健高靈是一種化學(xué)物質(zhì)，分子式是C990H1528N262O300S7。為白色凍干粉末，是一種生長(zhǎng)激素類藥，用于腦垂體生長(zhǎng)激素分泌不足或不分泌所致的侏儒癥、矮小病。
標(biāo)準(zhǔn)介紹
分子式分子量
C990H1528N262O300S7 22,125
來源含量
本品為重組技術(shù)生產(chǎn)的由191個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，可加適量賦形劑或穩(wěn)定劑。每1mg蛋白中含重組人生長(zhǎng)激素（C990H1528N262O300S7）的量應(yīng)不少于0.91mg。
（每1mg無水重組人生長(zhǎng)激素相當(dāng)于3.0單位。）
性狀簡(jiǎn)介
本品為白色凍干粉末。
鑒別簡(jiǎn)介
（1）取本品適量，加0.05mol/L三羥甲基氨基甲緩沖液（用1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5）溶解并制成每1ml中含重組人生長(zhǎng)激素2mg的溶液，作為供試品溶液；另取重組人生長(zhǎng)激素對(duì)照品適量，同法制備，作為對(duì)照品溶液。照相關(guān)蛋白質(zhì)檢查項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。
（2）取重組人生長(zhǎng)激素對(duì)照品，加鑒別（1）項(xiàng)下的緩沖液溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，取此液300μl、胰蛋白酶溶液（取經(jīng)TPCK處理的胰蛋白酶適量，加鑒別（1）項(xiàng)下的緩沖液溶解并制成每1ml中含2mg的溶液）20μl與鑒別（1）項(xiàng)下的緩沖液300μl，混勻，置37℃水浴中4小時(shí)，立即置-20℃終止反應(yīng)，作為對(duì)照品溶液。取本品，按對(duì)照品溶液的方法制備，作為供試品溶液；另取不加胰蛋白酶溶液的供試品溶液作為空白溶液；照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗(yàn)，用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑（5～10μm）；以0.1%三氟醋酸溶液為流動(dòng)相A；含0.1%三醋酸的90%乙腈溶液為流動(dòng)相B；流速為每分鐘1.0ml;柱溫為35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm。按下表進(jìn)行梯度洗脫。取空白溶液，對(duì)照品溶液和供試品溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，扣除空白溶液色譜峰后，供試品溶液的肽圖譜應(yīng)與對(duì)照品溶液的肽圖譜一致。
時(shí)間（分鐘）流動(dòng)相A（%）流動(dòng)相B（%） 0 100 0 20 80 20 45 75 25 70 50 50 75 20 80
（3）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。
（4）取本品，加水溶解并制成每1ml中含1mg的溶液，取此溶液90μl，加兩性電解質(zhì)10μl和甲基紅試液2μl，混勻，作為供試品溶液；另取重組人生長(zhǎng)激素對(duì)照品，同法制備，作為對(duì)照品溶液。取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10μl，加至上樣孔，照等電聚焦電泳法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ F第六法）試驗(yàn)，供試品溶液主帶位置應(yīng)與對(duì)照品溶液主帶位置一致。
檢查簡(jiǎn)介
取本品適量，精密稱定，加磷酸氫二鉀緩沖液（取磷酸二氫鉀1.70g，加水400ml溶解，用0.1mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.0，用水稀釋至500ml）溶解并定量稀釋成在最大吸收波長(zhǎng)處（約280nm）吸光度在0.5～1.0的溶液，作為供試品溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測(cè)定，記錄最大吸收波長(zhǎng)（約280nm）和320nm波長(zhǎng)處的吸光度，按下式計(jì)算供試品溶液中總蛋白的含量，以mg計(jì)。
V（AMAX-空中客車A320）/0.82
式中 V為供試品溶液的體積。
取本品適量，加鑒別（1）項(xiàng)下的緩沖液溶解并制成每1ml中含重組人生長(zhǎng)激素2mg的溶液，作為供試品溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測(cè)定，用丁基硅烷鍵合硅膠為填充劑（5～10μm）；以鑒別（1）項(xiàng)下的緩沖液－丙醇（71：29）為流動(dòng)相，調(diào)節(jié)流動(dòng)相中正丙醇比例使重組人生長(zhǎng)激素主峰保留時(shí)間為30～36分鐘；流速為每分鐘0.5ml;柱溫為45℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液（取重組人生長(zhǎng)激素對(duì)照品，加鑒別（1）項(xiàng)下的緩沖液制成每1ml中含2mg的溶液，過濾除菌，室溫放置24小時(shí)）20μl，注入液相色譜儀，重組人生長(zhǎng)激素主峰與脫氨的重組人生長(zhǎng)激素峰之間的分離度應(yīng)不小于1.0，重組人生長(zhǎng)激素峰的拖尾因子應(yīng)為0.9～1.8。取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計(jì)算，總相關(guān)蛋白質(zhì)含量不得大于6.0%。
取本品適量，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法檢查，除去保留時(shí)間大于主峰的其他峰面積，按峰面積歸一化法計(jì)算，保留時(shí)間小于主峰的所有峰面積之和不得大于4.0%。
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ H薄膜過濾法），應(yīng)符合規(guī)定。
取本品，照水分測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法）測(cè)定，含水分不得過10.0%。
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1mg重組人生長(zhǎng)激素中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于5.0EU。
取本品適量，依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅸ C），每1mg重組人生長(zhǎng)激素中菌體蛋白殘留量不得過10ng。
取本品適量，依法檢查（2010年版藥典三部附錄Ⅸ B），每1劑量重組人生長(zhǎng)激素中宿主脫氧核糖核酸不得過10ng。
取本品，照生長(zhǎng)激素生物測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄Ⅻ P）依法檢查，每1mg蛋白中含生長(zhǎng)激素不得少于2.5單位（每年至少測(cè)定一次）。
含量測(cè)定
照分子排阻色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ H）測(cè)定。
以適合分離分子量為5000～60000球狀蛋白的親水改性硅膠為填充劑；以2-丙醇0.063mol/L磷酸鹽緩沖液（無水磷酸二氫鈉5.18g，磷酸二氫鈉3.65g，加水950ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0，用水制成1000ml）（3：97）為流動(dòng)相；流速為每分鐘0.6ml;檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm。取人生長(zhǎng)激素單體與二聚體混合物對(duì)照品，用0.025mol/L磷酸鹽緩沖液（pH 7.0）[取0.063mol/L磷酸鹽緩沖液（1→2.5）]制成每1ml中約含1.0mg的溶液，取20μl注入液相色譜儀，重組人生長(zhǎng)激素單體峰與二聚體峰的分離度應(yīng)符合要求。
取本品，精密稱定，用0.025mol/L磷酸鹽緩沖液（pH 7.0）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1.0mg的溶液，精密量取20μl注入色譜儀，記錄色譜圖；另取重組人生長(zhǎng)激素對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
類別簡(jiǎn)介
生長(zhǎng)激素類藥。
貯藏簡(jiǎn)介
密閉，2～8℃保存。
制劑簡(jiǎn)介
注射用重組人生長(zhǎng)激素
版本簡(jiǎn)介
《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版
說明書簡(jiǎn)介
藥品名稱
健高靈
英文名稱
Recombinant Human Somatropin
別名簡(jiǎn)介
人生長(zhǎng)激素；第三代人促生長(zhǎng)激素；思增；基因健高靈；重組人生長(zhǎng)激素；速邁個(gè)；健豪寧；諾德人體生長(zhǎng)激素；健高買；脫氧核糖核酸RHGH；Genotropin；GrowthHormone；Humatrope；Norditropin；Somatropin
分類簡(jiǎn)介
內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物 > 下丘腦及影響內(nèi)分泌的藥物
劑型簡(jiǎn)介
2.重組人生長(zhǎng)激素，注射劑（粉）：4U。
3.速邁個(gè)，注射劑（粉）：4U。
藥理作用
生長(zhǎng)激生長(zhǎng)激素具有促進(jìn)組織生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)代謝等多種生理作用。重組人生長(zhǎng)激素（Genotropin）與天然垂體HGH（191個(gè)氨基酸）結(jié)構(gòu)完全相同，而速邁個(gè)（Smatonorm）則是192個(gè)氨基酸的單鏈多肽，其氨基酸序列與天然垂體HGH完全相同，僅N末端多一個(gè)甲硫氨酸。健高靈可促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)，增加肌細(xì)胞的數(shù)量和增大肌細(xì)胞的體積，促進(jìn)心肌生長(zhǎng)，增加心肌的收縮力，促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，增加體內(nèi)氮儲(chǔ)量，增加脂肪氧化分解和糖異生，并提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)換率，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以增強(qiáng)免疫能力。
藥代動(dòng)力學(xué)
健高靈皮下或肌內(nèi)注射吸收速度較快，肌內(nèi)注射后血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為3h，靜脈注射后血漿半衰期達(dá)20～30min，長(zhǎng)期用藥未見有蓄積作用。
適應(yīng)證簡(jiǎn)介
用于腦垂體生長(zhǎng)激素分泌不足或不分泌所致的侏儒癥、矮小癥病。
禁忌證簡(jiǎn)介
惡性腫瘤、糖尿病患者及孕婦禁用。
注意事項(xiàng)
1.對(duì)腦腫瘤引起的腦下生長(zhǎng)激素缺缺乏缺乏癥（垂體性侏儒癥），心臟或腎臟患者慎用。
2.使用健高靈前，應(yīng)有準(zhǔn)確的診斷，為此，需對(duì)腦垂體功能作詳細(xì)檢查，包括做專門的刺激試驗(yàn)。
3.長(zhǎng)期連續(xù)用健高靈誘發(fā)抗體反應(yīng)，可能降低健高靈療效，應(yīng)停藥進(jìn)行適當(dāng)治療，并定期采用放射免疫法正確檢測(cè)抗體濃度。
4.健高靈應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，溶解后置冰箱內(nèi)保存，于24h內(nèi)用完。
5.供新生兒使用需用不含苯甲醇的注射用水配制。
不良反應(yīng)
常見有過敏、全身瘙癢、注射部位發(fā)紅等反應(yīng)。偶見有嘔吐、腹脹氣、腹痛等胃腸道反應(yīng)、水腫、頭痛、注射部位皮下脂肪萎縮、鏡檢見血尿等。有時(shí)見ALT和AST升高、肩關(guān)節(jié)痛、周期性四肢麻痹等反應(yīng)。
用法用量
肌內(nèi)注射和皮下注射：健高靈給藥劑量個(gè)體差異很大，視患者情況而定。一般劑量是每周0.5～0.7U/kg或每周按體表面積12U/m2，分2～4次肌內(nèi)注射或6～7次皮下注射，且多采用后一種劑量給藥。使用時(shí)用1～2ml注射用水溶解粉劑，應(yīng)輕輕緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，切忌振搖藥液，以防止活性成分變性。配制的注射劑pH值約為7.8，應(yīng)正確選擇注射部位，若注射時(shí)發(fā)生劇痛或抽空針見血，應(yīng)改換部位，避免在同一部位反復(fù)注射。用于燒傷0.3～0.6U/kg。
藥物相互作用
1.健高靈與糖皮質(zhì)激素合用，其促生長(zhǎng)效能可被抑制。
2.蛋白同化類固醇、雄激素、雌激素或甲狀腺素，與健高靈同用時(shí)，均有加速骨提前閉合的危險(xiǎn)。
專家點(diǎn)評(píng)
對(duì)20例原發(fā)性垂體性侏儒癥、2例單純性GH缺乏IA型及1例宮內(nèi)生長(zhǎng)停滯的病兒用經(jīng)典性藥物進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)并于夜睡眠中采血測(cè)GH，確認(rèn)有GH缺乏。全部病例用重組hGH治療。20例用191肽的Genotropin，3例用192肽的Somatonorm，療程12月（后一組中1例治療6個(gè)月）。結(jié)果1年后身高增長(zhǎng)Genotropin組為（13.3±1.8）cm，Somatonorm組2例各為16.0、16.6cm，1例治療6個(gè)月后為7.9cm。療程中出現(xiàn)血清T4下降、輕度肝腫大、一過性血尿者各占47.8%、30.4%和30.4%。用重組hGH治療特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺缺乏矮小癥，給予Somatonorm用量為0.17U/kg，每周肌內(nèi)注射3次或劑量為0.1U/kg，每天皮下注射1次。治療12個(gè)月后身高生長(zhǎng)速率由每年1.9±1.0cm增加至每年9.2±1.2cm。（P小于0.05）。結(jié)果顯示，劑量以每周0.7U/kg分7次皮下注射比每周0.15U/kg分3次肌內(nèi)注射療效更好。9例患者用藥后8例T4降低，無臨床甲狀腺功能低下癥狀，2例有抗hGH抗體，但不妨礙生長(zhǎng)。無其他副作用。具有明顯療效，不良反應(yīng)少。
參考資料 >