曲普瑞林（英語：Triptorelin），又名垂普托雷林、達菲林、色氨瑞林，一種人工合成的促性腺激素釋放激素的注射藥物，主要應用于前列腺癌、子宮內膜異位癥、子宮黏膜下肌瘤等癥狀的治療。
1971年，美國內分泌學家分別從豬和羊的下丘腦中提取到促性腺激素釋放激素，并闡明了該激素的作用，隨后人工合成的促性腺激素釋放激素激動劑，并將曲普瑞林等藥物用于晚期前列腺癌的治療。1986年，曲普瑞林PLGA（DL-乳酸乙醇酸共聚物）注射用長效微球的開發(fā)上市和1989年亮丙瑞林注射用長效微球成功上市，標志著注射用長效微球技術開發(fā)的成熟和商業(yè)化的成功。2023年5月11日，注射用醋酸曲普瑞林微球獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準，用于需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者。
曲普瑞林的分子式為C64H82N18O13，分子量為1311.4。它將D-色氨酸取代天然促性腺激素釋放激素分子中第6位的L-甘氨酸；皮下注射后迅速吸收，經(jīng)15分鐘達血藥峰濃度，1小時達最大效應。它經(jīng)腎臟排泄，單次靜脈快速滴注0.5毫克。它的不良反應是由于抑制睪丸素或雌激素水平的產(chǎn)生所致，主要體現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、代謝/內分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。
歷史發(fā)展
1971年，美國內分泌學家安德魯·維克多·沙利（Andrew Wik-lor Schally）和羅歇·夏爾·路易·吉耶曼（Roger Charles Louis Guillemin）分別從豬和羊的下丘腦中提取到促性腺激素釋放激素（GnRH），并闡明了該激素的作用。兩人也因此獲得1977年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。隨后人工合成的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a），并將GnRH-a（如曲普瑞林等）用于晚期前列腺癌的治療，取得了與手術去勢/雌激素治療相同的臨床療效。1986年，曲普瑞林PLGA（DL-乳酸乙醇酸共聚物）注射用長效微球的開發(fā)上市和1989年亮丙瑞林注射用長效微球成功上市，標志著注射用長效微球技術開發(fā)的成熟和商業(yè)化的成功。2023年5月11日，注射用醋酸曲普瑞林微球獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準，用于需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者。
理化性狀
化學名：5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycinamide
分子式：C64H82N18O13
分子量：1311.4
物化性質
外觀與性狀：粉末
密度：1.52克/立方厘米
制劑與規(guī)格
注射用曲普瑞林：3.75毫克。
注射用曲普瑞林控釋劑：3.75毫克。
達菲林：0.1毫克（以曲普瑞計）；3.75毫克。
注射用雙羥茶酸曲普瑞林：15毫克。
醋酸曲普瑞林注射液：1毫升：0.1毫克（按曲普瑞林計為95.6微克）。
CAS號：57773-63-4。
ATC編碼：L02AE04。
藥理
藥效學
曲普瑞林為一種人工合成的促性腺激素釋放激素（GnRH）的類似物，將D-色氨酸取代天然GnRH分子中第6位的L-甘氨酸。該藥生物學效能是原型GnRH的35倍，而且對抗酶水解的能力增強，在血漿中的半衰期延長。本藥在人體內對促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）的合成和釋放產(chǎn)生短暫的興奮作用后，垂體進入失敏感期，促性腺激素的分泌減少，并進而引起性激素的分泌減少，可以達到去勢的低水平。
藥動學
曲普瑞林皮下注射后迅速吸收，經(jīng)15分鐘達血藥峰濃度，1小時達最大效應。本藥肌內注射的起效時間，青春期性早熟患者為1個月，前列腺癌患者為1周，黃體生成素和促卵泡生成素于48小時達到峰效應，前列腺癌患者肌內注射微球制劑后療效可維持40日。女性肌內注射本藥微球制劑3.2毫克后，血藥峰濃度約為500皮克/毫升，達峰時間為7日。單次靜脈彈丸注射0.5毫克后，在健康年輕男性受試者、輕至重度腎功能不全者、肝功能損害者中，該藥的曲線下面積分別為35.6納克小時/毫升、66.2~86.4納克小時/毫升、131納克小時/毫升，分布容積分別為0.4升/千克（31.2升）、0.58~0.68升/千克（45.2~47.1升）、0.49升/千克（34.7升），分布半衰期小于1小時。
曲普瑞林經(jīng)腎臟排泄，單次靜脈快速滴注0.5毫克，健康青年男性、腎功能不全者、肝功能不全者的腎臟清除率分別為83.5毫升/分鐘、4.7~19.8毫升/分鐘、35.6毫升/分鐘；腎臟排泄率分別為40%、5%~17%、62%；半衰期分別為2.8小時、6.6~7.7小時、7.6小時。
臨床應用
1.曲普瑞林用于局部晚期或轉移性前列腺癌。
2.曲普瑞林用于需將性激素水平降低至去勢水平的疾病，如激素依賴性前列腺癌、子宮內膜異位癥（Ⅰ-Ⅳ期）、子宮黏膜下肌瘤【伴有貧血（血紅蛋白含量≤8克/分升）】。
3.曲普瑞林用于不孕癥，輔助生育技術（ART），如體外受精-胚胎移植程序（IVF-FT）中，與促性腺激素【尿促性素（HMC）、卵泡刺激素（FSH）、絨毛膜促性腺激素（HCC）】聯(lián)合使用誘導排卵。
4.曲普瑞林用于9歲以下女孩和10歲以下男孩中樞性性早熟。
用法與用量
成人
前列腺癌
常規(guī)制劑：一次3.75毫克，每4周1次；緩釋制劑：一次15毫克，每3個月1次。
一次0.5毫克，一日1次，連用7日；以后一次0.1毫克，一日1次，作為維持劑量。
子宮內膜異位癥
一次3.75毫克，每4周1次，從月經(jīng)周期的第1~5日開始，一療程至少4個月，不應超過6個月。建議不使用本藥或其他促性腺激素釋放激素（CnRH）類似物進行第2個療程的治療。
一次0.5毫克，一日1次，連用7日；以后一次0.1毫克，一日1次，作為維持劑量。
子宮肌瘤
一次3.75毫克，每4周1次，從月經(jīng)周期前5日開始，療程為3個月。
一次0.5毫克，一日1次，連用7日；以后一次0.1毫克，一日1次，作為維持劑量。
女性不孕癥
一次3.75毫克，于月經(jīng)周期第2日注射。當血漿雌激素水平小于50皮克/毫升，于用藥后15日起聯(lián)合使用促性腺激素治療。
于月經(jīng)周期第2日（卵泡期）或第21日（黃體中期）開始給藥。一日1次，直至確定取卵日前夜。
體外授精術（IVF）
一次0.5毫克，一日1次，共7~10日；以后一次0.1毫克，一日1次。
其他
腎功能損害者無須降低給藥劑量或延長給藥間隔；老年人無須調整用藥劑量。
兒童
中樞性性早熟
體重大于30千克的兒童，一次3.75毫克；體重為20-30千克的兒童，一次2.5毫克；體重小于20千克的兒童，一次1.875毫克。于第一次注射后第14日和第28日分別給藥1次，以后每4周1次；如療效不佳，每3周1次。骨齡超過12歲的女孩和13歲的男孩應停藥。
不良反應
曲普瑞林的不良反應是由于抑制睪丸素或雌激素水平的產(chǎn)生所致。
可見高血壓。男性偶見血栓栓寒障礙。還可出現(xiàn)胸痛、心悸病。此外，男性接受GnRH激動藥治療前列腺癌還可能增加心血管疾病（心臟病發(fā)作、心臟性猝死、腦卒中）發(fā)生的風險。
可見乳房腫大、男子乳腺發(fā)育。女性偶見血清膽固醇稍升高。還可出現(xiàn)堿性磷酸酶升高、糖尿病、高血糖癥、高脂血癥。
可見呼吸急促。男性偶可誘發(fā)哮喘。還可出現(xiàn)支氣管炎、咳嗽、咽炎。
常見骨痛、背痛等癥狀加重。部分男性骨轉移可造成骨痛。女性罕見關節(jié)痛、肌肉痛。長期使用GnRH類似物可引起骨質流失，導致骨質疏松癥。還可出現(xiàn)腿肌肉痙攣、四肢痛。
常見性欲下降、陽痿、陰道干燥、性交困難。男性亦可出現(xiàn)尿路癥狀（如尿道梗阻）。女性出現(xiàn)子宮內膜異位癥（骨盆疼痛、經(jīng)痛）加重，第1次注射后1個月內可能出現(xiàn)子宮出血。偶見睪丸萎縮。兒童卵巢初始刺激可能導致少量陰道出血。還可出現(xiàn)尿潴留、尿路感染、乳房痛、卵巢囊腫、卵巢過度刺激征。
男性可見腿部淋巴水腫。
可見眩暈、腿部麻木。部分男性椎骨轉移造成脊髓壓迫等癥狀加重。女性罕見頭痛、睡眠紊亂。還可出現(xiàn)垂體卒中。
可見情緒紊亂、抑郁、人格改變。
偶見肝酶【乳酸脫氫酶（LDH）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、β-氨基酸氨基轉移酶（ALT）】升高。
可見腹瀉、惡心、嘔吐。男性偶見食欲降低、胃痛、口干。還可出現(xiàn)腹痛、便秘、消化不良。
可見貧血、血色素減少。
可見皮膚變紅，可能伴有水痘。女性可見出血斑、盜汗。男性偶見胡須生長緩及胸部、臂部和腿部脫毛。還可出現(xiàn)禿頭癥。
可見視覺異常、視物模糊、眼瞼腫脹。還可出現(xiàn)結膜炎、眼痛。
常見潮熱、輕中度出汗、疲乏、嘴腫。可見體重增加、發(fā)熱、不適?？梢娮⑸洳课惶弁础⑵つw變紅局部炎癥。罕見昆克水腫（Quincke）。還可出現(xiàn)外周水腫、血管性水腫、流行性感冒、敗血癥、腫瘤。
注意事項
用藥警示
1.用藥前必須接受驗孕確保未孕，治療結束后一個半月內應注意避孕。
2.由于促性腺激素的最初釋放可誘導排卵，故應在用藥期間及最后1次注射后4周內采用非激素避孕方法，直至月經(jīng)恢復或采用其他避孕方法。
3.用藥期間，月經(jīng)可停止。如還持續(xù)月經(jīng)即為異常狀態(tài)（除第1個月），應檢查血漿雌激素水平，如小于50皮克/毫升，應同時檢查可能存在的器官功能紊亂。停止治療后，月經(jīng)應在最后1次注射后7-12周恢復。
4.治療子宮黏膜下肌瘤時，如子宮體積相對于肌瘤組織不成比例地迅速減小時，可引起出血和膿毒癥。
5.用藥期間禁用含雌激素的藥物。
6.與影響垂體促性腺激素分泌的藥物合用應監(jiān)測激素水平。
7.不影響駕駛和操作儀器。
禁忌證
1.對本藥或GnRH及其類似物過敏者。
2.非激素依賴性前列腺癌或前列腺切除術后的患者。
4.垂體腺瘤患者。
5.骨質疏松癥或骨密度降低患者。
6.兒童漸進性腦瘤患者。
7.妊娠期婦女。
8.哺乳期婦女。
慎用
有脊髓壓迫癥狀、梗阻性腎病和椎骨轉移的前列腺癌患者。
不良反應
在治療開始階段，給予抗雄激素治療可避免由于血睪酮水平暫時升高所致的不良反應。
檢查和監(jiān)測
1.用藥期間應定期監(jiān)測性類固醇血清水平、前列腺特異性抗原（PSA）水平和睪酮水平（不應高于1納克/毫升）。
2.治療不孕癥應定期進行空腹血消雌激素和超聲檢查。
3.為防止在輔助生育時產(chǎn)生刺激過度，應對卵泡生長及黃體期進行監(jiān)測。
4.治療子宮黏膜下肌瘤應定期做B超檢查，以監(jiān)測子宮和肌瘤的大小。
特殊人群
1.兒童：兒童用藥應排除其他性早熟（假性性早熟和非激素依賴性性早熟）。停藥后青春期開始發(fā)育，多數(shù)女孩的正常月經(jīng)于停藥后平均1年開始。
2.老人：老年人用藥推薦監(jiān)測骨密度變化、血脂、糖化血紅蛋白、血清鈣水平和血樂。
3.妊娠期婦女：動物試驗未發(fā)現(xiàn)本藥有致畸作用，但本藥引起的激素變化可能增加流產(chǎn)風險或對胎兒的危害，故妊娠期婦女禁用本藥；美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對本藥的妊娠安全性分級為X級。
4.哺乳期婦女：尚不明確本藥是否隨乳汁排泄，故哺乳期婦女禁用本藥。
5.特殊疾病狀態(tài)：骨質疏松癥或骨密度降低患者：成人長期使用GnRH類似物可導致骨質流失，從面增加骨質疏松的風險，此類患者應慎用；心血管疾病忠者的雄激素剝奪治療可能增加心血管疾病的風險，高血壓患者應定期監(jiān)測血壓，必要時可能需要調整抗高血壓的治療；有脊髓壓迫癥狀、梗阻性腎病和椎骨轉移的前列腺癌患者：此類患者用藥應密切監(jiān)測，慎重考慮治療方案。
參考資料 >
注射用長效微球.中國大百科全書.2024-12-23
注射用醋酸曲普瑞林副作用.新京報.2024-12-23