柯薩奇病毒（Coxsackie virus，CV），是一種腸道病毒，屬于微小RNA病毒科腸道病毒屬，是1948年Gillbert Dalldorf博士和他的同事在尋找治愈脊髓灰質炎疾病的過程中在糞便樣品中首次獲得，因在紐約柯薩奇小鎮發現而得名。
柯薩奇病毒為二十面體球形顆粒狀，直徑約28nm，病毒由核酸和蛋白質組成，核衣殼裸露，無包膜。它可分為A組（包括23個血清型）和B組（包括6個血清型）。其主要傳染源是患者、隱性感染者和帶柯薩奇病毒的健康人群。主要傳播方式是通過消化道的糞—口途徑以及打噴嚏或咳嗽呼吸道排出的分泌物等呼吸途徑。柯薩奇病毒的傳染性很強，它可通過浸染病毒的手、日常用具及食物傳播，極易在集體單位中散播。任何年齡階段的人類均可感染該病毒，其中孕婦、幼兒屬于易感人群。
柯薩奇病毒多呈亞臨床表現，感染后常能迅速恢復，愈后良好，病后對同型病毒具有持久免疫力。它可以從患者、隱性感染者及健康帶毒者的糞便及鼻咽分泌物中檢測到，其中，糞便中病毒含量多且排毒時間較長，最長可達29周。柯薩奇病毒四季均可發生，但高峰期集中在春秋季節。該病毒在全世界流行，發展中國家發病率高。
柯薩奇病毒感染后可表現為較輕的呼吸道感染，如出現打噴嚏、發熱、咳嗽等感冒癥狀。同時，還可引起急性上呼吸道感染、咽峽炎、心包炎、非化膿性腦膜腦炎、手足口病等疾病。手足口病患者中許多與柯薩奇A組病毒16感染有關，是手足口病暴發傳染的重要病因。妊娠期感染可引起非麻痹性脊髓灰質炎性病變，并致胎兒宮內感染和致畸。
命名
柯薩奇病毒(Coxsackie virus)是1948年首次從紐約州柯薩奇鎮兩名疑似脊髓灰質炎患兒糞便中分離出來的，故命名為“柯薩奇病毒”。病毒呈球形，大小約為28nm，核心為單股 核糖核酸，無包膜該病毒對乳鼠敏感性很高，可用其進行臨床分離標本。
病原學
病毒形態及結構
柯薩奇病毒為二十面體球形顆粒狀，直徑約23~30nm，病毒由核酸和蛋白質組成，核衣殼裸露，無包膜。柯薩奇病毒為單股正鏈RNA病毒，其基因組長度約7.4kb，5非編碼區為750個核苷酸長度，產生約7kDa的病毒編碼蛋白（VPg）和RNA多聚酶；3'非編碼區相對較短，為81個核苷酸長度，這些非編碼區均為病毒復制的必需結構。非編碼區之間為開放讀碼區，分為編碼結構蛋白的P1區和非結構蛋白的P2區和P3區。P1區編碼4種衣殼蛋白VP1~VP4，P2和P3區編碼7種非結構蛋白。衣殼蛋白VP1、VP2和VP3暴露于病毒衣殼的表面，有中和抗原位點，而VP4則位于衣殼內部。病毒衣殼蛋白VP1與靶細胞上的受體結合后，VP4 即被釋出，衣殼松動，病毒基因組脫殼穿人靶細胞內。
感染過程
柯薩奇病毒穿人、脫殼和核酸進入宿主胞質在數分鐘即可完成。隨后開始核糖核酸的合成感染后2.5h負鏈RNA和正鏈子代RNA呈指數增長，全長RNA起單順反子信使的作用，編碼產生250kDa的多聚蛋白，被Caspase-3水解成3個(P1、P2和P3)多肽。隨后，P2和P3 被切割成7個非結構蛋白(2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D)，產生多聚酶、蛋白酶及可抑制宿主蛋白合成的多肽等。而P1產物水解后形成病毒衣殼蛋白(VP0、VP1和VP3)，VP0進一步裂解成VP2和VP4，經一系列的聚集和精細裝配過程形成十二面體的核衣殼，VP1~VP3在衣殼表面而VP4在衣殼內與核糖核酸結合。每個完整病毒顆粒由60個拷貝的4種結構蛋白組成。成熟的病毒顆粒以細胞溶解的方式從細胞內釋放出，每個細胞可產生104~105病毒顆粒，但具有傳染性的病毒顆粒要少10~1000倍。
致病機理
柯薩奇病毒自咽部或腸道入侵，在局部淋巴結繁殖并進入血液循環形成第一次病毒血癥病毒經血液循環人侵體內網狀內皮組織、深部淋巴結、肝、脾、骨髓等部位，再次大量繁殖并人血形成第二次病毒血癥，病毒隨血流廣泛侵入全身各個臟器，如呼吸器官、中樞神經系統、皮膚黏膜、心臟、肝臟、肌肉等，在相應的組織器官內繁殖并引起病變。
不同病毒株對組織的親嗜性不同，宿主易感性亦不同，導致病理損害廣泛。中樞神經系統病變多以腦膜炎為主，腦灰質、白質和腦干可發生變性和萎縮，有單核細胞浸潤及退行性變。心肌炎多為間質性心肌炎，心肌組織有單核細胞浸潤、心肌纖維水腫、變性、壞死，心包炎性浸潤甚至滲出性心包炎等。柯薩奇病毒還可引起肝炎、胰腺炎、膽囊炎、腎炎、膀胱炎，甚至侵及胰島細胞引起1型糖尿病，可能與病毒的直接損傷和變態反應有關。
分類情況
根據柯薩奇病毒對乳鼠的致病特點及對細胞敏感性的不同，分為A組和B組兩大類，其中A組病毒有23個血清型，能使乳鼠發生廣泛的骨骼肌肌炎，引起遲緩性癱瘓。B組病毒有6個血清型B1~B6，可使乳鼠發生局灶性肌炎、心肌炎、肝炎、腦炎等。
柯薩奇病毒感染依賴于宿主黏膜上的特異性受體。目前已明確柯薩奇病毒A組(CVAs)以細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecularl，ICAM-1)為受體，柯薩奇病毒B組(CVBS)以CD55，一種補體調節蛋白，即衰減加速因子(腐爛病accelerating factor，DAF)和柯薩奇病毒腺病毒科受體(coxsackie病毒adenovirus receptor，CAR)為受體感染宿主細胞。這些受體主要在上呼吸道和消化道黏膜細胞上表達較豐富，故而這些器官成為柯薩奇病毒侵人的門戶和復制的主要場所。
感染后的免疫情況
柯薩奇病毒感染后產生血清型特異性免疫力。由抗體介導的免疫機制在腸道可阻止黏膜感染，防止進入血流侵犯靶器官。所產生的中和抗體主要封閉病毒核衣殼的VP1抗原表位。在感染的最初1~3d出現中和性IgM抗體，具有型特異性及交叉反應，1周后達高峰，3月后消失。中和性IgG抗體在感染后4d出現，2~3周達到高峰，主要是IgG1和IgC3亞型，可持續數年。感染后15d可檢出IgA抗體，21d達到高峰，6周后消失。柯薩奇病毒可抑制單核巨噬細胞MHCI類分子和Ⅱ類分子分子的表達，損傷細胞免疫功能。而體液免疫受影響較小，故體液免疫在阻止病毒人血擴散及在病毒清除中起主要作用。球蛋白缺乏者感染柯薩奇病毒后易侵及中樞神經系統。輸注血清免疫球蛋白可減少病毒滴度和癥狀，并可預防繼發感染。柯薩奇病毒抗乙醚，乙醇等一般消毒劑，耐酸、耐低溫，-70℃~-20℃仍可長期存活，能耐胃酸和腸液。但不耐高溫，56℃半小時滅活，煮沸時立即死亡。對氧化劑如高錳酸鉀敏感，在干燥環境及紫外線下不穩定，紫外線照射0.5~1h即死亡。
流行病學
傳染源
人是柯薩奇病毒的唯一宿主，患者及隱性感染者是主要傳染源。在感染后第2~28天從糞便或鼻腔排出病毒，在第6天達高峰。感染后的2~8d為病毒血癥期。血液、腦脊液、胸腔積液、皮疹皰漿（皰漿液）、骨髓、唾液中均可分離出病毒，或從尸檢臟器如心、腦、肝、脾等中分離出病毒。
傳播途徑
柯薩奇病毒主要通過消化道及呼吸道傳播，亦可通過人與人之間直接接觸或間接接觸被病毒污染的食品、衣物、用具而傳播。飲用水、游泳池污染可引起暴發流行，海水或河水中蛤類生物亦可攜帶病毒導致食源性暴發流行。病毒可在多種組織細胞內增殖，之后進入血液引起病毒血癥多數人表現為隱性感染，少數表現出明顯的臨床癥狀。孕婦感染后可通過胎盤傳染給胎兒，導致胎兒畸形甚至死胎。
易感人群
兒童較成人易感，柯薩奇病毒感染常發生于15歲以下兒童，5歲以下兒童發病居多，主要為散居及托幼機構兒童。免疫力隨年齡增長而提高，成人感染后多表現為亞臨床感染或隱性感染，而孕婦和老年人易受感染且并發癥的發生率較高。柯薩奇病毒感染后產生的中和抗體可透過胎盤傳給胎兒，6月內新生兒很少患病。
流行特征
柯薩奇病毒感染在全球范圍均有發生，但感染發生率與季節、地區、年齡、社會經濟及衛生狀況均有關。由于居住條件差，衛生狀況不佳，因此柯薩奇病毒感染主要發生在發展中國家。在熱帶和亞熱帶地區，且氣候較為溫暖、濕潤的地區易流行。一年四季均可發生，但高峰一般發生在一年中溫暖、濕潤的季節，以夏秋季流行較多。50%~80%的成人為無癥狀的感染，因此隱性感染遠較顯性感染多見。此外柯薩奇病毒感染存在家庭聚集現象。20%~25%的腸病毒屬感染性疾病是由柯薩奇病毒引起的。
臨床表現
柯薩奇病毒感染的臨床表現多樣，50%~80%無癥狀，出現臨床表現以急性上呼吸道癥狀為多。因柯薩奇病毒有不同血清型，而同型病毒可引起不同的臨床綜合征，而不同型的病毒又可引起相似的臨床表現，因此呈現系列疾病譜。顯性感染病例或重癥病例多與宿主的年齡、性別、免疫狀態以及病毒組和血清型等有關。柯薩奇病毒常可引起繼發性粘連性蛛網膜炎、腦炎、癱瘓性疾病、心肌心包炎、呼吸道感染、皰疹性咽峽炎出疹性疾病、手足口病、嬰兒腹瀉等，臨床表現極具多樣化。潛伏期為1~14d，一般為3~5d，隱性感染多見。
中樞神經系統疾病
急性病毒性腦膜炎
常由柯薩奇病毒A7、A9、B2~B5引起，夏秋季多發，14歲以下兒童多見。臨床表現與其他病毒感染類似。可出現輕度發熱，伴畏寒等前驅癥狀。頭痛是突出且主要的癥狀，伴嘔吐肌痛，約1/3患者出現腦膜刺激征，表現為克氏征、布氏征陽性。多有咽炎或其他上呼吸道癥狀。嚴重者可并發高熱性驚厥、昏睡、昏迷、運動障礙。病程多在5~10d，多數不發生癱瘓，成人較兒童癥狀重，病程更長。
腦脊液所見與其他病毒引起的腦膜腦炎相似，腦脊液多清亮，壓力正常或輕度升高，細胞數(0.1~0.5)x10’/L，少數>1x10’/L;病初中性粒細胞占優勢，其后淋巴細胞比例增高，糖及氯化物正常，蛋白略高。
腦炎
較少發生。柯薩奇病毒 A2、A5、A7、A9、B2、B3、B4均可導致，以小兒多見。臨床表現與其他病毒性腦膜炎相同，多為輕度發熱嘔吐、頭痛等，嚴重者表現為驚厥、麻痹性癡呆及不同程度的意識障礙。兒童發生局灶性腦炎表現為部分運動型癲癇發作、偏側舞蹈癥及急性小腦脊髓小腦性共濟失調。尤其是B組病毒可在新生兒及嬰兒中引起嚴重廣泛性的腦炎，起病急，病情危重，易發生中樞性的呼吸衰竭而致死。MRI和腦電圖的異常信號可顯示腦部病變的嚴重程度和范圍。腦脊液改變同腦膜炎。
癱瘓性疾病
柯薩奇病毒 A4、A5、A7、A9、A10、B1~B5 均可引起類似脊髓灰質炎癥狀，但一般癥狀輕很快恢復，極少留后遺癥。肌無力較弛緩性癱瘓多，累及腦神經偶可引起單側動眼神經麻痹。亦有引起吉蘭巴利綜合征、橫貫性脊髓炎、瑞氏綜合征等疾病的報道。
心肌炎和心包炎
主要由柯薩奇B1~B6引起，A4和A16亦可引起，主要侵犯心肌和心包，很少侵犯心內膜。臨床表現輕重不一，主要以心肌炎或心包炎的表現或體征為主，輕者無癥狀，重者可表現為難治性心力衰竭，甚至導致死亡。心肌炎常發生于新生兒及嬰幼兒，近年來成人及年長兒童發病有所增加。起病急，先出現短暫的發熱、呼吸道癥狀、食欲減退，新生兒更易出現呼吸困難、口唇發紺、面色蒼白、心動過速、各種心律失常，心臟擴大，心音低鈍等急性心力衰竭表現。個別患兒可出現期前收縮、心動過速、各類傳導阻滯等心律失常。心包可同時受累，亦可累及心內膜，出現心包摩擦音，心臟超聲可發現心包積液。少數可引起慢性心肌病、縮窄性心包炎等。
出疹性疾病
柯薩奇A2、4、9、16及B1、3、5感染均可出現皮疹。初期表現發熱及呼吸道癥狀，3~6d后出疹，皮疹呈多形性，可為斑疹、斑丘疹、皰疹、風疹樣或麻疹樣皮疹，薔薇疹及淤點樣皮疹等口腔黏膜初為皰疹，破潰后形成潰瘍。多在2~4d消退，不留痕跡。
手足口病
手足口病( hand，foot and 嘴巴 disease，HFMD)主要由柯薩奇病毒 A16、A5、A10、B2~B5及腸道病毒71型等引起，尤其以A16最多見，但近年來由EV71型引起成為主要病原體。5歲以下的兒童約占91%，5~6月發病較多。表現為發熱，體溫38℃~39℃，伴咽喉痛及口腔疼痛小兒常拒食。尤以手、足、口腔出現皰疹為特征。口腔黏膜初為小皰疹，潰破后形成潰瘍，多位于舌、頰黏膜及硬腭處，偶見于軟腭、牙齦、扁桃體。同時四肢，尤以手足(手背、指間)部可見斑丘疹或小皰疹，直徑3~7mm，質稍硬，偶見腿、臂和軀干，離心性分布，2~3d自行吸收，不留痂。預后一般較好，多自愈。近年來，CVA16和EV71混合感染的趨勢日益嚴重，混合感染所致手足口病病情更重、病程更長，危重型的發生率較高。
急性呼吸道感染
柯薩奇病毒 A21、A24、A16、B2~B5可導致上呼吸道感染，類似于感冒。也可引起嬰兒肺炎和毛細支氣管炎等下呼吸道感染。由于柯薩奇病毒組別和型別間少有交叉免疫，兒童可多次感染柯薩奇病毒。
皰疹性咽峽炎
皰疹性咽峽炎主要由A組柯薩奇病毒引起，以A2、A16、A9、A22型多見，偶見B1~B5型感染引起。夏秋季常見，好發于3~10歲兒童。以喉部和軟腭皰疹伴有發熱、咽喉痛和腫脹為特征。在鼻咽部、扁桃體、軟腭部出現散在數枚灰白色小皰疹，直徑1~2mm，周邊有紅暈，逐步破潰呈黃色潰瘍，通常4~6d可自愈，少數至2周。
急性流行性出血性結膜炎
急性流行性出血性結膜炎即急性出血性結膜炎(aeutehemorrhagic conjunctivitis，AHC)主要由柯薩奇病毒A24和腸道病毒70感染引起，在世界各地均有流行。本病傳染性強，主要經手或直接接觸眼睛的污染物品而感染，兒童與成人均易感，尤其在家庭中傳染性強。若眼科器械消毒不徹底或醫務人員忽視手衛生，可引起醫院內傳播。
多數患者感染后潛伏1d左右即出現急性結膜炎，表現突然眼瞼紅腫、結膜充血、流淚眼痛、畏光，可有膿性分泌物，可伴有結膜下出血及角膜炎，多數1~2周自愈。
感染性腹瀉
柯薩奇病毒A9 、A17、A18、A20~A24、B2、B3均可引起新生兒腹瀉。四季可見，尤以夏秋季為多，為嬰幼兒腹瀉的常見病因。臨床癥狀與一般嬰兒腹瀉相似，大便多為黃色或黃綠色便溏，每天5~6次，無膿及黏液，較少出現脫水。多數為輕癥，在1~2d恢復。
新生兒全身感染
垂直傳播感染，可能因孕期經胎盤感染，或出生時接觸受染的宮頸分泌物及接觸含病毒的母體血液而感染。臨床癥狀多在出生后3~10d內出現，亦可2d內出現，早期癥狀輕及無特征性。新生兒感染后表現為急驟起病，精神萎靡、拒食、嘔吐、驚，可有或無發熱。累及心臟可表現為呼吸困難、發紺、心律失常，常伴有重型肝炎或腦炎。重型肝炎表現以低血壓、大量出血、黃疸及多器官衰竭為特征，多由柯薩奇病毒B組感染所致，病死率極高。尸檢可見腦炎心肌炎、肝炎、胰腺炎及腎上腺病變等。柯薩奇病毒 A3 型感染可引起新生兒肺炎。
診斷檢查
柯薩奇病毒屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，與柯薩奇病毒所屬科屬其他病毒存在很大的共性，不易于進行鑒別，尤其是發生團體感染，而又同時由幾種病毒同時造成，并產生相同癥狀，因此，對一個被感染的患者，需要結合患者臨床癥狀、流行病學因素和實驗室檢測結果等綜合進行分析才可準確地做出判斷。其中標本的采集為診斷的基礎，根據腸病毒屬的普遍共性，病毒進入機體后于7~30天內在腸道和淋巴組織中繁殖，期間可能發生病毒血癥，病毒血癥后病毒可進入到其他組織器官進行繁殖，一般在感染兩周后可于糞便中檢測到病毒的存在。出現輕微的亞臨床癥狀時采集標本，如采集咽拭子、肛拭子血液、腦脊液進行實驗室病毒分離、抗體標記、探針標記、PCR檢測或采用ELISA的方法檢測病毒特異性的IgM和IgG，均可以檢測到病毒的存在。
干預治療
柯薩奇病毒感染目前尚無特效療法，以對癥治療為主。
對癥處理
對急性期患者尤其新生兒應加強護理，臥床休息，保證營養。嘔吐、腹瀉者應及時補充水和電解質，維持酸堿平衡。顱內感染者注意觀察神志、球結膜水腫情況、腦膜刺激征等，出現顱內高壓表現及時用20%甘露醇脫水治療。急性心肌炎伴心衰應及時給予強心、利尿以減輕心臟負荷，吸氧及預防繼發感染。對病情危重者加強重癥監護及營養支持治療。
抗病毒治療
目前尚缺乏有效的抗病毒藥。免疫球蛋白中存在多種腸病毒屬的中和抗體，對高危惠兒(母親在圍生期疑有腸道病毒感染，或新生兒室有腸道病毒感染患兒)出生后肌注人血丙種球蛋白3~6ml，可減少發病及減輕病情。
預防免疫
柯薩奇病毒感染所引起的疾病多數為癥狀較輕，較少發生并發癥及留下后遺癥，病程自限，多可自愈。
但少數患者，尤其是新生兒、嬰幼兒、免疫力低下者可出現心，腦，肝等多器官受累的全身感染，病情危重。預后差。中樞神經系統感染者很少發生癱瘓，很少遺留后遺癥。心肌損害者少數可轉為慢性心肌病，病情有起伏或有反復發作。持續心電圖異常改變、心臟肥大及慢性充血性心力衰竭提示出現永久性心肌損害，慢性縮窄性心包炎多在急性感染5周~1年后發生。小兒患急性心肌炎預后較成人好，少數患兒可發展成難治性心力衰竭或心律失常，很少出現擴張性心肌病。預防重點以切斷傳播途徑為主。對柯薩奇病毒感染者應采取消化道及呼吸道隔離措施。流行期間注意環境衛生消毒及個人衛生，養成良好個人衛生習慣。加強飲食，飲水衛生，做好糞便管理。醫院和診室醫務人員做好手衛生，醫療器械及病室做好隨時消毒和終末消毒，防止醫院內感染。目前尚無可用的新型冠狀病毒疫苗。
參考資料 >
柯薩奇病毒:隱藏在日常中的威脅.中國科學院生物物理研究所.2024-11-23