生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）又稱垂體性矮小癥，是由于腺垂體合成和分泌生長激素（GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子結構異常等所致的生長發育障礙性疾病。該病的發病率約為20/10萬~25/10萬，多見于男孩，男女比例約為3:1，大多為散發性，少部分為家族性遺傳。
矮小癥可分為原發性（主要是由于下丘腦-垂體功能障礙、遺傳性生長激素缺乏所致）、繼發性（主要由于下丘腦、垂體或其他顱內腫瘤、感染等所致）和暫時性三種。該病的臨床表現為患兒生長速度減慢、頭顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭發纖細，下頜和頦部發育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊，有些患兒可伴有一種或多種其他垂體激素缺乏等。生長激素缺乏癥可通過生長激素刺激試驗測定GH水平進行檢查。常用的測定方法為生長激素刺激試驗。經典的生長激素刺激試驗包括生理性刺激試驗（睡眠試驗、運動試驗）和藥物刺激試驗。GHD的診斷依據主要有①勻稱性身材矮小癥、生長緩慢、兩種藥物激發試驗結果均示GH峰值低下（<10ug/L）等。對于已經確診生長激素缺乏癥的患兒，需行頭顱MRI檢查，以了解有無下丘腦-垂體發育異常（如垂體不發育、發育不良，空蝶鞍，視中隔發育異常等）及器質性病變。
生長激素缺乏癥患兒主要應用基因重組人生長激素（rhGH）替代治療，目的是盡可能使患者的終身高達到正常范圍。治療時年齡越小，效果越好。對于生長激素神經分泌功能障礙（GHND）的患兒，應用生長激素釋放激素（GHRH）有較好療效。1957年Raben（拉本）首次從垂體中分離出人生長激素并用于臨床垂體性侏儒癥，1987年第一個N端去除甲硫氨酸的健高靈由基因泰克研制成功，后多種重組人生長激素批準上市。
病因
下丘腦垂體功能障礙或靶細胞對GH無應答反應等均會造成生長落后，根據病因可分為以下幾類：
原發性
繼發性
多為器質性，任何病變損傷垂體前葉或下丘腦時可引起生長發育停滯，常繼發于下丘腦、垂體或其他顱內腫瘤（如顱咽管瘤、視交叉或下丘腦的膠質瘤、垂體黃色瘤等）、感染（如腦炎、結核、血吸蟲病、弓漿蟲病等）、細胞浸潤、血管壞死、放射性損傷和頭顱創傷（如產傷、手術損傷、顱底骨折等）等。
暫時性
體質性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發性甲狀腺功能減退等均可造成暫時性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發疾病治療后即可恢復正常。
流行病學
生長激素缺乏癥的發病率大約為20/10萬~25/10萬，多見于男孩，男：女為3:1。大多為散發性，少部分為家族性遺傳。兒童GHD的病因分為特發性和器質性。大部分GHD無明確病因，稱特發性GHD，約占95%；而有明確病因的稱為器質性GHD，約占5%。特發性GHD中，有研究顯示，無論男性女性，圍產期異常史都十分常見，明顯高于正常人群，其中臀/足先露者占51.8%，出生時有窒息者占35.9%，而21%的特發性GHD合并中樞性甲狀腺功能減退，與無甲狀腺功能減退的特發性GHD相比，臀/足先露和出生時窒息的發生率前者均高于后者，提示圍產期異常是導致下丘腦垂體損傷的常見原因，但不能確定圍產期異常是否為特發性GHD的病因。
據2006年《正確認識人生長激素缺乏性矮小癥》中記載，矮小病因研究顯示，因遺傳和青春發育遲緩導致的矮小約占2/3，而病理性矮小包括生長激素缺乏、性早熟、染色體異常、宮內發育遲緩和特納綜合征（Turner’s 綜合征）等占1/3，其中人生長激素缺乏性矮小癥（GHD）約占矮小兒的8%。
特發性GH缺乏癥在英國、德國和法國人群中的發病率約為18/100萬~24/100萬人，瑞典的發病率約62/100萬人，美國報道的發病率最高，約287/100萬人，各國發病率的不同與診斷標準差異有關。
病理生理學
人生長激素（GH）是由腺垂體嗜堿細胞合成和分泌的由191個氨基酸組成的單鏈多肽，分子量為22kD。人生長激素基因簇是由編碼基因GH1（GH-N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因組成的長約55kb的脫氧核糖核酸鏈。人GH編碼基因GH1位于17q22~q24。在血液循環中，大約50%的GH與生長激素結合蛋白（GHBP）結合，以GH-GHBP復合物的形式存在。生長激素的釋放受下丘腦分泌的兩種神經激素，即生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素釋放抑制激素（Somatoslatin，SRIH或GHIH）的調節。GHRH是含有44個殘基的多肽，促進垂體合成、分泌GH；SRIH是環狀結構的14肽，對GH的合成和分泌有抑制作用。垂體在這兩種多肽的作用下以脈沖方式釋放GH，而中樞神經系統則通過多巴胺、5－羥色胺和去甲鹽酸腎上腺素等神經遞質調控下丘腦GHRH和SRIH的分泌。
GH的自然分泌呈脈沖式，約每2~3小時出現一個峰值，夜間入睡后分泌量增高，且與睡眠深度有關，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相時達高峰；白天空腹時和運動后偶見高峰。初生嬰兒血清GH水平較高，分泌節律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波動。生后2~3周血清GH濃度開始下降，分泌節律在生后2個月開始出現。兒童期GH每日分泌量高于成人，在青春發育期更明顯。
GH可以直接作用于細胞發揮生物效應，但其大部分功能必須通過胰島素樣生長因子（Insulinlike growth factor，IGF）介導。IGF是一組具有促進生長作用的多肽，人體內有兩種IGF，即IGF-1和IGF-2。IGF-1是分子量為7.5kD的單鏈多肽，其編碼基因位于12q22~q24.1，長約85kb，有6個外顯子和5個內含子。分泌細胞廣泛存在于肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中，各組織合成的IGF-1大都以自分泌或鄰分泌方式發揮其促生長作用。但循環中的IGF-1主要是由肝臟分泌的，其合成主要受GH的調節，亦與年齡、性別、營養狀態等因素有關。GH通過肝臟生長激素受體（GHR）促進肝臟IGF-1基因的表達，從而促進IGF-1的合成和釋放。IGF-2的作用尚未完全闡明。IGFBP是一個包含6個具有高度同源性、與IGF有高度親和力的蛋白成員的家族，其中IGFBP-3與GH關系密切。血液循環中90%的IGF-1與IGFBP結合，僅1%左右是游離的。GH是調節血IGF-1和IGFBP-3濃度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平隨GH分泌狀態而改變，但其改變速度較慢。因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相對穩定，而且無明顯脈沖式分泌和晝夜節律變化，能較好地反映內源性生長激素分泌狀態。血液循環中的GH及IGF-1可反饋調節垂體GH的分泌，或間接作用于下丘腦抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。
GH的基本功能是促進生長，同時也是體內多種物質代謝的重要調節因子。其主要生物效應為：①促生長效應：促進人體各種組織細胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系統器官生長發育，骨骼的增長即導致身體長高；②促代謝效應：GH促生長作用的基礎是促進合成代謝，可促進蛋白質的合成和氨基酸的轉運和攝取；促進肝糖原分解，減少對葡萄糖的利用，降低細胞對胰島素的敏感性，使血糖升高；促進脂肪組織分解和游離脂肪酸的氧化生酮過程；促進骨骺軟骨細胞增殖并合成含有膠原蛋白和硫酸黏多糖的基質。
臨床表現
檢查診斷
檢查項目
生長激素刺激試驗
生長激素缺乏癥的診斷依靠GH水平的測定。因生理狀態下GH呈脈沖式分泌，這種分泌與下丘腦、垂體、神經遞質以及大腦結構和功能的完整性有關，有明顯個體差異，并受睡眠、運動、攝食和應激的影響，故單次測定血GH水平不能真正反映機體的GH分泌情況。因此，對疑診患兒必須進行GH刺激試驗，以判斷其垂體分泌GH的功能。常用測定GH分泌功能試驗見下表。
血24小時GH分泌譜測定
正常人GH峰值與基值差別很大，24小時的GH分泌量可以比較準確地反映體內GH分泌情況。尤其是對GHND患兒，其GH分泌功能在藥物刺激試驗可為正常，但其24小時分泌量則不足，夜晚睡眠時的GH峰值亦低。但該方法繁瑣，采血次數多，不易為患者接受。
胰島素樣生長因子和IGFBP-3的測定
其他輔助檢查
其他內分泌檢查
矮小癥癥診斷一旦確立，應檢查下丘腦-垂體軸的其他內分泌功能。根據臨床表現可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素（TRH）刺激試驗和促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激試驗以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸和性腺軸的功能。
染色體檢查
對矮身材患兒具有體態發育異常者應進行核型分析，尤其是女性矮小癥伴青春期發育延遲者，應常規行染色體分析，排除常見的染色體疾病如Turner綜合征等。
基因檢測
隨著二代測序及全基因組外顯子測序等技術的臨床應用，基因檢測在矮身材的診斷過程中的作用日益重要。遺傳因素包括激素異常或受體異常，可進行與腺垂體發育缺陷相關的基因（HESXI、LHX3、LHX4、PROP1、POUIFI）和與GH-IGF-1軸缺陷相關的基因（GHI、GHR、IGF1、IGFR、STAT5b、IGF-ALS）分析。
診斷依據
GHD的診斷依據包括：①勻稱性身材矮小癥，身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數以下者（或低于平均數減兩個標準差）；②生長緩慢，生長速率<5cm/年；③骨齡落后于實際年齡2歲或2歲以上；④兩種藥物激發試驗結果均示GH峰值低下（<10ug/L）；⑤智能正常；⑥排除其他影響生長的疾病。
鑒別診斷
引起生長落后的原因很多，需與生長激素缺乏癥鑒別的主要有：
治療
生長激素
生長激素基因重組人生長激素（rhGH）替代治療已被廣泛應用，至2018年大都采用0.1U/（千克d），每晚臨睡前皮下注射一次（或每周總劑量分6-7次注射）的方案。常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側面或中腹部。每次注射應更換注射點，避免短期內同一部位重復注射，因可能引起皮下組織變性。促生長治療應持續至骨骺閉合為止。治療時年齡越小，效果越好，以第1年效果最好，身高增長可達到10~12厘米/年以上，以后生長速率可有下降。少數患者在rhGH治療過程中可能出現甲狀腺功能減退，故須進行監測，必要時加用左甲狀腺素維持甲狀腺功能正常。血清IGF-1和IGFBP-3水平檢測可作為rhGH療效和安全性評估的指標。
所有患者在rhGH治療前均應篩查空腹血糖、胰島素；對篩查異常者行口服糖耐量試驗，排除糖耐量異常和糖尿病；有糖代謝異常高危因素（遺傳因素、糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病家族史）的患兒以及2型糖尿病的高危人群接受rhGH治療后發生2型糖尿尿病的風險高于正常人群，應根據病情權衡利弊，在充分性同意的前提下決定是否行rhGH治療。治療前常規檢查頭顱MRI，首診后未即刻用藥的患者，或停藥后再次用藥的患者，如果間隔一年及以上，需復查頭顱MRI。
在治療過程中，應定期在小兒科內分泌門診監測治療的有效性和安全性。每3~6個月監測甲狀腺功能、空腹血糖及胰島素、IGF-1和IGFBP-3水平。每年監測肝腎功能、腎上腺皮質功能、糖化血紅蛋白、骨齡。必要時對部分器質性生長激素缺乏癥患兒復查垂體磁共振。每次隨訪均應注意檢查是否有不良反應的發生。
臨床資料未顯示rhGH治療可增加腫瘤發生、復發的危險性或導致糖尿病的發生，但對顱內腫瘤術后導致的繼發性生長激素缺乏癥患者需慎用，對惡性腫瘤或有潛在腫瘤惡變者及嚴重糖尿病患者禁用。rhGH治療前應常規行頭顱MRI檢查，以排除顱內腫瘤。在rGH治療前及治療過程中均需定期檢查空腹血糖、胰島素水平，必要瘟疫OGTT試驗，排除糖尿病及糖代謝異常。考慮合并多種垂體激素缺乏者，治療過程中還需注意監測腎上腺皮質功能。
生長激素釋放激素（GHRH）
至2018年已知很多GH缺乏屬下丘腦性，故應用GHRH對GHND有較好療效，但對垂體性GH缺乏者無效。一般每天用量8~30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24小時皮下微泵連續注射。
性激素
同時伴有性腺軸功能障礙的生長激素缺乏癥患兒，骨齡達12歲時可開始用性激素治療。男性可注射長效庚酸睪酮25mg，每月1次，每3個月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1~2μg/d，或妊馬雌酮（Premarin）自每日0.3mg起酌情逐漸增加，同時需監測骨齡。
預后
30%~50%的矮小癥癥患者成年后生長激素缺乏狀態仍持續存在，發展為成人生長激素缺乏癥。一旦成人生長激素缺乏癥診斷確立，為改善脂代謝紊亂、骨代謝異常、心功能等，應繼續rhGH治療，但治療劑量較小。
歷史
研究史
生長激素是由腦垂體前葉嗜酸性細胞分泌的一種含191個氨基酸的單一肽鏈的蛋白質激素，其分泌受下丘腦的生長激素釋放激素及生長抑素的調節，是一種具有廣泛生理功能的生長調節素，適應癥是生長激素缺陷、發育障礙和艾滋病相關耗竭病。
1957年，Raben（拉本）首次從垂體中分離出人生長激素并用于臨床垂體性侏儒癥。1979年，基因工程技術的成功應用使重組人生長激素的大規模生產成為可能，最初合成的大腸桿菌源性重組人生長激素具有與天然人生長激素相似的生物學特性，但在N端多了一個甲硫氨酸，容易引起免疫反應。1987年，第一個N端去除蛋氨酸的重組人生長激素Protropin由基因泰克研制成功，此后，陸續有Somatrem（人蛋氨生長素）、Somatropin（生長激素）、Saizen（思真）以及SOMAVERT（索瑪沃）等多種健高靈批準上市，其2005年的銷售總額約為13億美元。
2011年，市場上使用的產品大部分都是191肽的大腸桿菌源性重組人生長激素，然而，用大腸桿菌表達容易形成包涵體，需要通過變、復性操作，工藝復雜，活性低。朱振洪為了獲得重組人生長激素在畢赤酵母中高表達的菌株，按畢赤酵母基因密碼子偏愛性，人工合成rhGH的全基因序列，在甲醇的誘導下，實現了rhGH在畢赤酵母中的成功表達。王鵬等人摸索了用畢赤酵母發酵人生長激素的發酵條件，通過單因素分析和正交實驗法優化高密度發酵培養基和誘導條件，根據優化結果指導發酵罐發酵，得到改良BSM培養基的最佳配比。
重組人生長激素的大規模生產使其臨床適應證從最初的預防和治療生長激素缺乏兒童的矮小癥，擴展到促進先天性卵巢發育不全（Turner綜合征）和慢性腎臟病（Chronic 腎臟 disease）患兒生長，再到燒傷、濃毒癥和急性胰腺炎，其臨床適應證還在不斷擴展中。
治療史
1956年，一名3歲半的疑似生長激素缺乏癥（GHD）的患者，第一個接受生長激素治療，該患者注射了牛生長激素（BGH），并在3周內每天接受BGH，同時進行24小時代謝平衡研究。但GH反應性的正氮平衡和高鈣化標志物均未得到證實。因此，得出的結論是德國聯邦最高法院對人類沒有作用。
到1958年，Raben首次制備和研究了人類生長激素（hGH），并被證明可以在性發育未充分的青少年中生長。
在1958年之前，生長激素的研究主要在嚙齒動物和低等哺乳綱中進行，主要是在3個實驗室（由加利福尼亞大學伯克利分校的ChohH.Li博士；Alfred Wilhelmi，博士，埃莫里大學和塔夫茨大學醫學博士查爾斯·莫里斯拉本（Maurice Raben領導）。到1958年，每個人都使用不同的提取方法從人類垂體中提取hGH。
到1959年，假定的GHD患者正在接受通過各種方法收集和提取的天然hGH。由于每天需要1mg hGH來治療一名患者，因此每位患者每年需要>360個人類垂體。因此，hGH的可用性是有限的，并且是根據1961年成立的國家垂體機構（NPA）批準的臨床研究方案授予的。
到1977年，在美國建立了一個集中實驗室來提取所有人類垂體，這顯著提高了獲得的hGH的產量，最值得注意的是，該實驗室的hGH從未與克雅二氏病（克雅二氏病）有過關聯，這是由于注射了多年前產生的明顯先前污染的hGH。然而，即使收集了在美國進行的每次尸檢的垂體，也不可能廣泛使用基因重組人生長激素（rhGH），只能對大約4，000名患者進行治療。因此，rhGH的大規模生產需要鑒定激素的基因結構，該方法始于1976年，旨在通過重組技術制造胰島素。
1985年10月，臨床試驗成功完成，美國食品藥品監督管理局批準rhGH用于GHD患者的臨床應用。
1985年，當據報道多年前接受過hGH患者死于克雅二氏病時，偶然性就顯現出來了。這導致hGH的分發和使用停止，合成rhGH可用于臨床。
rhGH主要通過基因重組大腸桿菌分泌型表達技術生產，在氨基酸含量、蛋白質結構上與人垂體生長激素完全一致，故臨床常以rhGH替代治療兒科疾病，可促進兒童身高增長，促進各器官組織生長發育。
參考資料 >
Hypopituitarism.ICD-10 Version:2019.2024-04-02
5A61.3 生長激素缺乏癥.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-04-02