引起低血糖的可能性。

葡萄糖消耗過(guò)多

常見(jiàn)于哺乳期婦女、劇烈運(yùn)動(dòng)或長(zhǎng)時(shí)間重體力勞動(dòng)后，尤其是植物神經(jīng)不穩(wěn)定或糖原儲(chǔ)備不足者。臨床還見(jiàn)于重度腹瀉、高熱和重癥甲狀腺功能亢進(jìn)者。

流行病學(xué)

在糖尿病患者方面，大多數(shù)1型糖尿病患者不能避免低血糖發(fā)生，每周平均發(fā)作2次癥狀性低血糖，一生中可發(fā)作數(shù)千次。30%~40%的1型糖尿病患者每年發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件（需要他人的救助），嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率為1~1.7次（患者/年），可伴有癲癇或昏迷。2型糖尿病患者的低血糖發(fā)生率較1型糖尿病患者低，發(fā)生率在100年中約為35次。

在新生兒低血糖癥方面，新生兒低血糖常見(jiàn)高危因素有糖尿病母親嬰兒、大于胎齡兒、小于胎齡兒或早產(chǎn)印，在這些新生兒中約有50%的人至少會(huì)出現(xiàn)一次低血糖，約有20%會(huì)有一次以上的發(fā)作，然而可能有高達(dá)10%的健康足月新生兒發(fā)生低血糖，特別是在出生后的前24~48h。2012年，Kerstjrns JM等對(duì)1395例23~42周的新生兒進(jìn)行血糖篩查，使用3個(gè)低血糖癥診斷閾值獲得不同的低血糖發(fā)生率：臨界值為1.9mmol/L、2.2mmol/L和2.6mmol/I時(shí)，低血糖發(fā)生率分別為6.4%、10.3%和19.3%，高于2019年以色列學(xué)者報(bào)道的臨界值為2.2mmol/L和2.6mmol/L時(shí)，低血糖發(fā)生率分別為3.4%、12.1%。

在長(zhǎng)期過(guò)度運(yùn)動(dòng)方面，Maria S.Rayas，MD等學(xué)者通過(guò)采集研究發(fā)現(xiàn)，30-40%的人健康受試者中會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致血漿葡萄糖降至低血糖范圍。長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)與糖類攝入不足相結(jié)合，可能導(dǎo)致臨床低血糖。

病理生理學(xué)

大腦幾乎完全依靠葡萄糖提供能量。由于大腦不能合成和儲(chǔ)存葡萄糖，因此，需要持續(xù)地從循環(huán)中攝取充足的葡萄糖以維持正常的腦功能和生存需要。當(dāng)動(dòng)脈血糖濃度降低到生理范圍以下，血-腦葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)下降不能滿足大腦能力需求時(shí)，機(jī)體通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制，使血糖維持在正常范圍。生理情況下空腹血漿葡萄糖維持在3.9~6.1mmol/L（70~110mg/dl）較為狹窄的范圍內(nèi)。維持血糖平衡依靠神經(jīng)信號(hào)、激素、代謝底物的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，其中胰島素起著主要作用。當(dāng)血漿葡萄糖降低，胰島素分泌也隨之降低，并能通過(guò)增加糖原分解和糖異生維持血糖在生理范圍，因此，生理狀況下，降低胰島素分泌是防止低血糖的第一道防線。當(dāng)血糖下降低于生理范圍時(shí)，胰島素的反向調(diào)節(jié)激素（升糖激素）分泌增加，α細(xì)胞分泌的高血糖素的增高是防止低血糖的第二道防線。當(dāng)高血糖素分泌不足以糾正低血糖時(shí)，鹽酸腎上腺素分泌增加，作為第三道防線。當(dāng)?shù)脱菚r(shí)間超過(guò)4小時(shí)，皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素分泌增加以促進(jìn)葡萄糖的產(chǎn)生并限制葡萄糖的利用，因此糖皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素對(duì)急性低血糖的防御作用甚微。當(dāng)這些防御因素仍然不能有效地恢復(fù)血糖水平時(shí)，血糖進(jìn)一步降低，則出現(xiàn)低血糖的癥狀和體征。臨床上出現(xiàn)低血糖癥狀和體征的血糖閾值并非一個(gè)固定的數(shù)值，而是根據(jù)不同病因、低血糖發(fā)生的頻率和持續(xù)時(shí)間的不同而存在差異。譬如，血糖控制不佳的糖尿病病人的低血糖閾值往往較高，這些病人出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)血糖可以在正常范圍（又稱假性低血糖）；另外，一些情況下低血糖閾值可以偏低，譬如，反復(fù)發(fā)作低血糖的病人（強(qiáng)化降糖治療的糖尿病病人、胰島素瘤病人），出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)的血糖往往更低。

臨床表現(xiàn)

癥狀

典型的低血糖癥具有Whipple三聯(lián)征特點(diǎn)，包括：①與低血糖相一致的癥狀；②癥狀存在時(shí)通過(guò)精確方法（而不是家庭血糖監(jiān)測(cè)儀）測(cè)得血糖濃度偏低；③血糖水平升高后上述癥狀緩解。血糖水平與癥狀的相關(guān)性凸顯了低血糖濃度的生物學(xué)意義，但是健康人在長(zhǎng)時(shí)間空腹后可能出現(xiàn)無(wú)癥狀的低血糖。此外，交感腎上腺癥狀和大腦神經(jīng)元低血糖癥狀可能高度提示低血糖的存在，但并不能肯定其由低血糖引起，除非同時(shí)存在血糖濃度低的證據(jù)。在進(jìn)行各種檢測(cè)明確低血糖病因之前，確定低血糖疾病的證據(jù)非常重要。確定存在Whipple三聯(lián)征有助于證實(shí)存在低血糖及相關(guān)疾病。

引起低血糖的癥狀主要來(lái)自兩方面：自主神經(jīng)低血糖癥狀和大腦神經(jīng)元低血糖癥狀。

自主神經(jīng)低血糖癥狀：包括震顫、心悸和焦慮（兒茶酚胺介導(dǎo)的腎上腺素能癥狀），以及出汗、饑餓和感覺(jué)異常（乙酰膽堿介導(dǎo)的膽堿能癥狀）。這些癥狀在很大程度是由交感神經(jīng)激活造成的，而非腎上腺髓質(zhì)激活所致。

大腦神經(jīng)元低血糖癥狀：包括認(rèn)知損害、行為改變、精神運(yùn)動(dòng)異常，以及血糖濃度更低時(shí)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作和昏迷。盡管嚴(yán)重的長(zhǎng)期低血糖可導(dǎo)致未被注意到的糖尿病病人發(fā)生腦死亡，但絕大多數(shù)低血糖發(fā)作在葡萄糖水平升至正常后能夠逆轉(zhuǎn)，而罕見(jiàn)的致死性發(fā)作通常認(rèn)為是低血糖引起室性心律失常的結(jié)果。

對(duì)于非糖尿病病人，低血糖癥狀的特征每次發(fā)作時(shí)通常是一致的。可能在空腹或在餐后狀態(tài)時(shí)發(fā)生，病人自身可能識(shí)別不出這些癥狀，很多病人因?yàn)檫z忘而不能描述發(fā)作時(shí)的任何細(xì)節(jié)，所以應(yīng)當(dāng)盡可能地從親近的家人或朋友處采集信息。由于無(wú)知覺(jué)性低血糖的存在，低血糖發(fā)作也可能沒(méi)有癥狀。無(wú)知覺(jué)性低血糖認(rèn)為是交感-腎上腺系統(tǒng)對(duì)低血糖的反應(yīng)降低所致。對(duì)于非糖尿病的低血糖病人，也可能觀察到一定程度的無(wú)知覺(jué)性低血糖。僅有交感腎上腺癥狀（焦慮、乏力、震顫、出汗或心悸），但同時(shí)血糖濃度正常且調(diào)整膳食后癥狀消除的病人，存在低血糖疾病的可能性很低。

體征

面色蒼白和出汗是低血糖的常見(jiàn)體征。心率和收縮壓上升，但上升幅度不會(huì)很大。常可觀察到自主神經(jīng)低血糖癥的表現(xiàn)，偶爾會(huì)發(fā)生短暫性神經(jīng)功能缺陷。永久性神經(jīng)功能損害可見(jiàn)于長(zhǎng)期、反復(fù)嚴(yán)重低血糖病人和一次嚴(yán)重低血糖未能及時(shí)糾正的病人。

檢查

血糖

測(cè)定血糖（靜脈血漿葡萄糖）是診斷低血糖癥最基本檢查。臨床出現(xiàn)疑似低血糖癥狀和/或體征時(shí)是測(cè)定血糖最佳時(shí)機(jī)。非住院患者缺乏即刻采集靜脈血測(cè)定的條件，可利用快速血糖儀測(cè)定毛細(xì)血管葡萄糖協(xié)助判斷，但不能作為低血糖癥的診斷依據(jù)。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性低血糖。

血清胰島素

低血糖時(shí)測(cè)定血清胰島素是低血糖癥病因鑒別診斷第一步。如測(cè)定胰島素的放射免疫法靈敏度為5μU/ml，血糖<2.8mmol/L時(shí)相應(yīng)的胰島素濃度>6μU/ml，提示為胰島素不適當(dāng)分泌過(guò)多所致的低血糖。如采用更靈敏的免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，低血糖時(shí)相應(yīng)的胰島素濃度>3μU/ml就可判斷存在胰島素分泌過(guò)多。胰島素瘤患者的胰島素分泌增多，但很少超過(guò)100μU/ml。如胰島素超過(guò)1000μU/ml提示為外源性胰島素或存在胰島素抗體。非胰島素介導(dǎo)的低血糖，胰島素水平<5μU/ml。

血清C肽

結(jié)合胰島素測(cè)定，可協(xié)助判斷胰島素來(lái)源。低血糖時(shí)，C肽超過(guò)200pmolL（ICMA）表示內(nèi)源性胰島素分泌過(guò)多；如胰島素明顯增高而C肽降低，提示外源性胰島素的作用。

72小時(shí)饑餓試驗(yàn)

72小時(shí)饑餓試驗(yàn)為低血糖癥的經(jīng)典診斷試驗(yàn)。患者如有明確的低血糖發(fā)作病史，就診時(shí)無(wú)發(fā)作，且隨訪數(shù)次血糖皆不低者，入院進(jìn)行該試驗(yàn)，以明確是否存在低血糖癥，并探討低血糖癥的病因，明確是否胰島素分泌過(guò)多所致。餐后發(fā)作低血糖者無(wú)論混合餐試驗(yàn)是否誘發(fā)類似的發(fā)作，均應(yīng)進(jìn)行饑餓試驗(yàn)。

操作步驟

操作步驟如下：①停用所有不必要的藥；②記錄禁食開(kāi)始的時(shí)間；③試驗(yàn)期間允許患者進(jìn)食不含熱卡和咖啡因的飲料；④清醒時(shí)，患者有一定的室內(nèi)活動(dòng)量；⑤禁食后每6小時(shí)取外周血樣測(cè)定血漿葡萄糖、血清胰島素、C肽、胰島素原（有條件的話），血糖<3.3mmol/L后，每1~2小時(shí)測(cè)定一次；⑥血糖<2.5mmol/L且患者出現(xiàn)低血糖癥狀或體征時(shí)結(jié)束試驗(yàn)；如已經(jīng)證實(shí)存在Whipple三聯(lián)征（出現(xiàn)低血糖癥狀和/或體征時(shí)低血糖，補(bǔ)充葡萄糖后血糖升高同時(shí)臨床表現(xiàn)緩解），血糖＜3.0mmol/L即可結(jié)束；禁食達(dá)72小時(shí)而未出現(xiàn)低血糖時(shí)，也結(jié)束禁食；⑦禁食結(jié)束時(shí)，取外周血測(cè)定血糖、胰島素、胰島素原、C肽（必要時(shí)可測(cè)皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、胰高糖素，有條件者可同時(shí)測(cè)β-羥丁酸）；⑧讓患者進(jìn)食，結(jié)束試驗(yàn)。

正常人禁食后血糖會(huì)有所降低，但不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀體征。

胰島素分泌過(guò)多的標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)同一時(shí)間測(cè)定的血糖和胰島素或C肽水平來(lái)判斷。判斷時(shí)，應(yīng)考慮激素測(cè)定方法的靈敏度。

胰島素、C肽：見(jiàn)胰島素、C肽測(cè)定部分。

β-羥丁酸：由于胰島素具有抗生酮作用，β-羥丁酸可以作為間接反映胰島素水平的指標(biāo)。低血糖時(shí)，β-羥丁酸水平低于2.7mmol/L提示為胰島素介導(dǎo)的低血糖。非胰島素介導(dǎo)的低血糖和正常人在血糖<2.8mmolL時(shí)其水平超過(guò)2.7mmol/L。

血糖對(duì)胰高糖素的反應(yīng)：胰島素分泌過(guò)多介導(dǎo)的低血糖患者，注射胰高糖素后血糖升高幅度不超過(guò)1.4mmol/L。

混合餐試驗(yàn)

有進(jìn)食后5小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)低血糖癥狀病史的患者行該試驗(yàn)。停用所有不必要的藥物、過(guò)夜空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)餐，進(jìn)餐內(nèi)容與平時(shí)引起低血糖癥狀的進(jìn)餐相似；進(jìn)餐前及進(jìn)餐后每30分鐘直至進(jìn)餐后5小時(shí)分別取外周靜脈血測(cè)定血糖。除非嚴(yán)重低血糖癥狀需要醫(yī)學(xué)干預(yù)，應(yīng)盡可能抽完全程血樣。血糖低于3.3mmol/L時(shí)測(cè)定胰島素和C肽。陽(yáng)性判斷：出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)血糖<2.8mmol/L。有條件者同時(shí)測(cè)定促泌劑濃度。由于胰島素瘤患者也可以表現(xiàn)為餐后低血糖，混合餐試驗(yàn)陽(yáng)性者也應(yīng)行72小時(shí)饑餓試驗(yàn)。

其他

電解質(zhì)、肝腎功能、腺垂體功能、腎上腺皮質(zhì)功能、甲狀腺功能、胰島素抗體的測(cè)定等。低血糖癥發(fā)作時(shí)血皮質(zhì)醇<18μg/dl提示腎上腺皮質(zhì)功能低下、生長(zhǎng)激素（GH）<5μg提示GH缺乏可能。但應(yīng)注意部分患者長(zhǎng)期反復(fù)低血糖可使皮質(zhì)醇等升糖激素對(duì)低血糖的反應(yīng)閾值降低，低血糖發(fā)作時(shí)血皮質(zhì)醇低于18μg/dl可能不足以確診為腎上腺皮質(zhì)功能減退，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況加以判斷。

診斷與鑒別診斷

低血糖癥的臨床表現(xiàn)為非特異性，且存在個(gè)體差異。接受藥物治療的糖尿病患者，出現(xiàn)血糖的快速下降即應(yīng)警惕低血糖的發(fā)生；而血糖低于3.9mmol/L，即應(yīng)考慮低血糖癥。非糖尿病患者，則應(yīng)根據(jù)惠普爾三聯(lián)征（Whipple triad）確立低血糖癥的診斷，出現(xiàn)癥狀體征時(shí)通常靜脈血漿葡萄糖<2.8mmol/L。非糖尿病患者出現(xiàn)類似癥狀發(fā)作時(shí)血糖>3.9mmol/L，則可確定排除低血糖癥。

定性診斷

對(duì)于糖尿病病人發(fā)生的低血糖，通過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)糖尿病病史和降糖藥應(yīng)用情況，一般能作出糖尿病相關(guān)低血糖的診斷。對(duì)于非糖尿病病人臨床發(fā)生的低血糖，需要進(jìn)一步確認(rèn)和鑒別。因?yàn)榇祟惒∪说牡脱桥c糖尿病相關(guān)低血糖的結(jié)局和臨床處理有很大不同。對(duì)于非糖尿病病人的低血糖，首先要確立低血糖癥的診斷。根據(jù)低血糖典型表現(xiàn)（Whipple三聯(lián)征）可確定：①低血糖癥狀；②發(fā)作時(shí)血糖低于2.8mmol/L；③供糖后低血糖癥狀迅速緩解。少數(shù)空腹血糖降低不明顯或處于非發(fā)作期的病人，應(yīng)多次檢測(cè)有無(wú)空腹或吸收后低血糖，必要時(shí)采用48~72小時(shí)禁食試驗(yàn)。

病因診斷

測(cè)定血漿或血清胰島素、C肽、β-羥丁酸、胰島素原，并結(jié)合功能試驗(yàn)，判斷低血糖可能病因。

功能試驗(yàn)

禁食評(píng)估

一些病人僅短時(shí)間禁食就會(huì)出現(xiàn)癥狀。對(duì)于這類病人，在禁食尤其整夜禁食時(shí)，可能導(dǎo)致癥狀性低血糖的發(fā)作。在觀察期間，應(yīng)重復(fù)測(cè)定血糖。如果出現(xiàn)癥狀且證實(shí)存在低血糖的證據(jù)（血糖<3mmol/L[55mg/dl]），應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)激素檢測(cè)和定位診斷。如果此方法沒(méi)有導(dǎo)致癥狀和低血糖，而臨床上又高度懷疑的病人，應(yīng)進(jìn)行72小時(shí)禁食試驗(yàn)。

72小時(shí)禁食試驗(yàn)

72小時(shí)禁食試驗(yàn)?zāi)康氖窃谌狈κ澄锏臓顟B(tài)下激發(fā)出低血糖的發(fā)生。由于激素介導(dǎo)葡萄糖生成增加，正常人在長(zhǎng)時(shí)間禁食后不會(huì)發(fā)生癥狀性低血糖。在過(guò)夜禁食后，糖異生作用產(chǎn)生的葡萄糖在葡萄糖生成中約占50%；在禁食72小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，幾乎所有葡萄糖生成都來(lái)源于糖異生。僅在維持正常血糖的能力存在缺陷時(shí)（如由于胰島素過(guò)多），長(zhǎng)時(shí)間禁食才會(huì)導(dǎo)致低血糖。如果進(jìn)行適當(dāng)試驗(yàn)，這種缺陷應(yīng)能識(shí)別出來(lái)。72小時(shí)禁食試驗(yàn)是診斷胰島素瘤的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。

血糖對(duì)胰高血糖素的反應(yīng)

胰島素抑制糖原分解，在高胰島素血癥狀態(tài)下大量糖原儲(chǔ)存于肝臟。因此，對(duì)于胰島素介導(dǎo)的低血糖病人，靜脈給予1mg胰高血糖素（一種強(qiáng)效的糖原分解劑）可通過(guò)釋放葡萄糖而發(fā)揮作用。正常人在72小時(shí)禁食試驗(yàn)結(jié)束時(shí)從肝臟釋放了幾乎所有的葡萄糖，因而對(duì)靜脈給予胰高血糖素的反應(yīng)不像胰島素瘤病人那樣強(qiáng)烈。在禁食試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，靜脈給予胰高血糖素后，胰島素瘤病人的血糖在20~30分鐘內(nèi)增加1.4mmol/L（25mg/dl）或更多，而正常人血糖增幅較小。對(duì)于內(nèi)源性高胰島素血癥病人，應(yīng)當(dāng)檢測(cè)胰島素抗體以區(qū)分胰島素自身免疫性低血糖與高胰島素血癥的其他原因。

定位診斷

在證實(shí)為內(nèi)源性胰島素介導(dǎo)的低血糖之前不應(yīng)進(jìn)行定位檢查。對(duì)于內(nèi)源性胰島素介導(dǎo)的低血糖病人，鑒別診斷包括胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生癥/胰島細(xì)胞肥大、口服降糖藥誘發(fā)的低血糖，以及胰島素自體免疫性疾病低血糖。除了胰島素抗體或循環(huán)中口服降糖藥呈陽(yáng)性結(jié)果的病人外，其余所有胰島素介導(dǎo)的低血糖病人都需要進(jìn)行定位檢查。

CT、MRI及經(jīng)腹超聲檢查能檢測(cè)出大部分胰島素瘤。檢查方法的選擇取決于檢查的可及性和當(dāng)?shù)氐挠跋駥W(xué)技術(shù)。經(jīng)腹超聲檢查作為優(yōu)先的初步檢查。影像學(xué)檢查陰性不能排除胰島素瘤。如果初始影像學(xué)未查及胰島素瘤，則需要進(jìn)行其他檢査，如超聲內(nèi)鏡（有時(shí)還可以對(duì)影像檢出的腫瘤進(jìn)行細(xì)針抽吸活檢）或選擇性動(dòng)脈鈣刺激試驗(yàn)（selective arterial calcium stimulation，SACS）。同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體顯像對(duì)定位診斷有一定幫助。

選擇性動(dòng)脈鈣刺激試驗(yàn)：鈣離子能刺激功能亢進(jìn)的β細(xì)胞（胰島素瘤或胰島細(xì)胞增生癥）釋放胰島素，但不能刺激正常β細(xì)胞釋放胰島素。應(yīng)用這一原理，將葡萄糖酸鈣選擇性注射入胃十二指腸動(dòng)脈、脾動(dòng)脈和十二指腸淤積癥，并隨后抽取肝靜脈血檢測(cè)胰島素水平。如果鈣刺激某一動(dòng)脈情況下測(cè)得肝靜脈胰島素水平升高，這個(gè)動(dòng)脈則為β細(xì)胞瘤直接供血的動(dòng)脈，即腫瘤位于該動(dòng)脈供血的胰腺區(qū)域內(nèi)，有助于手術(shù)定位。此試驗(yàn)僅用于存在內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖但放射學(xué)定位檢查陰性的復(fù)雜病例。

治療

治療包括兩方面：一是解除神經(jīng)供糖不足的癥狀，二是糾正導(dǎo)致低血糖癥的各種潛在原因。

對(duì)輕度到中等度的低血糖，口服糖水、含糖飲料，或進(jìn)食糖果、餅干、面包、饅頭等即可緩解。對(duì)于藥物相關(guān)性低血糖，應(yīng)及時(shí)停用相關(guān)藥物。

重者和疑似低血糖昏迷的病人，應(yīng)及時(shí)測(cè)定血糖，甚至無(wú)需血糖結(jié)果，及時(shí)給予50%葡萄糖液60~100ml靜脈注射，繼以5%~10%葡萄糖液靜脈滴注，必要時(shí)可加用氫化可的松100mg和（或）胰高血糖素0.5~1mg肌內(nèi)或靜脈注射。

神志不清者，切忌喂食以避免呼吸道窒息。

使用胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合α-葡萄糖苷酶抑制劑的病人，應(yīng)使用純葡萄糖來(lái)治療有癥狀的低血糖。因?yàn)棣?葡萄糖苷酶抑制劑減慢了其他糖類的消化，碳水化合物的其他形式如淀粉食物、蔗糖不能及時(shí)糾正含有α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合治療引起的低血糖。

預(yù)防

識(shí)別低血糖高危患者：臨床醫(yī)生有必要準(zhǔn)確識(shí)別低血糖高危患者，以便制定個(gè)體化的降糖管理方案。國(guó)際上也研發(fā)了多種低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，如基于空腹胰島素、空腹血糖和總治療時(shí)間3個(gè)變量的簡(jiǎn)易預(yù)測(cè)模型、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型和簡(jiǎn)單低血糖風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等，均顯示出相對(duì)良好的預(yù)測(cè)效果。

加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)：應(yīng)用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）技術(shù)能降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。患者使用CGM后的目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）、低血糖時(shí)間、每周發(fā)生低血糖事件次數(shù)、平均血糖值和變異系數(shù)均有明顯改善。

選擇合適的降糖方案：降糖方案應(yīng)用不當(dāng)可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，因此對(duì)于低血糖高危患者應(yīng)選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物。口服降糖藥物中，低血糖多見(jiàn)于使用胰島素促泌劑治療的患者。二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、噻唑二酮，以及新型降糖藥物如胰升糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）、二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）等單藥使用低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。此外，使用胰島素治療的患者也是低血糖的高風(fēng)險(xiǎn)人群，未來(lái)胰島素的臨床使用可考慮選擇新型長(zhǎng)效、超速效胰島素類似物，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

加強(qiáng)健康教育：低血糖癥的預(yù)防主要是飲食規(guī)律，運(yùn)動(dòng)適量。對(duì)于糖尿病患者要特別注意胰島素用量，日常飲食能補(bǔ)充身體必需的糖分，運(yùn)動(dòng)前后注意監(jiān)測(cè)血糖情況。

預(yù)后

對(duì)于低血糖癥患者的預(yù)后狀況主要是存在產(chǎn)生負(fù)面情緒的可能性，此外對(duì)于糖尿病患者發(fā)生低血糖，甚至?xí)觿?a href="/hebeideji/8133818671335885008.html">缺血性腦血管病疾病風(fēng)險(xiǎn)、影響患者免疫反應(yīng)等。

加劇腦缺血疾病風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)于糖尿病患者，與未發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者相比，發(fā)生嚴(yán)重低血糖的2型糖尿病心力衰竭以及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，全因死亡率和短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)均增加。低血糖所致的腦損傷會(huì)進(jìn)一步影響糖尿病患者的認(rèn)知功能，老年1型糖尿病患者的嚴(yán)重低血糖與整體認(rèn)知受損和語(yǔ)言領(lǐng)域認(rèn)知受損均有關(guān)。此外，糖尿病低血糖可能影響兒童大腦發(fā)育，發(fā)生過(guò)嚴(yán)重低血糖事件的1型糖尿病患兒可出現(xiàn)大腦枕葉/頂葉白質(zhì)體積的明顯減少。

可能影響患者免疫反應(yīng)：患者發(fā)生低血糖期間可出現(xiàn)血液循環(huán)中促炎性的CD16+單核細(xì)胞比例增加，吞噬性的CD14+單核細(xì)胞比例降低，且單核細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子α和免疫細(xì)胞介素-1β水平升高。

可能產(chǎn)生負(fù)面情緒：低血糖癥患者的疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，可能使患者及其照護(hù)者產(chǎn)生焦慮、恐懼和無(wú)助等負(fù)面情緒，進(jìn)一步增加低血糖癥患者的醫(yī)療成本。

歷史

1910年，波格斯（Porges）最早報(bào)道了內(nèi)源性低血糖的相關(guān)信息，他發(fā)現(xiàn)1例患原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下（艾迪生病）患者在出現(xiàn)上述癥狀時(shí)血糖很低，因此引起人們的重視，至1921年加拿大醫(yī)生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）與Best二氏發(fā)現(xiàn)胰島素以來(lái)，擴(kuò)大了人們對(duì)低血糖癥狀的認(rèn)識(shí)。1923年，Banting因發(fā)現(xiàn)一種提取胰島素的方法而獲得諾貝爾獎(jiǎng)，胰島素可以幫助糖尿病患者控制血液中異常的糖分。1924年，醫(yī)學(xué)博士哈里斯（Harris）發(fā)現(xiàn)自發(fā)性低血糖即高胰島素血癥導(dǎo)致的低血糖，1927年梅奧（Mayo）為一例嚴(yán)重低血糖的病人進(jìn)行手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞瘤伴有肝轉(zhuǎn)移，1929年格拉漢姆（Graham）第一次成功地切除了功能性胰島素瘤，治愈一例低血糖病人。1935年，惠普爾（Whipple）收集了75例并概括了胰島素瘤所引起的臨床癥狀，在1938年后，Whipple三聯(lián)征一直被用來(lái)描述低血糖。在1949年，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)向Harris頒發(fā)了杰出服務(wù)獎(jiǎng)?wù)拢员碚闷漕I(lǐng)導(dǎo)低血糖研究取得重大突破。1973年，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)把低血糖標(biāo)示為非疾病。1994年美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)家庭醫(yī)療指南?（第三版）用一句簡(jiǎn)單的話概括了當(dāng)時(shí)許多主流醫(yī)生的態(tài)度："低血糖主要發(fā)生在糖尿病患者身上。"

公共衛(wèi)生

2017年，Ada指南采納國(guó)際低血糖研究小組推薦，將低血糖分為3個(gè)等級(jí)：1級(jí)是血糖警戒值，即血糖≤3.9mmol/L，這一低血糖水平設(shè)定提醒患者和護(hù)理人員注意低血糖相關(guān)潛在危害，此類患者一般無(wú)低血糖癥狀，需速效糖類治療并調(diào)整降糖治療劑量預(yù)防低血糖發(fā)生。由于血糖≤3.9mmol/L高于非DM個(gè)體和DM控制良好患者出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)的血糖閾值，患者常有時(shí)間來(lái)預(yù)防臨床低血糖發(fā)作。如果低血糖反復(fù)發(fā)作，需考慮改變治療方案。2級(jí)是臨床癥狀明顯的低血糖，即血糖<3.0mmol/L，提示存在嚴(yán)重、具有臨床意義的低血糖。這一低血糖水平與認(rèn)知功能受損有關(guān)，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致大腦感知低血糖能力下降。3級(jí)是嚴(yán)重低血糖，無(wú)具體血糖數(shù)值，是與嚴(yán)重認(rèn)知障礙相關(guān)的低血糖癥，需外部援助。

2021年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布《中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南（2021年版）》，強(qiáng)調(diào)了預(yù)防低血糖的重要性。指南中推薦人們可通過(guò)毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè)、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)等方式進(jìn)行監(jiān)測(cè)。此外，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)的指南推薦使用一些新的降糖藥物，如DPP4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑。鑒于這些藥物對(duì)胰島素的刺激和對(duì)胰高糖素的抑制作用是葡萄糖依賴的，因此低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所降低。

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