肝硬化（liver cinhosis）是各種慢性肝炎進展至以肝臟慢性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結節和肝內外血管增殖為特征的病理階段，代候期無明顯癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為臨床特征，病人常因并發食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、感染、肝腎綜合征、門靜脈血栓等多器官功能慢性衰而死亡。
肝硬化通常起病隱匿，病程發展緩慢，臨床上將肝硬化大致分為肝功能代償期和失代償期。代償期大部分病人無癥狀或癥狀較輕，可有腹部不適、乏力、食欲減退消化不良和腹瀉等癥狀，多呈間歇性，常于勞累、精神緊張或伴隨其他疾病而出現，休息及助消化的藥物可緩解。失代償期癥狀較明顯，主要有肝功能減退和門靜脈高壓兩類臨床表現。肝功能減退主要的臨床表現為：消化吸收不良、營養不良、黃疸、出血和貧血、內分泌失調、不規則低燒、低清蛋白血癥等；門靜脈高壓多屬肝內型，常導致食管胃底靜脈曲張出血、腹腔積液、脾大，脾功能亢進、肝腎綜合征、肝肺綜合征等，是繼病因之后推動肝功能減退的重要病理生理環節，是肝硬化的主要死因之一。
肝硬化的診斷需綜合考慮病因、病史、臨床表現、并發癥、治療過程，實驗室檢查如轉氨酶、膽紅素等，影像學檢查如X線胃腸餐造影、CT、腹部B超等；內鏡檢查如上消化道內鏡、腹腔鏡檢查以及肝活組織檢查等。治療包括保護或改善肝功能如藥物多烯磷脂酰膽堿、水飛賓等，門靜脈高壓及其并發癥治療如利尿劑如螺內、呋塞米；抗革蘭陽性球菌抗生素如頭孢哌酮鈉或喹諾酮類；收縮內臟血管藥物如生長抑素、奧曲肽、特利加壓素或垂體加壓素等。
導致肝硬化的病因有10多種，在中國主要以乙型肝炎病毒為主，歐美國家則以乙醇及丙型肝炎為常見病因。肝硬化居全球常見致死病因第11位，年死亡人數高達100萬，男性多于女性。中國肝病患者人數約有3億，肝硬化死亡人數占全球肝硬化死亡人數的11%。
病因
致病原因
導致肝硬化的病因有10余種，中國以乙型肝炎病毒為主；在歐美國家，酒精及丙型肝炎病毒為多見病因。
病毒性肝炎
在中國最常見，占60%~80%，主要為乙型肝炎病毒感染，經過慢性肝炎階段發展為肝硬化，或是急性或亞急性肝炎有大量肝細胞壞死和肝纖維化時直接演變為肝硬化，故從病毒性肝炎發展到肝硬化短至數月，長達數十年。乙型和丙型或丁型肝炎病毒的重疊感染可加速病情進展；甲型和戊型病毒性肝炎不發展為肝硬化。
酒精
慢性酒精中毒引起的肝硬化在中國約占15%，女性較男性更易發生酒精性肝病。長期大量飲酒，乙醇及其中間代謝產物（乙醛）直接引起中毒性肝損傷，初期肝細胞脂肪變性，進而可發展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終導致酒精性肝硬化。酗酒所致的長期營養失調也對肝臟有一定損害作用。
營養障礙
長期食物中營養攝入不足或不均衡慢性疾病導致消化吸收不良、肥胖或糖尿病等致非酒精性脂肪肝癥，都可發展為肝硬化。
藥物或化學毒物
長期服用雙醋酚丁、甲基多巴、異煙肼等藥物或長期接觸四氯化碳、磷、等化學毒物，可引起中毒性肝炎，最終演變為肝硬化。
膽汁淤積
持續存在肝外膽管阻塞或肝內膽汁淤積時高濃度的膽酸和膽紅素的毒性作用可損傷肝細胞，導致膽汁性肝硬化。根據膽汁淤積的原因，可分為原發性和繼發性膽汁性肝硬化。
遺傳和代謝性疾病
由于遺傳或先天性酶缺陷，某些代謝產物沉積于肝臟，引起肝細胞壞死和結締組織增生。
循環障礙
慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎、肝靜脈阻塞綜合征或肝小靜脈閉塞病等致肝臟長期淤血，肝細胞缺氧、壞死和纖維組織增生最后發展為肝硬化。
免疫疾病
自身免疫性慢性肝炎及累及肝臟的免疫性病可進展為肝硬化。
寄生蟲感染
反復或長期感染日本血吸蟲者，蟲卵及其毒性產物在肝臟匯管區沉積，刺激纖維組織增生，導致肝纖維化和門靜脈高壓，稱為血吸蟲病性肝纖維化。華支睪吸蟲寄生于肝內、外膽管內，引起膽道梗阻及炎癥（肝吸蟲?。?，可進展為肝硬化。
隱源性肝硬化
發病原因暫時不能確定的肝硬化，占5%~10%。在尚未充分甄別上述各種病因前，原因不明肝硬化的結論應謹慎，以免影響肝硬化的對因治療。
發病機制
流行病學
根據2010年全球疾病負擔研究(global burden of disease study,GBD)結果，在187個國家中，肝硬化死亡人數從1980年約68萬人增加到2010年的100多萬人，而年齡標準化肝硬化死亡率從1980年的20.0/10萬下降到2010年的15.8/10萬。2017年GBD數據分析顯示，在195個國家和地區中，肝硬化死亡人數由1990年的不到89.9萬人增加到2017年的超過132萬人，而年齡標準化肝硬化死亡率從1990年的21.0/10萬下降到2017年的16.5/10萬，失代償期肝硬化的年齡標準化患病率顯著升高。
肝硬化居全球常見致死病因第11位，年死亡人數高達100萬，占全球所有死亡的2%，男性多于女性。中國肝病患者人數約有3億，肝硬化死亡人數占全球肝硬化死亡人數的11%。2017年，全球有1060萬失代償性肝硬化患者和1.12億代償性肝硬化患者。
1990年~2017年，全世界大多數地區的肝硬化年齡標準化死亡率下降或保持不變；但在中亞和東歐地區，由于酒精性肝病患病率升高，導致其年齡標準化死亡率升高。
2017年，肝硬化年齡標準化死亡率較高的地區包括：中亞（39/10萬）、撒哈拉以南非洲西部地區（35.8/10萬）、撒哈拉以南非洲東部地區（34.8/10萬）、撒哈拉以南非洲中部地區（34.3/10萬）、東南亞（29.5/10萬）和東歐地區（25.9/10萬）。1990年~2017年，東歐代償期和失代償期肝硬化年齡標準化患病率較高，且呈上升趨勢。
1990年~2016年，中國肝硬化和慢性肝炎患病人數從近七百萬人升高到近一千二百萬，全年齡組患病率升高了44%，而年齡標準化患病率下降了5.8%；全年齡組病死率下降了17.6%，而年齡標準化死亡率下降了51.2%；男性的患病率、死亡率及標準化患病率均高于女性。
病理生理學
臨床表現
肝硬化通常起病隱匿，病程發展緩慢，臨床上將肝硬化大致分為肝功能代償期和失代償期。
主要癥狀
代償期
大部分病人無癥狀或癥狀較輕，可有腹部不適、乏力、食欲減退消化不良和腹瀉等癥狀，多呈間歇性，常于勞累、精神緊張或伴隨其他疾病而出現，休息及助消化的藥物可緩解。病人營養狀態尚可，肝臟是否腫大取決于不同類型的肝硬化，脾臟因門靜脈高壓常有輕、中度腫大。肝功能試驗檢查正常或輕度異常。
失代償期
癥狀較明顯，主要有肝功能減退和門靜脈高壓兩類臨床表現。
肝功能減退
門靜脈高壓
多屬肝內型，常導致食管胃底靜脈曲張出血、腹腔積液、脾大，脾功能亢進、肝腎綜合征、肝肺綜合征等，是繼病因之后推動肝功能減退的重要病理生理環節，是肝硬化的主要死因之一。
并發癥
檢查診斷
檢查項目
B超引導下肝穿刺活組織檢可作為代償期肝硬化診的“金標準”有助于明確肝硬化的病因，確定肝硬化的病理類型、炎癥和纖維化程度，鑒別肝硬化、慢性肝炎與原發性肝癌，指導治療和判斷預后。肝活組織檢查為有創操作，存在一定風險，臨床應用應嚴格掌握適應證。肝穿刺組織長度應≥1.6cm，寬度1.2~1.8mm，至少含有8~10個完整的匯管區，方能反映肝臟全貌。肝硬化在組織學上定義為纖維間隔分隔包繞肝小葉致小葉結構紊亂，肝細胞結節性再生，假小葉結構形成。致肝硬化病因清除或抑制，炎癥病變消退，部分肝硬化在組織學上可呈現一定程度的逆轉。
診斷內容
診斷內容包括確定有無肝硬化、尋找肝硬化原因、肝功能評估及并發癥診斷。
確定有無肝硬化
臨床診斷肝硬化通常依據肝功能減退和門靜脈高壓兩大同時存在的證據群。影像學所見肝硬化的征象有助于診斷。當肝功能減退和門靜脈高壓證據不充分、肝硬化的影像學征象不明確時，肝活檢若查見假小葉形成，可建立診斷。
尋找肝硬化原因
診斷肝硬化時，應盡可能搜尋其病因，以利于對因治療。
肝功能評估
肝硬時，肝臟病理以肝纖維化、肝細胞萎縮為主，很多病人ALT及AST值正常。
膽紅素是血液循環中衰老的紅細胞在肝、脾及骨髓的單核-巨噬細胞系統中分解和破壞的產物?？偰懠t素（TB）包括間接膽紅素（IB）和直接膽紅素（DB）兩種形式。非結合膽紅素是血色素的代謝產物，肝細胞攝取后，經與葡萄糖醛酸結合成水溶性的結合膽紅素從膽道排出。上述的任何一個環節出現障礙，均可出現黃疸。血清膽紅素測定有助于檢出肉眼尚不能觀察到的黃疸，常反映肝細胞損傷或膽汁淤積。尿膽紅素陽性，提示血結合膽紅素增高。肝臟不能處理來自腸道重吸收的尿膽原時，經尿液排出的尿膽原增加。
并發癥診斷
鑒別診斷
2.肝大及肝臟結節性病變：應除外慢性肝炎、血液病、原發性肝癌和血吸蟲病等。
鑒別診斷
1.肝、脾大：與血液病、代謝性疾病的肝脾大鑒別，必要時做作肝活檢。
2.腹水的鑒別診斷：應確定腹水的程度和性質，與其他原因引起的腹水鑒別，肝硬化腹水為漏出液，血清腹水白蛋白梯度（SAAG）>11g/L；合并自發性腹膜炎為滲出液，以中性粒細胞增多為主，但SAAG仍≥11gL，結核性和腫瘤性腹水SAAG<11g/L，結核性腹膜炎為滲出液伴ADA增高。腫瘤性腹水比重介于滲出液和漏出液之間，腹水檸檬酸脫氨酶（LDH）/血LDH>1，可找到腫瘤細胞、腹水檢查不能明確診斷時，可做腹腔鏡檢查，?？擅鞔_診斷。
并發癥的診斷與鑒別診斷
1.食管胃靜脈破裂出血 表現為嘔血、柏油便，常為上消化道大出血，在大出血暫停、血壓穩定后，急癥胃鏡檢查可以明確出血部位和原因，鑒別是胃食管靜脈破裂出血還是門靜脈高壓性胃病或潰瘍病引起。如由靜脈曲張引起，需進一步檢查明確靜脈曲張由單純肝硬化引起還是由門脈血栓或癌栓引起的門靜脈高壓。
2.感染 發熱的肝硬化患者需要確定有無感染以及感染的部位和病原，應攝胸片，作痰培養、中段尿培養、血培養，有腹水者進行腹水檢查，以明確有無肺部、膽道、泌尿道及腹水感染?；颊咴诙唐趦雀顾杆僭黾樱楦雇?、腹脹、發熱，腹水檢查免疫細胞數>500/106/L或中性粒細胞數>250/106/L，如能排除繼發性感染者，即可診斷收縮壓（SBP）。腹水和血試驗以及血細菌培養可陽性，常為革蘭陰性菌、少數思者可無腹痛，患者可出現低血壓或體克(革蘭陰性菌敗血癥)、鑒別診斷應除外繼發性腹膜炎、內臟破裂或膿腫，繼發性腹炎的特點是腹水中性粒細胞數>10000×106/L，糖<0.5g/L，蛋白>10g/L，抗生素治療無效，腹水可分離出2種以上病原體，以及不常見病原體如厭氧菌及真菌。
3.腎綜合征 頑固性腹水患者出現少尿、無尿、氮質血癥、低血納、低尿鈉，考慮出現肝腎綜合征。國際腹水協會診斷標準：①肝硬化腹水；②血清肌酸酐≥133μmol/L(1.5mg/dl)，Ⅰ型肝腎綜合征（HRS）2周內：血清肌成倍上升，>226μmol/L(2.5mg/dl)；③停止使用利尿藥和使用白蛋白[1g/(千克d)，最多100g/d]擴容治療后2天，血清肌酐水平無改善（降低到133μmol/L或以下）；①未出現休克，或近期使用過腎毒性或血管擴張藥物：⑤無腎實質病變（蛋白尿≥500mg/d），無微小血尿（紅細胞≥50/Hp）或無超聲波腎臟異常發現，應當注意的是應與由于利尿藥、乳果糖過度使用、非甾體類抗炎藥、環孢素A和氨基糖類藥物的應用引起的醫源性腎衰區分開來。
4.原發性肝癌 患者出現肝大、肝區疼痛、有或無血性腹水、無法解釋的發熱要考慮此癥，血清甲胎蛋白持續升高面轉氨酶正?；駼超提示肝占位病變時應高度懷疑，CT或MR可確診。
5.肝肺綜合征 有噬血細胞綜合癥（HPS）臨床表現，立位呼吸室內空氣時動脈氧分壓<70mmHg或肺泡-動脈氧梯度>20mmHg，下述試驗提示肺血管擴張有助于作出診斷：①超聲心動圖氣泡造影左心房有延遲出現的微氣泡(心跳4~6次后)；②肺掃描陽性，前者敏感性高，后者特異性高。HPS應與動脈性肺動脈高壓相鑒別，后者有進行性呼吸困難，而發少見，心前區疼痛，體檢肺動脈瓣區第2心音亢進，雜音向胸骨左緣傳導，X線顯示心臟擴大，心臟超聲提示右室肥厚，心導管檢查可確診。
6.肝硬化性心肌病 2005年世界胃腸病會議的診斷標準為：患者有隱匿性收縮功能不全，表現在運動、血容量變化、藥物刺激時，心排血量的增加受阻，休息時射血分數（ejection fraction，EF）<55%；舒張功能不全，表現為E/A比例<1.0、減速時間延長（>200msec）、等容舒張時間延長（>80msec）；以及有Q-T問期（心肌復極過程，數值的大小與心率的快慢有關系）延長、左心房擴大等。
治療
治療原則
對于代償期病人，治療旨在延緩肝功能失代償、預防肝細胞肝癌，爭取逆轉病變；對于失代償期病人，則以改善肝功能、治療并發癥、延緩或減少對肝移植需求為目標。
臨床治療
保護或改善肝功能
1.去除或減輕病因：抗肝炎病毒治療及針對其他病因治療。
2.慎用損傷肝臟的藥物：避免不必要、療效不明確的藥物，減輕肝臟代謝負擔。
門靜脈高壓癥狀及其并發癥治療
腹腔積液
食管-胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）
肝性腦?。℉E）
去除引發HE的誘因、維護肝臟功能、促進氨代謝清除及調節神經遞質。
1.及早識別及去除HE發作的誘因
止血和清除腸道積血：上消化道出血是HE的重要誘因之一。止血后清除腸道積血可用：乳果糖口服導瀉；生理鹽水或弱酸液(如稀食用醋酸溶液)清潔灌腸。
防治便秘：可給予乳果糖，以保證每日排軟便1~2次。乳果糖是一種合成的二糖，口服后在小腸不被分解，到達放射性腸炎后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細菌分解為乳酸、冰醋而降低腸道的pH。腸道酸化后對產脲酶的細菌生長不利，但有利于不產尿素酶的乳酸桿菌生長，使腸道細菌產氨減少；此外，酸性的腸道環境可減少氨的吸收，并促進血液中的氨滲入腸道排出體外。乳果糖可用于各期HE 及輕微HE的治療。亦可用乳果糖稀釋至33.3%保留灌腸。
口服抗生素：可抑制腸道產尿素酶的細菌，減少氨的生成。常用的抗生素有利福昔明、甲硝唑、新霉素等。利福昔明具有廣譜、強效的抑制腸道細菌生長作用，口服不吸收，只在胃腸道局部起作用。
2.營養支持治療盡可能保證熱能供應，避免低血糖；補充各種維生素；酌情輸注血漿或清蛋白。急性起病數日內禁食蛋白質(1~2期肝性腦病可限制在20g/d以內)，神志清楚后，從蛋白質20g/d開始逐漸增加至1g/(kg·d)。門體分流對蛋白不能耐受者應避免大量蛋白質飲食，但仍應保持小量蛋白的持續補充。
3.促進體內氨的代謝常用L-鳥氨酸L-天冬氨酸。鳥氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鳥氨酸氨基甲轉移酶的活性，其本身也可通過鳥氨酸循環合成尿素而降低血氨；天冬氨酸可促進谷氨酰胺合成酶活性，促進腦、腎利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺而降低血氨，減輕腦水腫。谷氨酸鈉或鉀、精氨酸等藥物理論上有降血氨作用，臨床應用廣泛，但尚無證據肯定其療效。
4.調節神經遞質
5.阻斷門-體分流TIPS術后引起的肝性腦病多是暫時的， 隨著術后肝功能改善、尿量增加及腸道淤血減輕，肝性腦病多呈自限性，很少需要行減小分流道直徑的介人術。對于肝硬化門靜脈高壓所致嚴重的側支循環開放，可通過TIPS術聯合曲張靜脈的介入斷流術，阻斷異常的門-體分流。
其他并發癥治療
手術
治療門靜脈高壓的各種分流、斷流及限流術隨著內鏡及介入微創技術的應用，已較少應用。由于TIPS 綜合技術具有微創、精準、可重復和有效等優點，在細致的藥物治療配合下，已從肝移植前的過渡性治療方式逐漸成為有效延長生存期的治療方法。肝移植是對終末期肝硬化治療的最佳選擇，掌握手術時機及盡可能充分做好術前準備可提高手術存活率。
病人教育
2.酒精及藥物：嚴格禁酒，避免不必要且療效不明確的藥物、各種解熱鎮痛的復方感冒藥、不正規的中藥偏方及保健品，以減輕肝臟代謝負擔，避免肝毒性損傷。失眠病人應在醫生指導下慎重使用鎮靜、催眠藥物。
5.避免感染：居室應通風，養成良好的個人衛生習慣，避免著涼及不潔飲食。
6.了解肝硬化的病因，堅持使用針對病因的藥物，如口服抗乙型肝炎病毒的藥物等，病情穩定者，每3~6個月應進行醫療隨訪，進行相關的實驗室檢測和超聲、CT、MRI檢查。
8.乙肝及丙型肝炎病人可以與家人、朋友共餐。應避免血液途徑的傳染，如不宜共用剃須刀等可能有創的生活用品；接觸病人開放傷口時，應戴手套。性生活應適當，如沒有生育計劃，建議使用避孕套。
預后
該病預后因病因、病理類型、營養狀態、肝功能代償程度、有無并發癥而有所不同，病人配合治療和護理亦很重要。總的來說，病毒性肝炎肝硬化預后較差；持續黃、難治性腹水、低白蛋白血癥、凝血酶原時間持續或顯著延長，以及出現并發癥者，預后均較差；高齡病人預后較差。死因常為肝性腦病、上消化道出血、嚴重感染與肝腎綜合征等。
歷史
肝硬化命名發展史
肝硬化一詞來源于希臘語Kirros，意為黃褐色或橙色，指的是在肝表面觀察到的結節的顏色。與肝硬化相關的描述可以追溯到公元前五世紀的希波克拉底。首次使用“肝硬化”這一術語者是法國內科醫生、臨 床聽診的先驅勒內·泰·海辛·拉內克（1781年~1826年） ，他在1819年發表的著作《聽診醫學》中提到了肝硬化。此后，肝硬化一直被用來描述不同慢性肝病所致的肝臟彌漫性瘢痕形成過程的終末期，其形態學特征是肝細胞結節被橋接纖維帶所包繞。肝硬化的命名原稱為門靜脈性肝硬化、壞死后性肝硬化、Laennec肝硬化等，這些命名的最大缺點是忽視了病因在肝硬化發生、發展過程中所起的作用。1994年世界胃腸病學術大會（洛杉磯）顧問委員會和籌委會組成了國際專家小組，提出了有關慢性肝炎（含肝硬化）、同種肝移植排異及肝結節性病變診斷名稱的新建議，并達成共識，其中含肝硬化診斷、分級、分期的建議，該建議把肝硬化作為各種慢性肝炎發展的最終階段。
研究進展
2023年有研究表明，門靜脈血栓是肝硬化常見并發癥之一，與肝病的不良預后有關。新型直接口服抗凝藥物利伐沙班通過直接作用于Ⅹa因子的活性中心，抑制凝血酶的生成從而發揮抗栓作用，具有直接口服、無需監測國際標準化比值等優勢，是肝硬化門靜脈血栓長期抗凝治療的新選擇。
參考資料 >
ICD-11編碼.WHO.2023-09-11