慢性淋巴細胞白血病（Chronic lymphocytic 白血病，CLL）是一種進展緩慢的成熟B淋巴細胞增殖性腫瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴結等淋巴組織中出現大量克隆性B淋巴細胞為特征。慢性淋巴細胞白血病的病因尚不明確，可能與環境因素、遺傳因素、細胞遺傳學改變、基因異常、信號通路異常等有關。
慢性淋巴細胞白血病早期常無癥狀，患者常因發現無痛性淋巴結腫大或不明原因的淋巴細胞絕對值升高而就診。患者有輕度乏力、易疲勞等非特異性表現，一旦進入進展期，除全身淋巴結和脾大外可表現為體重減輕、反復感染、出血和貧血癥狀。慢性淋巴細胞白血病可通過血象、骨髓象、免疫學檢查等診斷。該病的治療可聯合化學治療（苯丁酸氮芥、氟達拉濱等），免疫治療（利妥昔單抗、阿侖氏單抗等）以及分子靶向治療（伊布替尼等）。CLL是一種高度異質性疾病，從終身無需治療到疾病短期快速發展，病程長短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭導致的嚴重感染，貧血和出血。
慢性淋巴細胞白血病在西方國家發病率很高，約占白血病的25%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%，年發病率約為5/10萬，而且隨年齡增長而增高，在70歲以上的人群中，年發病率增長到20/10萬。中位發病年齡60～75歲，男女比為(1.5～2)∶1。該病在東方國家發病率不太高且多見于移民人群，在中國，該病在白血病中占比低于5%。
分類
典型CLL
占CLL的80%，骨髓、外周血細胞涂片形態>90%為成熟B淋巴細胞；幼淋細胞<10%，涂抹細胞、裸核多見。骨髓受累及可呈結節、彌漫、間質浸潤或三者結合，累及形態與預后有關。結節型和間質浸潤型主要見于早期CLL，晚期疾病或骨髓衰竭時常常呈彌漫性浸潤。
不典型CLL
約占15%：①CLL伴幼淋細胞增高型（CLL/PL）幼淋細胞10%~55%（>55%為B-PLL），提示CLL侵襲性增強；②不典型CLL：外周血混合細胞≥15%，具有淋巴漿細胞分化和切跡細胞。
CLL轉化
包括以下類型：①幼稚淋巴細胞轉化；②Richter綜合征：向多形性大細胞淋巴瘤轉化者；③Richter轉化的霍奇金變異型；④少見的CLL轉化變異型：毛細胞白血病、漿細胞骨髓瘤、t細胞淋巴瘤、急性淋巴性白血病。轉化型的診斷多依靠形態學檢查，發生轉化的患者p53突變率增高。
病因
慢性淋巴細胞白血病的病因尚不明確，可能與以下幾點有關：
流行病學
慢性淋巴細胞白血病在西方國家發病率很高，約占白血病的25%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%，年發病率約為5/10萬，而且隨年齡增長而增高，在70歲以上的人群中，年發病率增長到20/10萬。中位發病年齡60～75歲，男女比為(1.5～2)∶1。該病在東方國家發病率不太高且多見于移民人群，在中國，該病在白血病中占比低于5%，提示該病有人種的遺傳傾向和基因易感性。
病理學
慢性淋巴細胞白血病是成熟B細胞來源的惰性腫瘤。因為腫瘤發展的時期不同，在臨床和病理上可表現為小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、慢性淋巴細胞性白血病（CLL）或淋巴瘤與白血病共存的狀態。CLL和SLL在形態學、免疫表型和基因型等方面均相似。
淋巴結的結構破壞，腫瘤細胞形態單一，小淋巴細胞彌漫性浸潤。瘤細胞核為圓形或略不規則，染色質濃密，胞質少。其中可見少數中等或較大的幼淋巴細胞散在分布。有時可見幼淋巴細胞灶性成團，在低倍鏡下呈淡染區域，形成“增殖中心”，它對CLL/SLL具有一定的診斷意義。所有CLL和大多數SLL都有骨髓累及。腫瘤細胞常浸潤脾臟的白髓和紅髓，以及肝臟的門管區等處。CLL患者外周血白細胞常明顯增多，可達(30~100)×109/L，絕大多數為成熟的小淋巴細胞；骨髓有核細胞增生明顯活躍，以成熟小淋巴細胞為主，紅系、粒系和巨核細胞系均減少。
臨床表現
好發于老年人群，男性病人多見。慢淋早期常無癥狀，患者常因發現無痛性淋巴結腫大或不明原因的淋巴細胞絕對值升高而就診。患者有輕度乏力、易疲勞等非特異性表現，一旦進入進展期，除全身淋巴結和脾大外可表現為體重減輕、反復感染、出血和貧血癥狀。
淋巴結腫大
80%的患者確診時有無痛性淋巴結腫大，可為全身性，輕至中度，偶見巨塊型腫大，常累及頸部、鎖骨上、腋下及腹股溝等處，口咽、泌尿道、膽道等部位的淋巴結過度腫大時可導致局部壓迫。扁桃體、淚腺、唾液腺累及時，可產生Mikulicz綜合征（即表現為雙側慢性淚腺炎）。
肝脾大
半數患者有輕至中度脾大，伴腹部飽脹感，晚期可達盆腔，可發生脾梗死或脾破裂。腫瘤細胞浸潤引起的肝大少見。
貧血和出血
病情進展時可導致貧血或血小板減少而產生相應的癥狀，多數情況下由于白血病細胞骨髓浸潤或產生自身抗體所致，偶見因脾大引起的脾功能亢進。溶血性貧血多見于溫抗體型，抗體多為多克隆性，說明自身抗體并非完全由腫瘤細胞分泌；少數患者可出現純紅細胞再生障礙性貧血。
結外浸潤
淋巴細胞可浸潤至皮膚、結膜、肺、胸膜、胃腸道、骨骼、神經系統、腎臟、前列腺、性腺和眶后組織，但由浸潤所致的癥狀并不多見。
并發癥
由于低免疫球蛋白血癥、補體水平低、T細胞功能缺陷以及免疫抑制劑的使用，患者的體液免疫和細胞免疫均受影響，而且慢淋白血病細胞可合成TGF-β（轉化生長因子β）等免疫抑制因子，因此大部分患者可合并免疫缺陷病及免疫紊亂表現，如條件致病性病原體感染、自身免疫性疾病和第二腫瘤。
檢查診斷
輔助檢查
實驗室檢查
血象
以淋巴細胞持續性增多為主要特征，外周血B淋巴細胞絕對值≥5×109/L（至少持續3個月）。大多數病人的白血病細胞形態與成熟小淋巴細胞類同，胞質少，胞核染色質呈凝塊狀。多數病人外周血涂片可見破碎細胞（涂抹細胞），少數病人細胞形態異常，胞體較大，不成熟，胞核有深切跡（Reider細胞）。偶可見原始淋巴細胞。中性粒細胞比值降低。隨病情進展，可出現血小板減少和貧血。
骨髓象
骨髓特點為；骨髓增生明顯活躍；淋巴細胞明顯增生，常≥40%，細胞形態基本正常；原始及幼稚淋巴細胞常<10%，涂抹細胞易見；其他系減少或增生正常。如并發溶血性貧血，紅系可明顯增生。完全緩解患者，其骨髓增生活躍，淋巴細胞<30%。
免疫學檢查
細胞遺傳學檢查
CLL細胞為相對成熟的淋巴細胞，分裂能力差，常規核型分析難以獲得中期分裂象或質量差。間期FISH不受細胞是否分裂的影響，是最常用的細胞遺傳學檢測技術。采用FISH檢測可以發現大約80%的CLL患者存在細胞遺傳學異常。常見的細胞遺傳學異常包括del(13q14)、del(11q22.3)、del(17p13)等，這些細胞遺傳學異常有利于CLL的診斷和預后判斷。
分子生物學檢查
50%~60%的CLL發生免疫球蛋白重鏈可變區（IgHV）基因體細胞突變，IgHV突變發生于經歷了抗原選擇的記憶B細胞（后生發中心），此類病例生存期長；無IgHV突變者，起源于未經抗原選擇的原始B細胞（前生發中心）。無IgHV突變的CLL細胞多數高表達CD38、ZAP70，均與不良預后相關。5%~8%的初診CLL存在p53突變（該基因位于17p13)，與疾病進展有關，對治療有抵抗，生存期短。此外，發現CLL中存在SF3B1、NOTCH1、MYD88等基因突變，可能與CLL發病和耐藥相關。
影像學檢查
PET/CT
CLL/SLL的PET/CT典型表現為：淋巴結和（或）脾、肝大，腫大淋巴結可融合成團塊，病變淋巴結和脾、肝病灶的FDG（氟代脫氧葡萄糖）攝取輕度增高，如果骨髓受浸潤，則表現為不均勻的彌漫性FDG攝取輕度增高或局灶性骨髓FDG攝取輕度增高。
CLL與SLL本質上是同一種疾病、因主要累及部位不同而造成的不同表現形式。CLL與SLL的主要區別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結和骨髓。確診CLL/SLL主要依賴病理組織學及免疫組化檢查，影像檢查則有助于鑒別CLL與SLL。
診斷標準
臨床分期
疾病的分期目的在于選擇治療方案及預后評估。常用分期標準包括Rai和Bient分期。分期如下：
注：*5個區域包括頭頸部、腋下、腹股溝、脾、肝；肝、脾大專指體檢陽性
鑒別診斷
病毒或細菌感染引起的反應性淋巴細胞增多
病毒或細菌感染引起的反應性淋巴細胞增多呈多克隆性和暫時性，可隨感染控制而恢復。
幼淋巴細胞白血病（PLL）
脾大明顯，淋巴結腫大較少，外周血和骨髓涂片可見較多（>55%）帶核仁的幼稚淋巴細胞。PLL細胞高表達FMC7、CD22、sIg，CD5陰性。幼稚淋巴細胞達10%～55%的CLL稱為CLL伴幼淋巴細胞增多（CL/PL）。
毛細胞白血病（HCL）
多為全血細胞減少伴脾大，淋巴結腫大不常見。少數白細胞升高達(10～30)×109/L。外周血及骨髓中可見有纖毛狀胞質突出物的細胞（毛細胞），抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反應陽性，CD25、CD11c、CD103高表達，CD5陰性。
淋巴瘤白血病
有淋巴瘤病史，細胞形態學、免疫分型、細胞遺傳學與CLL也不同。套細胞淋巴瘤具有t(11;14)染色體易位導致cyclinD1基因重排，是與CLL的鑒別點。
治療
治療指征
不是所有CLL都需要治療，具備以下至少1項時開始治療。
不符合上述治療指征的患者，每2~6個月隨訪1次，隨訪內容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結腫大情況和血常規等。
化學治療
對初治CLL單藥治療反應率50%~60%，但完全緩解（CR）率足10%。目前多用于年齡較大、不能耐受其他藥物化療或有并發癥的病人。環磷酰胺的療效與苯丁酸氮芥（CLB）相當，組成COP或CHOP方案并不優于單藥。苯達莫司汀(bendamustine)是一種新型烷化劑，兼具有抗代謝功能和化劑作用，單藥治療CLL，不論是初治或復發難治性病人，均顯示了較高的治療反應率和CR率。
總反應率60%~80%，CR率達20%~30%，中位緩解期約是CLB的2倍，但二者總生存期無差異。烷化劑耐藥者換用Flu仍有效。嘌呤類似物聯合烷化劑，如Flu聯合環磷酰胺（FC方案），優于單用Flu，能有效延長初治CLL的無進展生存期，也可用于治療難治性復發CLL。克拉屈濱、噴司他丁也可用于CLL的治療，療效、副作用與達拉濱相近。
主要用于合并自體免疫性疾病血細胞減少時的治療，一般不單獨應用，但大劑量甲潑尼龍對難治性CLL，尤其是17p缺失病人有較高的治療反應率。
免疫治療
利妥昔單抗（利妥昔單抗注射液）是人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，對于表達CD20的CLL細胞有顯著的治療作用，但因CLL細胞表面CD20表達較少、血漿中存在可溶性CD20分子，利妥昔單抗在CLL病人體內清除過快，需加大劑量或密度才能有效。與阿侖單抗相比，利妥昔單抗潛在的免疫抑制作用較弱。
化學免疫治療
利妥昔單抗聯合化療藥物可以產生協同抗腫瘤效應，提高病人治療的總體反應率和生存率。FC聯合利妥昔單抗（FCR方案）治療初治CLL，CR率可高達70%，總治療反應率>90%，40%以上CR病人經PCR檢測未發現微小殘留病灶。
分子靶向治療
CLL細胞內存在BTK、pi3k、Syk等多種分子信號通路異常激活，針對以上信號通路的特異性抑制劑可能成為治療CLL的藥物。伊布替尼是首個獲批用于CLL的分子靶向治療藥物。針對BTK通路的特異性抑制劑伊布替尼已經應用于CLL病人的一線和挽救治療，單藥伊布替尼一線治療CLL的反應率達到90%，11%的病人達到CR，并且副作用較少。在一項研究中，阿卡拉布替尼與奧濱尤妥珠單抗聯合或作為單藥治療，與氯苯布西聯合奧濱尤妥珠單抗相比，改善了四年PFS（無進展生存時間）。
造血干細胞移植
大多數CLL病人無需一線接受造血干細胞移植，但是高危或復發難治病人可作為二線治療。Allo-HSCT（同種異體造血干細胞移植）可使部分病人長期存活甚至治愈。但常規移植的相關并發癥多，非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相關死亡率，延長生存期。
并發癥治療
因低γ球蛋白血癥、中性粒細胞缺乏及老齡，CLL病人極易感染，甚至導致病人死亡，因此應積極治療和預防。反復感染或嚴重低γ球蛋白血癥病人可靜脈輸注免疫球蛋白。并發AIHA或ITP者可用糖皮質激素治療。有明顯淋巴結腫大或巨脾、局部壓迫癥狀明顯者，在化療效果不理想時，也可考慮放射治療緩解癥狀。
隨訪
完成誘導治療（一般6個療程）達CR（完全緩解）或PR（部分緩解）的患者，應該定期進行隨訪，包括每3個月血細胞計數及肝、脾、淋巴結觸診檢查等。由于BTK抑制劑需要長期治療至疾病進展或不能耐受，因此患者在BTK抑制劑治療期間應定期進行隨訪，包括每1~3個月行血細胞計數，肝、脾、淋巴結觸診檢查及BTK抑制劑相關不良反應監測等。此外還應特別注意第二原發腫瘤的出現。
預后
CLL是一種高度異質性疾病，從終身無需治療到疾病短期快速發展，病程長短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭導致的嚴重感染，貧血和出血。CLL臨床尚可發生轉換，如Richer綜合癥，PLL等。CLL的治療發展迅速，單克隆抗體聯合化療的免疫化學治療模式顯著提高了病人的治療反應率和生存率，而針對B細胞信號通路的特異性抑制劑等新型藥物有望進一步提高臨床療效。
歷史
中國傳統醫學對該病的認識
在中醫古籍文獻中并無“白血病”這一稱謂，但根據該病的發病機制和臨床表現，將其歸屬于“熱勞”、“虛勞”、“血證”、“溫病”等范疇。《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》載“五勞虛極羸瘦，腹滿不能飲食，傷食，憂傷，飲傷，房室傷，勞傷，營衛氣傷，內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑”。《素問·評熱病論》記載：“有病溫者，汗出輒復熱，而脈躁急，不為汗衰，狂言不能食。”這與白血病出現的高熱及敗血癥的臨床表現相近。《圣濟總錄》曰：“急勞之病，其證與熱勞相似，而得之差暴也。”又曰：“熱勞之證，心神煩躁，面赤，頭痛，眼澀，唇焦，身體壯熱，煩渴不止，口舌生瘡，食飲無味，肢節疼痛，多臥少起，或時盜汗，日漸羸瘦者是也。”這與急性白血病出現的高熱或者肢體疼痛，以及貧血等出現的衰竭癥狀極為相似。
中醫學認為慢性淋巴細胞白血病屬于“淋巴結結核”、“積”、“癥”、“虛勞”等范疇。《醫學入門》指出“生頸前項側，結核如綠豆，如銀杏，曰”。《難經·五十五難》曰：“積者，陰氣也，其始發有常處，其痛不離其部，上下有所始終，左右有所窮處”，又曰：“積者，臟病也，終不移”。《證治匯補·虛損》提到“虛者，血氣之空虛也；損者，臟腑之損壞也”。
現代醫學對該病的認識
慢性淋巴細胞白血病的特征是血液、骨髓和淋巴組織中CD5+，CD23+B細胞的克隆擴增。基因表達譜和表型研究表明，CLL源自CD5+B細胞可能與健康成人血液中的B細胞相似。測序揭示了與CLL發病機制和/或疾病進展有關的復發性遺傳病變。CLL的生物學與其微環境密切相關，其中輔助細胞可以促進白血病細胞的生長和/或存活。CLL B細胞受體（BCR）和趨化因子受體使CLL細胞能夠聚集到淋巴組織并建立白血病微環境。能夠干擾BCR信號傳導或趨化因子受體信號傳導的藥物，或者針對CLL細胞選擇性表達的表面抗原的藥物，有望對患有這種疾病的患者產生顯著的治療效果。
研究進展
致病機制的研究進展
隨著新治療方法的不斷出現，CLL治療患者的生存率及生存期顯著提高，但其致病機制尚不清楚。CLL是一種淋巴系統惡性腫瘤，其特征是CD5+B細胞在外周血和淋巴組織中克隆性增殖。CLL疾病進展主要由免疫反應驅動，CLL外周血中存在CD4+T細胞亞群功能紊亂，通過對CD4+T細胞亞群和功能狀態的深入研究，發現它們與CLL的疾病進展和臨床預后密切相關。已知幾種CD4+T細胞亞群參與了CLL疾病進展，如Treg細胞、輔助性T細胞17（Th17）和濾泡輔助性T細胞（Tfh）等。研究CD4+T細胞亞群在CLL免疫紊亂中的作用，可為深入研究CLL免疫致病機制與尋求新的免疫治療方法提供理論基礎。
Th9細胞是一類發現較晚的新型CD4+輔助性T細胞亞群，在TGF-β和IL-4的共同作用下可由初始的CD4+T分化而來，以能夠分泌大量的可溶性細胞因子IL-9特征。IL-9在CLL中異常高表達，并與CLL不良預后指標之間有較強的相關性。有相關研究發現，IL-9在CLL中的部分促腫瘤作用機制，IL-9結合IL-9R可激活CLL腫瘤細胞內STAT3轉錄因子，促進腫瘤細胞增殖，IL-9也可作用于基質細胞，增強歸巢趨化因子的表達，歸巢趨化因子反過來作用于CLL腫瘤細胞，促進其歸巢至淋巴器官，增強腫瘤侵襲性。
CLL患者外周血中的Th9/IL-9異常高表達，并與和不良反應預后相關，這提示Th9/IL-9參與了CLL疾病發展，并有望成為CLL新的預后指標。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.WHO.2024-02-02
ICD-11編碼工具.WHO.2024-02-02