利妥昔單抗（rituximab），別名美羅華、Mabthera、瑞圖宣、Rituxan 等，是一種嵌合鼠或人的單克隆抗體。 利妥昔單抗為醫(yī)保乙類、處方藥物。適應(yīng)證有非霍奇金淋巴瘤（NHL）、與氟達(dá)拉濱及環(huán)磷酰胺合用治療陽性的慢性淋巴細(xì)胞白血病等。劑型為注射劑，有100mg和500mg兩種類型。
該藥能夠與跨膜抗原特異性結(jié)合。該藥與B淋巴細(xì)胞上的抗原結(jié)合后，啟動介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。不良反應(yīng)有與靜脈滴注直接相關(guān)的發(fā)熱、寒戰(zhàn)以及腹脹、腹痛等。對該藥或鼠蛋白過敏者，妊娠期婦女禁用；兒童不宜使用；有明顯心臟病如心絞痛、心衰、哮喘、低血壓等患者慎用；有嚴(yán)重活動性嚴(yán)重感染者禁用。
利妥昔單抗由羅氏制藥 Pharma (Schweiz) Ltd.公司原研，1997年獲得美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)上市，通用名為利妥昔單抗（Rituximab），商品名為RITUXAN，之后該藥物在歐洲（商品名MabThera）和日本等地相繼上市。2000年利妥昔單抗在中國上市，商品名為美羅華。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
1.非霍奇金淋巴瘤（NHL）
（1）復(fù)發(fā)或難治性的惡性度低的或?yàn)V泡性、陽性的B細(xì)胞型NHL。
（2）與一線化療藥物合用，用于未經(jīng)治療的濾泡性、陽性B細(xì)胞型NHL；該藥與一線化療藥物合用達(dá)到完全反應(yīng)或部分反應(yīng)的患者，單用該藥支持治療。
（3）使用一線CVP（環(huán)磷酰胺，長春新堿、潑尼松）方案化療后的非進(jìn)展性（包括疾病穩(wěn)定者）、惡性度低、陽性的B細(xì)胞型NHL。
（4）與CHOP（非何杰金氏淋巴瘤）化療方案或其他以環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案合用治療未經(jīng)治療的彌漫性大B細(xì)胞、陽性NHL。
2.與氟達(dá)拉濱及環(huán)磷酰胺合用治療陽性的慢性淋巴細(xì)胞白血病。
3.與甲氨蝶呤合用治療對一種或多種TNF拮抗劑無效的成人中至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)。
4.與糖皮質(zhì)激素合用治療肉芽腫伴多血管炎（GPA）或顯微鏡下多血管炎（MPA）。
用法與用量
靜脈滴注下成人的單藥治療：推薦劑量按體表面積一次375mg/m2，一周一次，共用四周。
1.該藥僅能靜脈滴注，不能靜脈注射或靜脈推注，只能由專業(yè)人員給予，并有適當(dāng)?shù)尼t(yī)療設(shè)施以處理嚴(yán)重的輸液反應(yīng)。
2.第一次靜脈滴注，初始速度50mg/h，如未出現(xiàn)輸液反應(yīng)，每30min增加50mg/h，最大靜脈滴注速度400mg/h。第二次以后，初始速度100mg/h，如無輸液反應(yīng)，每30min增加100mg/h，最大靜脈滴注速度400mg/h。
3.未經(jīng)治療的濾泡性NHL和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，如患者在第一周期中出現(xiàn)3或4級輸液反應(yīng)，在第二周期該藥通過90min輸液給予，與含糖皮質(zhì)激素的化療方案合用，總劑量的20％在最初的30min給予，剩余80％的劑量在60min給予。如果患者能耐受，余下的治療周期可按上述方案給藥。有明顯或第二周期開始前循環(huán)中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥/L者不能采用上述90min的給藥方案，出現(xiàn)輸液反應(yīng)者應(yīng)停藥或減慢靜脈滴注速度，癥狀改善后以之前的一半的速度重新開始。
4.NHL患者推薦劑量為375mg/m2，按以下方案進(jìn)行。
（1）復(fù)發(fā)或難治性、惡性度低或?yàn)V泡性陽性B細(xì)胞NHL，每周1次，治療4或8周。
（2）復(fù)發(fā)或難治性、惡性度低或?yàn)V泡性陽性B細(xì)胞NHL者重復(fù)治療，每周1次，治療4周。
（3）未經(jīng)治療的濾泡性陽性B細(xì)胞NHL。每個化療周期的第1d給藥，可達(dá)8周；完全反應(yīng)或部分反應(yīng)的患者，完成該藥與其他化療方案后8周開始支持治療，每8周1次，共12周。
（4）CVP（環(huán)磷酰胺，長春新堿、潑尼松）方案化療后的非進(jìn)展性（包括疾病穩(wěn)定者）、惡性度低、陽性B細(xì)胞型NHL，每周1次，治療4周休息6月，最多可給予16劑。
（5）彌漫性大B細(xì)胞NHL，每個化療周期第1d給藥，可達(dá)8次。
5.CLL（慢性淋巴細(xì)胞白血病）推薦劑量375mg/m2，在FC化療方案之前給予，之后在第2~6周期的第1d給予500mg/m2（每27d一次）。含替伊莫單抗（Zevalin）的治療方案，在給予［］替伊莫單抗和［］替伊莫單抗前4h之內(nèi)，靜脈滴注該藥250mg/m2，給予該藥和釔［］替伊莫單抗后7~9d給予銦［］替伊莫單抗。
6.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，2劑1000mg，中間間隔2周，糖皮質(zhì)激素如100mg或其他等效物，在給予該藥前30min靜脈給予，以減少輸液反應(yīng)。之后每24周1次或根據(jù)臨床評價給藥，但再次給藥時不能短于每16周1次，應(yīng)與甲氨蝶呤合用。
7.GPA（肉芽腫性血管炎）和MPA（顯微鏡下多血管炎），375mg/m2靜脈滴注，每周1次共4周，糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍100mg，在給予該藥前1~3d每天靜脈給予，之后潑尼松1mg/（kg·d）（不能超過80mg/d，根據(jù)臨床需要逐漸減量）以治療嚴(yán)重的癥狀，此治療方案應(yīng)在該藥開始前14d或14d之內(nèi)給予，并可繼續(xù)至該藥療程結(jié)束后4周。
8.一次靜脈滴注前給予和抗組胺藥。對于90min給藥方案，應(yīng)在靜脈滴注該藥前給予糖皮質(zhì)激素。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，與該藥給藥前甲潑尼龍100mg靜脈給予或其他等效物，GPA和MPA患者，該藥需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥。
9.該藥治療中及治療后12月后，推薦CLL患者預(yù)防性給予抗肺囊蟲肺炎及抗皰疹病毒科藥物，GPA和MPA患者預(yù)防應(yīng)持續(xù)至該藥輸液結(jié)束后6月。
制劑與規(guī)格
利妥昔單抗注射液：(1)10ml:100mg;(2)50ml:500mg。
藥理機(jī)制
該藥是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能夠與跨膜抗原特異性結(jié)合，抗原位于前B淋巴細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，但在造血干細(xì)胞、前B細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其他正常組織中不存在。95％以上的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細(xì)胞表達(dá)。與抗體結(jié)合后，B淋巴細(xì)胞表面抗原不會發(fā)生內(nèi)化，或從細(xì)胞膜上脫落進(jìn)入到周圍環(huán)境中。不會作為游離抗原在血漿中循環(huán)，因此也就不可能與抗體競爭性結(jié)合。該藥與B淋巴細(xì)胞上的抗原結(jié)合后，啟動介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。B細(xì)胞溶解的機(jī)制，可能包括補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞介異的細(xì)胞毒作用（ADCC），此外，該藥可使耐藥的人B淋巴細(xì)胞系對某些化療藥物細(xì)胞毒作用的敏感性增強(qiáng)。
藥代動力學(xué)
對濾泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，該藥按體表面積125mg/m2、250mg/m2或375mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次，血清抗體濃度隨著劑量的增加而升高。對于接受375mg/m2劑量的患者，第1次滴注后該藥的平均血漿半衰期為68.1小時，血藥峰濃度（）是238.7μg/ml，平均血漿清除率為0.0459L/h；第4次靜脈滴注后的血漿半衰期、血藥峰濃度和清除率的平均值分別為189.9小時、480.7μg/ml和0.0145L/h。另外，在病情緩解的患者體內(nèi)，該藥的濃度顯著高于治療無效的患者。通常3～6個月后仍可在血清中檢測到該藥。在彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，該藥與CHOP合用時的清除和分布尚未進(jìn)行研究。首次治療后，外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的中位值顯著下降，低于正常水平，并于6個月后開始恢復(fù)。在完成治療后9～12個月恢復(fù)到正常水平。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng)
（1）腫瘤負(fù)荷較大（單個病灶直徑＞10cm）的患者，發(fā)生嚴(yán)重（3～4度）不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性升高，使用該藥應(yīng)極其慎重。
（2）靜脈滴注相關(guān)的不良反應(yīng)。常見于第1次輸注開始后的1～2小時。不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、震顫。其他癥狀包括面部潮紅、血管性水腫、惡心、蕁麻疹或皮疹、疲乏、頭痛、瘙癢、呼吸困難、咽喉刺激、鼻炎、嘔吐以及腫瘤疼痛。約10％合并有低血壓和支氣管痙攣，個別發(fā)生心絞痛、充血性心衰，再次滴注時相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率會降低。出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的患者，可因多臟器功能衰竭，急性呼吸衰竭和腎衰竭而致死。
（3）血液學(xué)不良反應(yīng)。較少出現(xiàn)異常，且一般為輕度。嚴(yán)重的血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，貧血的發(fā)生率分別為1.3％、1.9％和1.0％。治療后，可發(fā)生短暫再生不良性貧血（單純紅細(xì)胞再生障礙）和極偶然發(fā)生的溶血性貧血。
（4）肺部不良反應(yīng)。包括支氣管痙攣和罕見的由于呼吸功能衰竭導(dǎo)致的死亡。
（5）過敏反應(yīng)。
（6）感染。嚴(yán)重感染的機(jī)會明顯低于常規(guī)化療。
（7）肝、腎功能損害。可以引起輕度、暫時性的肝功能異常。
（8）發(fā)生率＞1％的不良反應(yīng)。①全身反應(yīng)：無力、腹痛、背痛、胸痛、全身不適、腹脹以及輸注部位疼痛。②心血管系統(tǒng)：高血壓、心動過緩、心動過速、心律不齊、直立性低血壓，嚴(yán)重的心血管事件包括心力衰竭，心肌梗死，這些反應(yīng)主要見于既往有心血管疾病史和（或）接受過對心臟有毒性的化療藥物者。③胃腸道：腹瀉、消化不良、食欲缺乏。④血液和淋巴：淋巴結(jié)病，全血細(xì)胞減少的病例罕有報(bào)道。⑤代謝和營養(yǎng)失調(diào)：高血糖、水腫、乳酸脫氫酶（LDH）升高、低鈣血癥，⑥肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛、疼痛。⑦神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、焦慮、感覺異常、感覺減退、不安、失眠、神經(jīng)質(zhì)。⑧呼吸系統(tǒng)：咳嗽、鼻竇炎、氣管炎。⑨皮膚及附件：盜汗、多汗、單純性皰疹、帶狀皰疹，但嚴(yán)重的大皰性皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死導(dǎo)致死亡的病例極為罕見。⑩特殊感覺：淚腺分泌紊亂、結(jié)膜炎、味覺障礙。?泌尿生殖系統(tǒng)：排尿困難、血尿。
（9）發(fā)生率＜1％的不良反應(yīng)。①血液和淋巴系統(tǒng)：凝血障礙。②呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺部疾病。③神經(jīng)系統(tǒng)：顱神經(jīng)病變合并或不合并周圍神經(jīng)病變的病例罕有報(bào)道。顱神經(jīng)病變的癥狀和體征，如嚴(yán)重的視力喪失，聽力喪失，其他感覺喪失以及面神經(jīng)麻痹，可在治療的不同時期出現(xiàn)，甚至治療完成后幾個月還會發(fā)生。
（10）中國臨床試驗(yàn)發(fā)生的不良反應(yīng)。中國一項(xiàng)多中心臨床研究在63例陽性的初治的彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行（實(shí)驗(yàn)組32例利妥昔單抗＋標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療方案，對照組31例標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療方案）。試驗(yàn)組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為51.6％和50.0％，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組不良反應(yīng)以白細(xì)胞下降最為常見，約25％，其次是寒戰(zhàn)和發(fā)熱，約20％。其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、脫發(fā)、腹部不適、腹痛、皮膚發(fā)紅（過敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心動過速、胸悶、頭暈、牙痛、注射部位反應(yīng)。其中包括1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，為肝衰竭死亡，該患者有肝炎病史。
（11）非霍奇金淋巴瘤患者中合并乙型肝炎病毒（HBV）感染較為常見，尤其是在中國。含有利妥昔單抗和細(xì)胞增殖抑制藥的免疫化療方案可能導(dǎo)致HBV激活，甚至發(fā)生藥物激活乙肝后的急性重癥肝炎，后者的死亡率極高。此種嚴(yán)重不良事件已引起相當(dāng)重視，建議在合并乙肝病毒感染的淋巴瘤患者應(yīng)用含有利妥昔單抗和細(xì)胞增殖抑制藥的免疫化療方案前，應(yīng)考慮適時開始抗乙肝病毒治療。
復(fù)發(fā)后再治療
再治療與初次治療任何不良反應(yīng)（95.0% Vs 89.7%）以及3和4度不良反應(yīng)（13.3% Vs 14.8%）的發(fā)生率相似。
禁忌證
（1）已知對該藥過敏的患者禁用。
（2）對該藥的任何組分或?qū)κ蟮鞍走^敏的患者禁用。
（3）美國FDA妊娠期藥物安全性分級為腸道外給藥C。
（4）有嚴(yán)重活動性嚴(yán)重感染者禁用。
特殊人群用藥
妊娠期婦女：禁用。
哺乳期婦女：尚未明確該藥是否可經(jīng)乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)權(quán)衡該藥對其的重要性，選擇換藥或停止哺乳。
兒童：兒童不宜使用。
有明顯心臟病如心絞痛、心衰、哮喘、低血壓等患者：慎用。
藥物相互作用
尚無關(guān)于該藥的可能藥物相互作用的資料。特別是該藥與聯(lián)合化療（例如CHOP）合用的藥物相互作用尚未研究。人抗鼠抗體（HAMA）或人抗嵌合抗體（HACA）滴定陽性的患者，在接受其他診斷性或治療性單克隆抗體時可發(fā)生過敏反應(yīng)。同時或序貫使用該藥和其他傾向于引起正常B細(xì)胞耗竭的藥物的耐受性尚未得到足夠的研究。
注意事項(xiàng)
（1）循環(huán)中惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)目較多（＞25000／mm3）或腫瘤負(fù)荷較大的患者，如慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），其發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征的危險(xiǎn)性較高，必須在非常謹(jǐn)慎并且其他治療手段無效時才考慮應(yīng)用。這些患者在第1次靜脈滴注時需嚴(yán)密觀察。第1次靜脈滴注時的速度也應(yīng)緩慢，嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征的主要特征表現(xiàn)為嚴(yán)重呼吸困難、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、強(qiáng)直、蕁麻疹和血管性水腫之外，通常伴有支氣管痙攣和缺氧，高尿酸血癥。高鉀血癥、低鈣血癥、急性腎衰竭、乳酸脫氫酶(LDH)升高，有時還會出現(xiàn)急性急性呼吸衰竭甚至死亡，且通常在第1次靜脈滴注開始的1或2小時內(nèi)出現(xiàn)，既往有肺功能不全或腫瘤肺侵犯的患者，發(fā)生的危險(xiǎn)性更高。出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的患者應(yīng)立即停止輸注，并給予進(jìn)一步的對癥治療。這些臨床癥狀改善后，可能會重新惡化，因此應(yīng)對患者嚴(yán)密觀察直到腫瘤溶解綜合征和肺浸潤好轉(zhuǎn)或被控制。重新開始治療極少再次出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征。靜脈滴注該藥時發(fā)生以發(fā)熱、低血壓，支氣管痙攣為特征的細(xì)胞因子釋放綜合征，在停止輸注并應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥，抗組胺藥等措施后可緩解，偶爾需要吸氧、靜脈輸注氯化鈉注射液或支氣管擴(kuò)張藥，必要時應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。
（2）接受靜脈滴注的患者還可能發(fā)生過敏反應(yīng)，典型的過敏反應(yīng)通常在靜脈滴注開始后幾分鐘之內(nèi)出現(xiàn)。治療過敏反應(yīng)的藥物包括鹽酸腎上腺素、抗組胺藥，腎上腺皮質(zhì)激素。
（3）由于該藥治療中可能會出現(xiàn)低血壓，因此在治療前12小時以及治療過程中應(yīng)避免應(yīng)用抗高血壓藥物。有心絞痛和心律失常的報(bào)道，應(yīng)嚴(yán)密觀察。
（4）雖然該藥沒有骨髓抑制作用，但中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜／L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜／L的患者中使用應(yīng)非常謹(jǐn)慎，該藥治療過程中，應(yīng)考慮給患者進(jìn)行常規(guī)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。
（5）對駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚不清楚。
（6）育齡婦女在接受該藥治療過程中及治療結(jié)束后12個月之內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。尚不清楚該藥是否能從乳汁中分泌。但是，由于母親的免疫球蛋白G（IgG）可以進(jìn)入乳汁，因此哺乳婦女不應(yīng)接受該藥治療。
風(fēng)險(xiǎn)提示
2017年7月20日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息稱，苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗或奧妥珠單抗聯(lián)合使用時存在安全風(fēng)險(xiǎn)，死亡率有所增高。
2021年9月，歐盟擬就伊布替尼與利妥昔單抗和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合并使用的猝死和心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員函。?此次發(fā)函的目的是告知醫(yī)務(wù)人員有關(guān)伊布替尼的一個新的安全性信號，即：通過對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，識別出伊布替尼與利妥昔單抗和ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）合并使用的猝死和心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)。
歷史
利妥昔單抗由羅氏制藥 Pharma (Schweiz) Ltd.公司原研。1997年，第一個生物制劑單克隆抗體-利妥昔單抗問世，被批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤，標(biāo)志著生物制劑時代的到來。2017年FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶聯(lián)合用于濾泡淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。
使用情況
1997年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，通用名為利妥昔單抗（Rituximab），商品名為RITUXAN，之后該藥物在歐洲（商品名MabThera）和日本等地相繼上市。2000年利妥昔單抗在中國上市，商品名為美羅華。2019年2月22日，由“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)支持、由上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研制的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康），經(jīng)優(yōu)先審評審批程序，獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。該藥物在世界衛(wèi)生組織基本藥物清單上，是中國國家基本藥物。
化學(xué)信息
【MF】C6416H9874N1688O1987S44
【MW】143859.7 Da
【CAS】174722-31-7
【ATC】L01XC02
【理化性狀】化學(xué)名：Immunoglobulin G1 (human-mouse monoclonal IDEC-C2B8 γ1-chain anti-human 抗原 ),disulfide with human-mouse monoclonal IDEC-C2B8 κ-chain,dimer
【制劑】注射劑：100mg;500mg。
【貯藏】貯于2~8℃。
專利
利妥昔單抗的原研專利申請人是IDEC Pharma公司。1993年，IDEC遞交了第一個保護(hù)利妥昔單抗的核心專利申請并獲得了授權(quán)US5736137A，已于2015年4月7日到期。2001年，IDEC又遞交了US5736137A的延續(xù)申請，于2018年7月23日到期。利妥昔單抗注射液參照藥中國專利已于2013年到期，多家中國外制藥企業(yè)加入其生物類似藥的研發(fā)。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2019年2月批準(zhǔn)上市的上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司的利妥昔單抗注射液（漢利康），為中國首個獲批的利妥昔單抗生物類似藥。
參考資料 >
Rituximab.drugbank.2023-11-08
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2023-10-15
Rituximab（利妥昔單抗）說明書.iwmf.2023-11-08
利妥昔單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-16
FDA Pregnancy Categories.drugs.2023-11-21
藥物警戒快訊 第8期（總第172期）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-08
藥物警戒快訊第9期（總第221期）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-08
首個國產(chǎn)利妥昔單抗生物類似藥獲批上市.中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.2023-10-16
United States Patent.patentimages.2023-11-09