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來源：互聯網

諾類（quinolones，QNs），又稱作吡酮酸類或吡啶酮類，是人工合成抗菌藥。

喹諾酮類藥物可用于腸桿菌科細菌和同類型假單孢菌等所致的尿道感染，細菌性前列腺炎和非淋菌性尿道炎及宮頸炎；肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染；肺炎鏈球菌和A組乙型溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎和鼻竇炎，以及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區獲得性肺炎；敏感革蘭陰性桿菌所致下呼吸道感染；傷寒沙門菌感染；志賀氏菌屬、非傷寒沙門菌屬、副溶血弧菌等所致成人腸道感染。喹諾酮類的劑型包括注射液、片劑、膠囊等，不良反應包括胃腸道、中樞神經系統、皮膚及光敏毒性、肝腎毒性、關節病變、血系統毒性六大方面。

2013年，中國國家食品藥品監督管理總局發布第58期《藥品不良反應信息通報》，提示關注喹諾酮類藥品的嚴重不良反應。2019年4月8日，德國聯邦藥品與醫療器械管理局警告，使用諾氟沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物可能產生“嚴重且持久”的副作用。

醫學用途

適應證

用法和用量

喹諾酮類屬化學合成抗菌藥，截至2018年，此類藥物已開發上市者達20余種，成為臨床上經常使用的一類重要的抗菌藥物。以下僅介紹部分氟喹諾酮類藥物的用法與用量。

諾氟沙星

成人靜脈滴注，一次0.2~0.4g，一日2次；口服，一次0.1~0.2g，一日3~4次；空腹口服吸收較好。

環丙沙星

成人靜脈滴注，一日0.2g，每12小時1次；口服，一次250mg，一日2次，重癥者可加倍量；一日劑量不得超過1.5g。

氧氟沙星

成人靜脈緩慢滴注，一次0.2~0.3g，一日2次；口服，一次0.2~0.3g，一日2次。

依諾沙星

靜脈滴注。成人一次0.2g，一日2次；重癥患者最大劑量一日不超過0.6g；療程7~10日；滴注時注意避光。

洛美沙星

成人靜脈滴注，一次0.2g，一日2次；尿路感染，一次0.1g，一日2次；療程7~14日?？诜蝗?.3g，一日2次；重癥可增至一日0.8g，分2次服。單純性尿路感染，一次0.4g，一日1次。

甲磺培氟沙星

成人靜脈滴注，常用量，一次0.4g，每12小時1次；口服，每日0.4~0.8g，分2次服。

司帕沙星

成人口服給藥，每次100~300mg，最多不超過400mg，每日1次；療程為4~7日。

制劑與規格

由于喹諾酮類的上市藥物較多，以下僅介紹部分氟喹諾酮類藥物的制劑與規格。

諾氟沙星

注射液：100ml:0.2g；膠囊：0.1g。避光，干燥處保存。

環丙沙星

注射液：100ml:0.2g；200ml:0.4g。片劑：0.25g。遮光，密封保存。

氧氟沙星

注射液：100ml:0.2g。片劑：0.1g:0.2g。遮光，密封保存。

依諾沙星

注射液：100ml:0.2g。遮光，密封保存。

洛美沙星

注射液：0.2g:250ml；0.2g。片劑：0.2g。遮光，密封，暗涼處保存。

甲磺培氟沙星

注射液：5ml:0.4g；膠囊：0.2g。遮光，密封，陰涼處保存。

司帕沙星

片劑：100mg。避光，密封，溫室保存。

藥理機制

DNA回旋酶

DNA回旋酶是喹諾酮類抗革蘭陰性菌的重要靶點。大腸桿菌的DNA回旋酶是由gyrA和gyrB基因編碼，以GyrA和GyrB亞基組成的A2B2四聚體Caspase-3。

DNA在轉錄或復制過程中，其雙螺旋結構（二級結構）被部分打開，同時引起解螺旋附近的雙螺旋結構過度纏繞，并進一步影響到超螺旋結果（三級結構）而形成正超螺旋（positive supercoil），阻礙雙螺旋結構的進一步打開（復制叉移動），使轉錄或復制過程難以繼續。DNA回旋酶必須不斷地與正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結合，A亞基通過其切口活性（nicking activity）先將正超螺旋部位后側的雙股DNA切斷并形成切口；B亞基則介導ATP水解負責提供能量，使前側的雙股脫氧核糖核酸經切口后移；A亞基再通過其封口活性（closing activity）將此切口封閉，最終使正超螺旋變為負超螺旋，轉錄或復制過程得以繼續；一般認為，DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類的作用靶點，但是二者不能直接結合；藥物需嵌入斷裂DNA鏈，形成酶-DNA-藥物三元配位化合物而抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，達到殺菌作用。

哺乳動物細胞內的拓撲異構酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）在功能上類似于菌體內的脫氧核糖核酸回旋酶，喹諾酮類僅在很高濃度才能影響該酶，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，臨床不良反應少。

拓撲異構酶 Ⅳ

拓撲異構酶 Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）是含有ParC和ParE兩種亞單位的四聚體Caspase-3，分別由parC和parE基因編碼，該酶是喹諾酮類藥物抗革蘭陽性菌的重要靶點。拓撲異構酶 Ⅳ具有解除DNA結節，解環連體和松弛超螺旋等作用，可協助染色體分配到子代細菌。喹諾酮類通過抑制拓撲異構酶 Ⅳ而干擾細菌脫氧核糖核酸復制。

喹諾酮類的抗菌作用可能還存在其他機制，如誘導菌體DNA的SOS修復，出現DNA錯誤復制而導致細菌死亡；高濃度藥物尚可抑制細菌核糖核酸及蛋白質的合成。抗生素后效應也被認為是其抗菌作用機制之一，某些細菌與藥物接觸后即使未被立即殺滅，在此后的2~6h內也會失去生長能力；抗生素后效應持續時間的長短與喹諾酮類藥物的濃度成正相關。

藥代動力學

氟喹諾酮類藥物的口服吸收良好并且一般不受食物影響，但是生物利用度會被食物或藥品中的Ca2+、Fe2+、Mg2+等離子降低，因此應盡量避免同服。血漿蛋白結合率較低，一般在14%~30%。體內分布廣泛，肺、肝、腎、膀胱、卵巢、輸卵管、尿液、膽汁、糞便等中的藥物濃度要高于血液濃度。多數喹諾酮藥物大部分以原形經腎臟排泄，腎功能不全者需注意調整劑量。

風險與禁忌

不良反應

胃腸道反應：常見為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食。此類的不良反應一般可耐受。

中樞神經系統反應：表現為頭暈、頭痛、失眠、妄、精神萎靡、癲癇。大多為可逆性。有精神病及癲癇者慎用或禁用。有資料表明，此類不良反應大多由于藥物能夠穿透血腦屏障而引發。

皮膚及光敏毒性：表現為皮疹、丘疹，大多與用藥劑量及用藥速度有關，發生率高，與劑量有較大關系。

肝腎毒性：中國資料報道肝功能損害居多，表現為一過性谷丙轉氨酶升高，大部分資料認為與肝臟的直接作用有關系；國外報道腎臟損傷較多，常為間質腎炎。

關節病變：奔雷藥物可導致幼齡動物軟骨損傷，但人類尚無此報道，臨床常為兒童禁用藥。

血系統毒性：臨床有導致白細胞數量減低，溶血性貧血貧血、再生不良性貧血等報道，還有部分病例出現心臟不良但應，但均為可逆性。

藥物過量

長期大量應用喹諾酮類藥物將導致菌群失調、二重感染等問題。

藥物相互作用

喹諾酮類藥物與經細胞色素CYP450途徑代謝藥物的相互作用：多數喹諾酮類藥物對cyp2c9CYP450有不同程度的抑制作用，可以導致與其有共同通路的藥物代謝速度減慢、血藥濃度升高。如大部分喹諾酮類與華法林合用，可增加出血風險。某些氟喹諾酮類藥物，可競爭肝藥酶P450結合部位，使環孢素代謝減慢，增加腎毒性。

喹諾酮類藥物與可能出現QT期間延長的藥物的相互作用：喹諾酮類藥物可誘發心電圖QT被延長，導致惡性心律失常。如再次聯合可能導致QT間期延長的嚴武，包括Ia類及Ⅲ類抗心律失常藥、大環內類、西沙必利及精神類藥物等時，可誘發尖端扭轉型性心動過速，危及生命。

喹諾酮類藥物與降糖藥物的相互作用：喹諾酮類藥物與口服降糖藥或胰島素同時使用，可引起血糖紊亂。

喹諾酮類藥物與其他藥物的相互作用：喹諾酮類藥物與含有金屬離子的口服藥物同時服用會形成合物，從而使藥效降低，生物利用度下降。喹諾酮類藥物與非甾體抗炎藥藥物聯合用藥可致中樞神經系統不良反應增加。與萬古霉素聯用可增加腎毒性。

特殊人群用藥

未成年人

18歲以下未成年患者避免使用該類藥物。

孕婦和哺乳期婦女

妊娠期及哺乳期患者避免應用該類藥物。

老年人

氟喹諾酮類增加跟腱炎及跟腱斷裂的風險。60歲以上老人、同時服用皮質激素、腎、心臟或肺轉移者風險尤高。

其他人群

氟喹諾酮類可使重癥肌無力患者肌肉無力的狀態惡化，有重癥肌無力史者避免使用。該類藥物偶可引起抽出、癲癇、意識改變、視力損害等嚴重中樞神經系統不良反應，在腎功能減退或有中樞神經系統基礎疾病的患者中易發生，因此該類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經系統基礎疾病的患者，腎功能減退患者應用該類藥物時，需根據腎功能減退程度減量用藥，以防發生由于藥物在體內蓄積而引起的抽搐等中樞神經系統嚴重不良反應。

耐藥性

隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應用，臨床病原菌對喹諾酮類藥物耐藥性已迅速增長，以大腸桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、淋病耐瑟球菌和傷寒沙門菌藥性增高最顯著。并存在對一種喹諾酮類藥物耐藥者而對所有喹諾酮類藥物均耐藥的交叉耐藥性，故喹諾酮類藥物不能交替使用。A亞單位多肽編碼基因的突變使藥物對其親和力降低，或細菌外模蛋白F的缺失使藥物進入細胞減少，或藥物主動外排增高，兩方面因素單一或協同作用致使細菌內藥物濃度降低，可能為細菌對其產生耐藥性的原因。氟喹諾酮類與其他類抗菌藥之間無交叉耐藥性。

禁忌證

不宜常規用于兒童，不宜用于有精神病或癲癇病史者；禁用于喹諾酮過敏者、孕婦和哺乳婦女。避免與抗酸藥、含金屬例子的藥物同服；慎與茶堿類、NSAIDs合用。避免在日照條件下保存和應用環丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司帕沙星，用藥期間避免日照。不宜與Ⅰa類及Ⅲ類抗心律失常藥和延長心臟QT間期的藥物如西沙必利、紅霉素、三環類抗抑郁藥合用。糖尿病患者慎用。

注意事項

風險提示

根據對喹諾酮類藥品不良反應的監測情況，2006年和2009年國家中心分別通報了加替沙星和左氧氟沙星的嚴重不良反應，2009年11月后又對氧氟沙星等13個喹諾酮類藥品的不良反應進行了系統評價。2013年11月21日，國家食品藥品監督管理總局發布第58期《藥品不良反應信息通報》，提示關注氟喹諾酮類藥品的嚴重不良反應。

2017年，原國家食藥監總局發布了《關于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告（2017年第79號）》，要求對全身用氟喹諾酮類藥品的說明書需要增加“黑框警告”：嚴重不良反映，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經病變，中樞神經系統的影響和重癥肌無力加劇。同時，在【不良反應】項增加：嚴重和其他嚴重的不良反應，包括“致殘或潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經病變；中樞神經系統的影響”等11項。并在【注意事項】里逐一對應說明，如：使用氟喹諾酮類藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統同時發生致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，通常包括：肌腱炎、肌腱斷裂、關節痛、肌痛、周圍神經病變和中樞神經系統反應（幻覺、焦慮、失眠、嚴重頭痛和錯亂）。

2018年12月，美國食品和藥物管理局(美國食品藥品監督管理局)警告稱，某些抗生素可能引起身體的主動脈疼痛，有時甚至會造成致命的傷害。例如，氟喹諾酮類抗生素可能會增加主動脈壁夾層形成的風險，已處于風險的患者應該對服用這類抗生素持謹慎態度。

2019年4月8日，德國聯邦藥品與醫療器械管理局警告說，使用諾氟沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物可能產生“嚴重且持久”的副作用，抗感染治療時一定要慎用此類藥物。此外，該機構還發布了有關限制此類藥物使用的新規定。該機構當天在官網發布警告說，氟喹諾酮類藥物可能會對肌腱、肌肉、關節和神經系統造成傷害，某些嚴重不良反應會持續很長時間，不僅影響患者生活質量，且健康損害可能無法逆轉。一旦患者出現不良反應跡象，應立即停藥。

歷史

喹諾酮類又稱作吡酮酸類或吡啶酮類，是20世紀60年代繼萘啶酸之后，于70年代末運用二維定量構效關系發現了喹諾酮羧酸類抗菌藥的代表——諾氟沙星。此后，與其結構類似的藥物陸續上市，截至2018年，此類藥物已開發上市者達20余種，成為臨床上經常使用的一類重要的抗菌藥物。按開發上市的年代、發明先后及其抗菌性能的不同可將該類藥物分為四代。

第一代為20世紀70年代以前上市的，如萘啶酸、??喹酸和吡咯酸。主要對抗革蘭陰性菌，對許多革蘭陽性菌和綠膿桿菌均無活性。由于抗菌譜窄且不良反應較多，臨床上已很少應用。

第二代為70年代初至80年代中期上市的，如西諾沙星、噻克沙星、羅索沙星和吡哌酸，抗菌譜和抗菌活性均較第一代有所提高，不良反應也較少，主要用于泌尿道和消化道感染。

第三代是從70年代后期開始上市的。這一代的結構特點是，在主核的3位上有一個羧基，6位上為氟所取代，故又稱作氟喹諾酮類。當前臨床常用的喹諾酮類均屬于第三代。在作用上，第三代藥物較一、二代的抗菌譜大為拓寬，抗菌活性也顯著提高。對革蘭陰性和陽性菌均有較強的抑殺作用，對綠膿桿菌亦具有抗菌活性；此外，對某些厭氧菌、衣原體所致感染也有效。

第四代喹諾酮類與前三代的藥物相比，是在結構中引入了8-甲氧基，這一舉措有助于加強原有的抗厭氧菌的活性，而在C-7位上的氮氧氣環結構則可加強抗革蘭陽性菌的活性，并保持了原有的、抗革蘭陰性菌的活性，使不良反應更少而輕，且可使革蘭陽性菌以及包括脆弱類桿菌在內的、厭氧菌的抗菌活性增強，而對非典型病原體如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌屬以及結核分枝桿菌的作用也會增強。在這一代中，多數產品的半衰期可見延長，但價格較貴。

一般普遍認為這類藥物不易產生耐藥性，但在臨床上這類藥物被廣泛使用后，這種印象正在隨著事件的推移而有所改變，耐藥問題的增長趨勢正越來越受到人們的關注。

21世紀以來，新型喹諾酮類抗菌藥物的研發繼續進行，代表藥物有加雷沙星、西他沙星、奈諾沙星等，對革蘭陽性球菌的抗菌作用增強，對某些耐其他氟喹諾酮類的臨床菌株有良好的殺菌作用，同時不良反應減少。2009年6月1日，中國科學院副院長李家洋宣布：由中國科學院上海藥物所自主研發的中國第一個具有自主知識產權的國家一類氟喹諾酮類(沙星類)抗菌新藥——鹽酸安妥沙星，獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的新藥證書。這標志著中國的氟喹諾酮類藥物終于打破長期依靠仿制的局面。

使用情況

上市使用

1981年，新華制藥成為中國首家上市生產吡哌酸（第二代喹諾酮類抗菌藥）的企業。而以臨床治療腸道感染和尿路感染的過程為例，新華制藥研制的吡酸片，是不含氟的喹諾酮類抗菌藥，經30對年的臨床驗證未見嚴重不良反應。1999年9月，由德國拜耳公司研發的莫西沙星在德國上市，又于同年12月在美國獲美國食品藥品監督管理局批準上市，商品名為“Avelox”。該產品屬于第四代超廣譜喹諾酮類抗感染藥物，抗菌性能強，已在世界許多國家和地區用于臨床。2002年12月，莫西沙星獲批進入中國市場，商品名為“鹽酸莫西沙星”。2004年，莫西沙星注射劑進口中國。

2007至2009年間，莫西沙星全球銷售額連續三年超過10億美元。2013年4月，南京優科制藥有限公司的莫西沙星原料藥及小水針注射液獲批生產上市，打破拜耳集團壟斷格局。該產品上市后銷售額呈快速上升態勢，成為該公司的主打暢銷藥物。2014年12月，成都天臺山制藥有限公司的莫西沙星小水針注射液上市。2018年4月和7月，背景萬生藥業和廣東東陽光藥業有限公司的產品也分別獲批上市。據國家藥監局網站數據，截至2018年，中國申報莫西沙星制劑的企業已有近百家。其中，口服劑有莫西沙星片、莫西沙星膠囊；注射劑有莫西沙星氯化鈉注射劑、莫西沙星葡萄糖注射液、注射用莫西沙星、莫西沙星注射液；另有莫西沙星滴眼液。

2020年，莫西沙星（含莫西沙星氯化鈉）入選“福建省藥品集中帶量采購產品”的名單。作為第四代廣譜氟喹諾酮類抗感染藥物，莫西沙星憑借更強的抗菌活性和較低的耐藥率受到市場認可。據米內網數據顯示，在2018年中國公立醫療機構終端，莫西沙星注射劑的銷售額突破32億元。同年11月，由武漢藥械聯合采購辦公室承擔的湖北省首次藥品集中帶量采購正式展開，對包括氟氧沙星、環丙沙星、阿莫西林、替卡西林等在內的33個芐青霉素、喹諾酮類抗生素注射劑品種進行專項集采。2021年，DL-蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液作為抗感染藥物，成功獲批上市。

其他用途

氟喹諾酮類藥物對臨床多種重要的病原菌具有快速殺滅作用，可以通過多種途徑給藥（內服、飲水、皮下注射、靜脈注射、肌肉注射和局部給藥），因此獸醫臨床應用十分廣泛。制藥企業也競相研制動物專用氟喹諾酮類藥物，已批準上市的包括恩諾沙星、達氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、奧比沙星、麻保沙星等。美國批準用于小動物臨床的氟喹諾酮類藥物有恩諾沙星、二氟沙星、奧比沙星及麻保沙星和依巴殺星。達氟沙星和恩諾沙星被批準用于牛，恩諾沙星還可用于豬。恩諾沙星和沙拉沙星曾被批準用于家禽，但是由于人們對彎曲桿菌耐藥性的擔憂而被禁止使用。