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來源：互聯網

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰島素，由位于小腸遠端和放射性腸炎的L細胞分泌。機體進食后，腸道食物尤其是碳水化合物刺激GLP-1分泌；后者以葡萄糖依賴性的方式促進胰島素分泌。GLP-1通過GLP-1受體而起作用；GLP-1除促進胰島細胞膜分泌胰島素外，還可促進β細胞增殖和抑制細胞亡。此外，藥理學劑量GLP-1有抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空和腸道蠕動、增加飽脹感、降低食欲等作用。

GLP-1類似物在糖尿病臨床治療中占據重要比例，包括艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（利拉魯肽）、利西拉肽（lixisenatide）、度拉魯肽（dulaglutide）、阿必魯肽（albiglutide）及索馬魯肽（semaglutide）等。雖然胰島素類似物和GLP-1類似物能夠有效降低患者的血糖水平，但由于這兩類藥物需要注射給藥，限制了患者用藥的依從性。

作為胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑的瑪仕度肽作為一種哺乳動物胃泌酸調節素（OXM）類似物，除了通過激動胰高血糖素樣肽-1受體促進胰島素分泌、降低血糖和調節體重外，還可通過激動胰高血糖素受體增加能量消耗增強減重療效，同時改善肝臟脂肪代謝。瑪仕度肽已在多項臨床研究中展現了減重和降糖療效，以及降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量，同時可以改善胰島素敏感性，帶來多項代謝獲益。

分類

根據分子結構特點，GLP-1RA可分為基于人GLP-1結構的GLP-1RA和基于exendin-4結構的GLP-1RA，前者包括利拉魯肽、度拉糖肽及貝那魯肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性較高（≥90%），其中貝那魯肽與人GLP-1的同源性為100%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性約為50%。根據藥代動力學特點，GLP-1RA可分為短效、長效及超長效制劑，短效制劑包括貝那魯肽、艾塞那肽及利司那肽，一般需要每日1~3次皮下注射；長效制劑包括利拉魯肽，需要每日1次皮下注射；超長效制劑包括度拉糖肽、艾塞那肽周制劑及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周1次皮下注射。

醫學用途

用于治療2型糖尿病和肥胖癥。美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）均將GLP-1RA列為在口服降糖藥物或基礎胰島素治療效果不佳時聯合治療的選擇。《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》將GLP-1RA列為可用于二線治療的藥物。總的來說，GLP-1RA可作為單藥或多種口服降糖藥物及基礎胰島素治療控制血糖效果不佳時的聯合治療藥物。

在中國獲批的GLP-1RA適應證

在中國獲批的GLP-1RA品規及用法用量

藥理機制

胰高血糖素樣肽-1受體激動藥是胰高血糖素樣肽-1的類似物，在體內通過激動GLP-1受體，模擬GLP-1的功能，即保護胰島B細胞、促進胰島素的合成和分泌和抑制胰高血糖素的分泌而發揮降低血糖的功能；此外，GLP-1還可以通過作用中樞神經系統增加飽腹感，減少食物攝取，并通過作用迷走神經抑制胃和十二指腸蠕動，減少胃酸分泌，延緩胃排空，進而降低食欲，使體重不增加或下降。降低血壓和改善血脂譜。在T2DM患者中，GLP-1RA可降低血壓和改善血脂譜。Ⅲ期臨床試驗顯示，利拉魯肽1.2mg/d和1.8mg/d單藥治療分別使T2DM患者的收縮壓降低2.1mmHg和3.6mmHg；度拉糖肽0.75mg和1.5mg（每周1次）單藥治療分別使T2DM患者的收縮壓降低2.6mmHg和1.9mmHg。基于心血管結局試驗（CVOT）數據的分析顯示，度拉糖肽、艾塞那肽周制劑、利拉魯肽及利司那肽分別可降低收縮壓1.7mmHg、1.6mmHg、1.2mmHg及0.8mmHg［40］。多項Meta分析顯示，GLP-1RA可使T2DM患者的收縮壓降低2~3mmHg。GLP-1RA還具有改善血脂譜的作用，可以不同程度地降低T2DM患者的總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平。此外，大型臨床研究證實，部分GLP-1RA具有明確的心血管保護作用，還可帶來潛在的腎臟獲益。有證據表明，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均具有心血管保護作用，度拉糖肽、司美格魯肽及利拉魯肽均顯示了良好的腎臟保護作用。

藥代動力學

GLP-1分布在腸道、血液、肝臟和大腦中，在被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)識別后，會被切割成GLP-1(9-36)胺而迅速失效。除了DPP-IV，肽鏈內切酶24.11(NEP24.11)也會參與GLP-1的降解。同時，GLP-1還會快速被腎清除。因此，天然GLP-1在體內的半衰期通常不到2分鐘。

不同GLP-1RA在藥物結構、藥代動力學特征上卻存在較大差別，如貝那魯肽半衰期僅僅11min，而司美格魯肽（注射）半衰期則長達7天。主要消除途徑有腎臟代謝、蛋白質分解代謝、經尿液和糞便排出等。

風險與禁忌

禁忌證

（1）對該類產品活性成分或任何其他輔料過敏者。（2）有甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者。（3）多發性內分泌腺瘤病2型患者。

不良反應及應對

（1）胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應較常見，一般隨著治療時間的延長而逐漸減輕。臨床使用可從小劑量起始，逐漸加量，不耐受者應停藥并及時更改為其他治療方案。GLP-1RA所致的胃腸道反應可能會加重2型糖尿病合并嚴重胃腸道疾病（如重度胃輕癱、炎癥性腸病）患者的胃腸道不適，故此類患者不推薦使用。

（2）低血糖：GLP-1RA單獨使用極少發生低血糖，但與其他降糖藥物（如SU、胰島素）聯用時低血糖的發生風險增加。如果患者已經采用不包含GLP-1RA在內的二聯或三聯降糖治療方案且糖化血紅蛋白已達標，而基于患者的合并癥情況（如合并ASCVD、CKD或肥胖）需要加用GLP-1RA時，可以考慮停用一個二甲雙胍以外的降糖藥物或減少其劑量。

（3）急性胰腺炎：雖然Meta分析［74,75］和CVOT研究［51,52,53,54，57,58,59］均顯示，與安慰劑相比，GLP-1RA治療并未增加急性胰腺炎的發生風險，但臨床使用中曾報告與GLP-1RA治療相關的急性胰腺炎不良事件。因此，出于安全性考慮，不推薦有胰腺炎病史或高風險的2型糖尿病患者使用GLP-1RA。

注意事項

1.伴有肝、腎功能不全的患者：各種GLP-1RA的藥代動力學特點差別較大，在腎功能不全患者中的使用也有所區別，國內上市的GLP-1RA（除貝那魯肽缺乏研究數據外）均可用于輕、中度腎功能不全患者，其中利拉魯肽和度拉糖肽可用于重度腎功能不全患者，但終末期腎病患者禁用。利拉魯肽可用于輕、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制。

2.老年患者：一項評價利拉魯肽用于65歲以上老年2型糖尿病患者的Ⅲ期臨床試驗的匯總分析顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可顯著降低HbA1c水平，并且不增加低血糖發生風險。一項評估度拉糖肽治療老年T2DM患者的Ⅲ期臨床試驗的匯總分析顯示，度拉糖肽治療年齡<65歲和≥65歲兩個亞組患者HbA1c降幅、低血糖發生率、體重降幅及不良反應發生率差異均無統計學意義。一項Meta分析顯示，利司那肽聯合口服降糖藥治療年齡≥65歲的T2DM患者，HbA1c平均降低0.54%，體重平均下降0.9kg，且不增加低血糖風險。

3.兒童和青少年患者：一項RCT納入134例二甲雙胍單藥治療血糖控制不達標的10~17歲兒童和青少年2型糖尿病患者，按1∶1的比例隨機分配為利拉魯肽或安慰劑治療26周，結果顯示，與安慰劑相比，加用利拉魯肽治療（最大劑量1.8mg/d）可以顯著降低HbA1c水平（-0.64%比0.42%），并且提高血糖控制達標率］。美國食品藥品監督管理局于2019年批準利拉魯肽用于治療≥10歲的兒童和青少年T2DM患者。我國尚未批準任何GLP-1RA用于治療18歲以下兒童和青少年T2DM患者。

4.妊娠或哺乳期婦女：由于缺乏在妊娠婦女中開展的高質量研究數據，GLP-1RA在妊娠婦女中使用的安全性未知，故不推薦其在妊娠婦女中使用。此外，部分GLP-1RA在動物實驗中被證實可經乳汁分泌，故不推薦哺乳期婦女使用這類藥物。

5.伴有非酒精性脂肪性肝病的患者：一項探索性臨床研究顯示，利拉魯肽（1.2mg/d）治療24周可顯著降低2型糖尿病患者的肝臟脂肪含量達31%，且肝臟脂肪含量降低與體重降低獨立相關，體重降幅較大的患者中肝臟脂肪含量降低更為明顯。另一項小型臨床研究顯示，對52例非酒精性脂肪肝癥患者使用利拉魯肽干預48周，可通過阻止外源性脂肪在體內沉積、抑制脂肪組織的脂解及肝糖生成，從而減輕肝纖維化的進展（肝穿刺病理證實）。

重要歷史

1964年，研究者發現口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯強于靜脈輸注葡萄糖誘發的胰島素分泌，隨著葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）的發現，這種效應被定義為“腸促胰島素效應”。

1987年，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1,GLP-1）被發現，GLP-1相較GIP能更有效地促進胰島素分泌、降低血糖峰濃度。

2021年，司美格魯肽（semaglutide）在美國獲批用于體重管理。2023年-2024年，試驗表明司美格魯肽對心血管系統有保護作用。

基于GLP-1及其類似物廣泛的代謝調節作用，許多新型的GLP-1RA家族成員正在被研發或已陸續獲得上市，包括新劑型（如口服制劑）GLP-1RA、GLP-1R/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑、葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽受體（GIPR）/GLP-1R雙重受體激動劑、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動劑、GLP-1RA/基礎胰島素聯合制劑、GLP-1RA/胰淀素聯合制劑等。臨床前研究結果提示GLP-1RA可增加實驗動物甲狀腺髓樣癌（MTC）的風險。研究顯示，GLP-1RA的使用與較低的腎臟結局（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、終末期腎病和腎病導致的死亡）風險相關，在降低腎小球濾過率方面具有顯著優勢，可減少2型糖尿病患者尿白蛋白排泄量，使復合腎結局的風險降低18%，從而帶來潛在的腎臟獲益。對T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療以改善高血糖和減重為中心，吡格列酮和部分GLP-1RA（利拉魯肽、司美格魯肽）被證實對治9療脂肪肝有效，可減緩纖維化進程，且降低心血管風險。在GLP-1RAs治療多囊卵巢綜合癥（PCOS）的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和長效利拉魯肽。部分GLP-1RA在動物實驗中被證實可經乳汁分泌，故不推薦哺乳期婦女使用這類藥物。

臨床數據

16種GLP-1RA藥物，其中Taspoglutide因為強烈的胃腸道不良反應已停止開發，其余15種GLP-1RA藥物，包括8種已獲批上市，7種處于3期臨床階段等待監管部門批準。

15種GLP-1RA藥物上市及臨床進度

15種GLP-1RA藥物對于糖化血紅蛋白（HbA1c）降低的效果，與安慰劑相比，所有15種GLP-1RA藥物都能顯著降低2型糖尿病成人患者的HbA1c水平。其中，替爾泊肽（Tirzepatide）效果最顯著，平均降低2.10%，其次是瑪仕度肽（Mazdutide），降低2.09%，CagriSema，降低1.80%。

相比安慰劑15種GLP-1RA藥物都能夠顯著降低空腹血糖水平，其中替爾泊肽（Tirzepatide）平均降低3.12mmol/L，在降低空腹血糖方面最有效，其次是CagriSema和Orforglipron。

在減重方面，CagriSema平均減重14.03公斤，是其中減重效果最好的GLP-1RA藥物，此外，Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide和Liraglutide也顯示出顯著的減重效果。

通過網絡Meta分評估了GLP-1RA藥物的不良事件，結果顯示，這些藥物都或多或少存在安全性問題。因不良事件而停藥的比例較高的有：Lixisenatide、Semaglutide、Exenatide、Tirzepatide和Liraglutide。在特定不良反應方面，最常報告的是胃腸道事件，與安慰劑相比，CagriSema、Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide、Efpeglenatide、Dulaglutide、Liraglutid和Exenatid與腹瀉呈正相關。惡心是另一種經常報告的胃腸道副作用。除了Albiglutide、PEG-loxenatide和Mazdutide外，其余12種GLP-1R藥物均誘導了顯著升高的惡心風險。與安慰劑相比，10種GLP-1RA藥物誘導了顯著升高的嘔吐風險：ITCA650、CagriSema、Orforglipron、Efpeglenatide、Tirzepatide、Lixisenatide、Semaglutide、Liraglutide、Exenatide和Dulaglutide。

網絡Meta分析全面評估和比較了15種GLP-1R藥物在2型糖尿病成人患者中的療效和安全性，包括最新的Orforglipron、Retatrutide和CagriSema。在血糖控制方面，所有15種GLP-1RA藥物均比安慰劑具有顯著的降低糖化血紅蛋白濃度和空腹血糖濃度的效果。其中Tirzepatide在降低HbA1c和空腹血糖濃度方面表現最佳，Tirzepatide是禮來公司開發的GLP-1受體和GIP受體雙重激動劑。而CagriSema在降低2型糖尿病成人患者體重方面表現最佳，CagriSema是諾和諾德開發的一款組合療法，將司美格魯肽（Semaglutide）與長效胰淀素類似物卡格列肽（Cagrilintide）組合使用。分析表明，GLP-1RA藥物在胃腸道方面的副作用值得關注。

備注：以上臨床數據截止到2024年1月29日。

使用情況

2005年，國際上第1種GLP-1RA艾塞那肽在美國上市。2009年，第1種人源性的GLP-1類似物利拉魯肽上市。

截至2020年底，全球已上市的GLP-1受體激動劑有11個。其中，利拉魯肽是目前全球累計銷售額最高的GLP-1受體激動劑。

GLP-1受體激動藥有兩類：一類是以GLP-1為基礎的受體激動藥，包括利拉魯肽、度拉魯肽和阿必魯肽等。利拉魯肽血漿半衰期為13小時，每天皮下注射給藥。度拉魯肽每周皮下注射給藥。阿必魯肽為長效GLP-1激動藥，消除半衰期為4~7天，每周皮下注射給藥。另一類是以腸促胰島素類似物（exendin-4）為基礎的GLP-1受體激動藥，包括艾塞那肽、利西拉肽和ITCA-650。利西拉肽是含有44個氨基酸的多肽，前39個氨基酸來自exendin-4，但38位變為L-脯氨酸，后面又接了6個賴氨酸，其短基端的氨基酸被酰胺化。利西拉肽采用在一天的第一餐前1小時內皮下注射給藥。