生物制劑（biologics）是指應用生物技術獲得的微生物、細胞、動物和人源的組織和液體等生物材料制備的，用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品，主要是指以炎癥過程或免疫反應中的特定分子或受體為靶目標的單抗或天然抑制分子的重組產物。
生物制劑早期多以動物臟器為原料進行加工制造，多為粗制劑。20世紀20年代后，生物技術制藥步入了工業化時代。之后，由于微生物發酵技術的應用，生物技術制藥得到快速發展。1953年，Watson和Crick發現脫氧核糖核酸雙螺旋結構后，基因工程技術得到快速發展，生物制劑在一定程度上實現了靶向治療。
生物制劑能特異性針對某一炎癥介質或細胞（如細胞因子、B細胞、T細胞、破骨細胞等），阻斷疾病的發展進程，常被用于風濕病、腎臟病等疾病的治療。
基礎概念
生物制劑是采用現代生物技術，借助某些微生物、植物或動物來生產的藥物，主要包括重組細胞因子類藥物、重組激素類藥物、重組溶栓藥物、基因工程疫苗、治療性抗體、基因藥物和反義核苷酸等，其中以重組細胞因子類藥物的數量最多。基因工程技術在生物制藥中應用的最大成就，是其可以方便、有效地大量生產許多從自然界難以獲得或不可獲得的生物活性蛋白和多肽，如免疫性蛋白、細胞因子、激素和酶類等。
發展歷史
生物制劑的發展過程按其技術特征來劃分，可分為三個不同的發展階段，即傳統生物技術制藥、近代生物技術制藥和現代生物技術制藥階段。
傳統生物技術
早在公元前幾千年，中國就有釀酒、制醋的釀造技術。商朝時期出現了藥酒和湯劑。中國的神農氏最早從生物原料制成藥物用作治療劑，如用羊靨（甲狀腺頭部肌肉）治療甲狀腺腫，用紫河車作強壯劑，用蟾酥治療創傷，用羚羊角治療中風，用雞內金治療遺尿和健胃。魏晉南北朝時期葛洪所著的《肘后備急方》有用海藻酒治療病（地方性甲狀腺腫大）的記載。唐代孫思邈首用羊肝（富含維生素A）治療"雀目"（夜盲癥）。宋代沈括所著的《沈氏良方》中記載了用秋石（男性尿中的沉淀物）治療類固醇缺乏癥，其制備原理與Windaus于20世紀30年代創立的類固醇分離方法近似。宋真宗時期，中國還發明了接種人痘來預防天花的方法，該方法后來傳入歐洲，經英國醫生琴納改進為通過接種牛痘來預防天花。明代李時珍的《本草綱目》收載藥物1892種，除植物藥外，還有動物藥444種（其中魚類63種，獸類123種，鳥類77種，蟻類45種，昆蟲百余種），書中還記載了入藥的人體代謝物、分泌物及排泄物等。
1897年，德國化學家愛德華·比希納發現磨碎的"死"酵母仍能使糖發酵生成酒精，其中的活性物質是"酶"，從而揭開了微生物發酵的奧秘，開創了工業微生物的新時代。20世紀30年代后，許多微生物發酵產品（如乳酸、酒精、檸檬酸、淀粉酶等）開始進入醫療領域。
早期的生物技術制藥多以動物臟器為原料進行加工制造，多為粗制劑，故有臟器制劑之稱，到了20世紀20年代，對動物臟器的有效成分才逐漸有所了解，有關蛋白質和酶的分離純化技術，如鹽析法、有機溶劑分級沉淀法、離心分離法等開始應用于生物制藥領域。胰島素、甲狀腺素、必需氨基酸、必需脂肪酸以及多種維生素制造工藝的相繼開發成功，促使生物技術制藥步入了工業化時代。
近代生物技術
近代生物技術制藥階段的特征是微生物發酵技術。20世紀30年代中期建立了小鼠和雞胚培養病毒的方法，從而用小鼠腦組織或雞胚制成黃熱病、流感、乙型腦炎、森林腦炎和斑疹傷寒等新型冠狀病毒疫苗。20世紀40年代初，第二次世界大戰爆發，急需療效好且毒副作用小的抗細菌感染藥物。人們開始采用表面培養法批量生產芐青霉素，但該法生產的青霉素價格昂貴。之后，人們研究開發出了沉沒培養法生產青霉素，該法生產的青霉素在產量、質量以及生產效率上，都得到大幅度提高，而且成本獲得下降。此后，一些原來用表面培養法生產的產品陸續都改用沉沒培養法進行生產。再之后，人們又開發了一系列發酵新技術，如無菌技術、控制技術、補料技術等。
繼青霉素之后，鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素相繼問世，抗生素工業興起，工業微生物生產進入新的階段。抗生素的生產經驗促進了其他發酵產品的發展，最突出的是20世紀50年代的氨基酸發酵工業、60年代的酶制劑工業。
20世紀50年代，在離體細胞培養物中繁殖病毒的技術取得突破，從而研制成功預防小兒麻痹癥、麻疹、流行性腮腺炎等新新型冠狀病毒疫苗。20世紀60年代后，生物分離工程技術與設備在生物制藥工業中廣泛獲得應用，離子交換技術、凝膠層析技術、膜分離技術、親和層析技術、細胞培養與組織工程技術及其相關設備為近代生物制藥工業的發展提供了強有力的技術支撐，許多結構明確、療效獨特的生物藥物迅速占領市場，如胰島素、前列腺素、尿激酶、鏈激酶、溶菌酶、縮宮素、肝素鈉等。同時，隨著病毒培養技術的發展，疫苗種類日益增多，制造工藝日新月異。
現代生物技術
1953年美國的Watson和英國的Crick共同提出了脫氧核糖核酸的雙螺旋結構模型。此后，科學家們研究出了一系列現代生物技術的新成果，這為分子生物學和分子遺傳學的建立與發展以及DNA的重組技術奠定了基礎。
隨著基因工程等技術手段的出現，生物技術制藥開始步入現代化，一大批標志性的生物技術藥物開始出現。1968年，美國科學家H.W.Boyer實驗室首先發現EcoR Ⅰ核酸限制性內切酶。1972年，Boyer和Berg把SV40的DNA和噬菌體分別切割后，將兩者連接在一起成功構建第一個重組人工DNA分子。1973年，Boyer和Cohen首次在實驗室中實現了基因轉移，使人們有可能在實驗室中組建按自己意愿設計出來的新的生命體。1975年英國的Milstein和Kohle發明了雜交瘤技術，他們用來自脾臟、能產生抗體的B淋巴細胞和能在體外無限繁殖的骨髓瘤細胞，用原生質體融合技術進行細胞融合，獲得了既能在體外培養又能產生單一抗體的雜交瘤細胞，進而獲得了單克隆抗體（monoclonal antibody，McAb）。
迅速發展的McAb技術，極大地加速了基因工程抗體的研究和發展。人們利用基因工程技術制備了嵌合抗體、改型抗體、小分子抗體及全人源化抗體等基因工程抗體。1977年美國Boyer首次用基因操縱手段獲得了生長激素抑制因子的克隆。1978年Gillbert獲得了鼠胰島素的克隆。1982年利用細菌生產的重組胰島素的出現標志著生物制藥產業的誕生。1990-2000年，人類基因組計劃的完成，大大推進了生物技術制藥的發展，人類進入了后基因組時代。
2000年以來，蛋白質工程、抗體工程、組織工程、干細胞治療、基因治療、基因編輯、細胞免疫治療和合成生物學等各種先進的生物技術興起，生物技術制藥引領生物醫藥的發展趨勢，越來越多的現代生物技術制藥不斷上市并成為里程碑式藥物。2010年4月29日，美國美國食品藥品監督管理局正式批準前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（商品名IProvenge）的上市申請，成為美國第一個獲準上市的治療性疫苗。2012年，歐洲藥品管理局（EMA）批準了世界上第一個基因治療藥物Glybera，用于治療脂蛋白脂缺乏遺傳病（lipoproteirn lipase deficiency，LPLD）。2017年8月30日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法Tisagenlecleucel（商品名:Kymriah）上市，用于治療難治或至少接受二線方案治療后復發的B細胞急性淋巴性白血病（ALL）。這是全球首個獲得批準的CAR-T療法，也是美國市場的第一個基因治療產品，具有里程碑式的意義。
主要分類
生物制劑可分為4類：重組細胞因子類、單克隆抗體類、基因治療產品和新型冠狀病毒疫苗。生物技術產品又可歸為兩大類：生理肽和非生理肽。生理肽的代表產品有凝血因子、胰島素、人生長激素和促紅細胞生成素等；非生理肽的代表產品有干擾素、細胞因子、組織纖溶酶原激活因子和尿激酶等，這些產品均以非生理濃度發揮治療作用。此外，非生理肽中還包括生理肽的突變型，如疫苗和溶栓劑等。
性狀特點
生物制劑大多為蛋白多肽和核酸類藥物。與化學藥物比較，具有以下特點：1、藥理活性強，給藥劑量小，不良反應小；2、提取純化工藝復雜，藥物穩定性差；3、體內可快速清除，生物半衰期短；4、分子量較大，生物膜透過性差，很難透過胃腸道上皮細胞層，故口服給藥不易吸收。因此，注射給藥是其常用的給藥途徑，但該類藥物由于體內半衰期短，普遍需頻繁注射給藥，給患者帶來痛苦和不便。
生產技術
生物制劑的生產上，主要應用到重組脫氧核糖核酸技術、細胞融合技術、細胞繁殖技術、細胞培養技術、胚胎工程技術、發酵技術等。
重組DNA技術
重組DNA技術(recombinant DNA technology)，又稱基因工程(genetic engineering)，是DNA克隆所采用的技術和相關工作的統稱。DNA克隆(DNA cloning)又稱分子克隆(molecular cloning)，是重組DNA技術的核心，即將某種DNA片段(目的DNA)與DNA載體連接成重組DNA，導入細胞進行復制，并隨細胞分裂而擴增，最終獲得該脫氧核糖核酸片段的大量拷貝。
細胞融合技術
細胞融合技術（即原生質體融合技術）是植物同源、異源多倍體獲得的途徑之一，指利用細胞原生質體融合（體細胞雜交）形成一個完整細胞，再經細胞分裂和分化，最終發育成完整雜種植株。該技術可代替有性雜交，克服生殖隔離的障礙，特別是合子前的不親和性，還能克服傳統通過有性雜交誘導多倍體植株的不便，實現遠緣雜交的同時將野生種的遠源基因導入栽培種中，可望成為作物改良的有力工具之一。
原生質體融合技術
在原生質體融合的基本過程中，經培養獲得大量菌體細胞，用脫壁酶處理脫壁，制成原生質體。將兩種不同菌株的原生質體混合在一起，使原生質體彼此接觸、融合，使融合的原生質體在合適的培養基平板上再生出細胞壁，并生長繁殖，形成菌落，最后測定參與融合的性狀、重組或產量變化情況，以篩選出重組子。
現代微生物發酵技術
利用現代微生物發酵技術，在微生物培養基中加入無機化合物微量元素，通過微生物在生長代謝過程中對無機微量元素的吸收、轉化作用，使其與微生物體內的蛋白質和多糖等結合形成有機微量元素。該過程不但能消除無機微量元素對人體的化學毒副作用和腸胃刺激，還能提高微量元素的人體吸收利用率。微生物發酵態微量元素是世界上被公認的最高效、最安全、營養最均衡的微生物補充制劑之一。
蛋白質工程技術
通過蛋白質化學、蛋白質晶體學和動力學的研究獲取關于蛋白質物理、化學等各方面的信息，在此基礎上對編碼該蛋白質的基因進行有目的的設計、改造，并通過基因工程等手段將其進行表達和分離純化，最終將其投入實際應用的技術稱為到蛋白質工程。基因工程的發展，從理論上講，自然界中任何蛋白質的基因，都可以被分離，并通過DNA重組技術，將其構建在特定的宿主中表達，再分離純化得到蛋白產品。天然存在的蛋白質，其物理化學性質有可能不適于工業生產，這就需要通過蛋白質工程對天然蛋白質進行化學修飾。蛋白質的生物學活性取決于蛋白質特點的一級結構和空間結構，廣義上理解，凡是通過基團引人或去除使得蛋白質一級結構發生改變的過程就是蛋白質的化學修飾。
常見生物制劑
人用疫苗
疫苗是以病原菌或其組成成分、代謝產物為起始材料，采用生物技術制備而成，用于預防、治療人類相應疾病的生物制品。常見的疫苗有：甲型肝炎滅活疫苗、皮內注射用卡介苗、流感亞單位疫苗、重組乙型肝炎疫苗等。
人用重組DNA蛋白制品
人用重組DNA蛋白制品是采用重組DNA技術，對編碼所需蛋白質的基因進行遺傳修飾，利用質粒或病毒載體將目的基因導入適當的宿主細胞，表達并翻譯成蛋白質，經過提取和純化等步驟制備而成的具有生物學活性的蛋白質制品，用于疾病的預防和治療。其制造主要包括工程細胞的制備、發酵或細胞培養，目的蛋白質的提取和純化、制劑等過程。
人用單克隆抗體制品
人用重組單克隆抗體制品是指采用各種單克隆抗體篩選技術、重組DNA技術及細胞培養技術制備的單克隆抗體治療藥物，包括完整免疫球蛋白、具有特異性靶點的免疫球蛋白片段、基于抗體結構的融合蛋白、抗體偶聯藥物等。其作用機制是通過與相應抗原的特異性結合，從而直接發揮中和或阻斷作用，或者間接通過Fc效應子發揮包括抗體依賴和補體依賴細胞毒作用等生物學功能。如：以哺乳動物細胞大規模培養技術制備的IgG型單克隆抗體制品，以及各類重組單克隆抗體類生物治療藥物及其體內診斷藥品。
人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品
聚乙二醇是一類由環氧乙烷聚合而成的化合物，具有一定分子量分布與親水性特點，呈線性、分支型及其他特殊類型的分子形態。人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品是通過聚乙二醇端基的活性基團與重組蛋白或多肽的氨基酸側鏈基團、N端/C端的氨基或羧基發生共價反應，修飾而成的治療性藥物。涉及聚乙二醇修飾的重組蛋白產品等。
人用基因治療制品
人用基因治療制品通常由含有工程化基因構建體的載體或遞送系統組成，其活性成分可為DNA、核糖核酸、基因改造的病毒、細菌或細胞，通過將外源基因導人靶細胞或組織，替代、補償、阻斷、修正特定基因，以達到治療疾病的目的。依據載體的不同，可將人用基因治療制品分為以病毒為載體的人用基因治療制品，以質粒DNA為載體的人用基因治療制品，以及以細菌為載體的人用基因治療制品等，其中以病毒和質粒DNA為載體的人用基因治療制品比較常見。
螨變應原制品
螨變應原制品系以滅活的特定螨蟲純種培養物（螨蟲蟲體、蟲體碎片、螨蟲排泄物、幼蟲、蟲卵等）為原材料制備而成的含有螨變應原活性物質的制品，用于塵螨變應原引起的變態反應性疾病的體內診斷和脫敏治療。已上市的螨變應原制品包含體內診斷制品和特異性免疫治療制品。螨變應原體內診斷制品為皮膚點刺制品，系螨變應原培養物與甘油的混合溶液。用于特異性免疫治療的螨變應原制品通常包括注射劑、舌下片劑或舌下滴劑，注射劑含無佐劑和有佐劑（氫氧化鋁）兩種類型。
人用馬免疫血清制品
人用馬免疫血清制品是指用毒素、類毒素、細菌、病毒或其他特異性抗原免疫馬匹后，采集高效價血漿，經酶解、提取和純化后制備而成的、主要含F(ab')2或Fab片段的免疫球蛋白制品。臨床上用于某些感染性疾病（如破傷風、狂犬病）和毒蛇咬傷的治療和預防。
微生態活菌制品
微生態活菌制品是由人體內正常菌群成員或具有促進正常菌群生長和活性作用的無害外籍細菌，經培養、收集菌體、干燥成菌粉后，加人適宜輔料混合制成。用于預防和治療因菌群失調引起的相關癥狀和疾病。微生態活菌制品必須由非致病的活細菌組成，其在生產過程、制品貯存和使用期間均應保持穩定的活菌狀態。它可由一株、多株或幾種細菌制成單價或多價聯合制劑。根據其不同的使用途徑和方法可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑等多種劑型。
應用案例
腎臟病治療
國際上探索應用生物制劑治療腎小球疾病的研究中，以抗CD20單抗-利妥昔單抗（利妥昔單抗注射液）為主，其他如B細胞激活因子（BAFF）特異性抑制劑-貝利尤單抗（Belimumab）、腫瘤壞死因子(TNF)、拮抗劑英夫利昔單抗（Infliximab）、補體C5a的阻斷劑-依庫珠單抗（Eculizumab）等也有應用于腎臟病的治療。
風濕病治療
在風濕病的治療中，采用生物制劑，可以阻斷疾病的發展進程，使得風濕病的治療真正邁向靶向治療（target therapy）。全球超過200萬患者（絕大部分為類風濕關節炎）接受了應用生物制劑治療風濕自體免疫性疾病。
相關政策
從2026年3月1日起，中國生物制品的藥物臨床試驗申請、藥品上市許可注冊申請、補充申請、境外生產藥品再注冊申請以及仿制藥一致性評價申請等，可按照藥品電子通用技術文檔（eCTD）方式申報。在受理審查環節，對采用電子通用技術文檔（eCTD）方式申報的藥品注冊申請單獨排隊，3日內完成受理審查。
參考資料 >
生物制劑.樂詞網.2023-11-01
國家藥監局：化學藥品和生物制品將全面實施電子申報.百家號.2026-01-16