BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）抑制劑，是目前治療B細胞惡性腫瘤的有效靶點之一，可以通過阻斷BTK信號通路抑制B細胞受體信號轉導，阻礙B細胞惡性腫瘤的遷移、增殖和存活。Btk抑制劑選擇性強，毒副作用低。可以用于治療自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、癌癥包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病癥。目前已經上市的BTK抑制劑主要包括伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、替拉魯替尼、伊布替尼等。
醫學用途
BTK抑制劑先后獲批應用于各種B細胞腫瘤，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）/淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL），也可用于邊緣區淋巴瘤（MZL）和濾泡淋巴瘤（FL）。
藥理機制
第1代BTK抑制劑伊布替尼的半衰期為4~6h，通過抑制腫瘤細胞的生長、黏附、侵襲和遷移及促進其凋亡能達到良好的抗腫瘤效果。但伊布替尼對BTK的占有不完全，且存在脫靶效應，在臨床應用中不良事件發生風險增加。基于第1代 BTK抑制劑的局限性，目前已有多個新一代BTK抑制劑獲批上市。通過優化結構，新的BTK抑制劑在靶點占有率和選擇性方面均進一步改善。有研究分析了4種BTK抑制劑對370種激酶特異性抑制效果，結果顯示澤布替尼和奧布替尼對 BTK 的特異性抑制效果類似，均優于伊布替尼及阿卡替尼；BTK 半抑制濃度(IC50）：澤布替尼（0.5±0.0）nmol/L、伊布替尼（1.5±0.2）nmol/L、阿卡替尼（5.1±1.0）nmol/L、奧布替尼（15.0±5.5）nmol/L，澤布替尼的IC50最低，臨床常用劑量下24h內的血藥濃度可持續高于 IC50，保證了24h對BTK的有效抑制。同時，在外周血和淋巴結中，澤布替尼均可在臨床劑量下實現24h持續抑制BTK作用。
藥代動力學
在B細胞惡性腫瘤（BCM）患者中，伊布替尼劑量在840mg（最高批準劑量的 1.5倍）以內時，暴露量隨劑量增加而增加。接受560mg劑量的MCL患者實測的穩態曲線下面積（AUC）均值為 865 ng·h·ml-1（變異系數為 69%），接受420mg 劑量的CLL/SLL 患者為708 ng·h·ml-1（變異系數為71%），接受420 mg劑量的WM患者為707ng·h·ml-1（變異系數72%）。伊布替尼口服給藥吸收的中位達峰時間為1~2h，藥物半衰期為4~6h。
澤布替尼在40~320mg 劑量范圍內的血漿暴露量[血藥峰濃度（Cmax）和 AUC]基本隨劑量成比例增加。在BCM患者中160mg/次、2次/d給藥后，澤布替尼穩態 Cmax的幾何均值為299 ng/m（l 變異系數為56%），穩態AUC（0~∞）的幾何均值為2099 ng·h·ml-1（變異系數為 42%）。重復給藥后全身蓄積有限。澤布替尼口服給藥的中位達峰時間為2h，藥物半衰期為2~4h。
奧布替尼在20~400mg劑量范圍內的血漿暴露量（Cmax和AUC）基本隨劑量成比例增加。150mg/次、1次/d劑量下，CLL/SLL及MCL患者連續多次服藥達穩態后AUC分別為（7280±1750）ng·h·ml-1 和（7970±1 850）ng·h·ml-1，Cmax分別為（1580±376）ng/ml和（1330±384）ng/ml，1次/d 連續服藥無明顯藥物蓄積。口服給藥中位達峰時間約為2 h，CLL/SLL及MCL 患者的半衰期分別為（4.04±0.313）h 和（4.41±0.663）h。
阿卡替尼及其活性代謝物在 75~250mg劑量范圍內的血漿暴露量基本隨劑量成比例增加。推薦劑量100mg/次、1次/d給藥后，阿卡替尼的AUC24h和Cmax的幾何均值分別為1843ng·h·ml-1（變異系數為38%）和563 ng/ml（變異系數為29%）。阿卡替尼和活性代謝物ACP?5862的中位達峰時間分別為0.9h和1.6h，藥物半衰期分別為1h和3.5h。
使用情況
伊布替尼
伊布替尼（別名：依魯替尼，研發代號：PCI-32765，商品名：Imbruvica，億珂)是全球首個獲批上市的BTK抑制劑，由JohnsonBiotech公司和Pharmacyclics公司（藥品循環有限公司、環狀藥物公司)合作開發。Pharmacyclics公司的口服伊布替尼膠囊（規格：140mg)于2013年11月13日被美國美國食品藥品監督管理局批準，用于單藥治療既往至少接受過1種治療的MCL患者，隨后又相繼被FDA批準用于治療CLL/SLL，17p缺失的CLL/SLL、華氏巨球蛋白血癥、接受過某種預先治療的邊緣區淋巴瘤（marginalzonelymphoma，MZL)、1種或多種系統治療失敗后的cGVHD的患者。
阿卡替尼
阿卡替尼（別名：阿卡拉布替尼，研發代號：ACP-196)是一種更具選擇性的、不可逆的BTK抑制劑，專門設計用于提高第1代BTK抑制劑伊布替尼的安全性和有效性，也是全球第2個獲批上市的BTK抑制劑，由AcertaPharma（安塞塔制藥)公司和AstraZeneca（阿斯利康)公司合作開發。阿斯利康公司的口服阿卡替尼膠囊（規格：100mg，商品名：Calquence)于2017年10月31日被美國FDA批準，用于治療既往至少接受過1種治療的成人MCL患者，以及用于治療成人CLL或SLL。
澤布替尼
百濟神州（BeiGene)公司自主研發的澤布替尼（研發代號：BGB-3111)口服膠囊于2019年11月14日被美國FDA批準上市，規格為80mg，商品名為Brukinsa，臨床用于成人MCL患者，這是第1個中國開發的靶向抗腫瘤創新藥獲FDA批準在美國上市，也是全球第3個獲批上市的BTK抑制劑。2020年6月2日，NMPA批準百濟神州公司的澤布替尼膠囊在中國上市，商品名：百悅澤，用于成人CLL/SLL和MCL的治療。
替拉魯替尼
替拉魯替尼（研發代號：ONO-4059，GS-4059)是全球第4個上市、高選擇性、不可逆、共價口服的BTK抑制劑，由Ono Pharmaceutical（小野制藥)公司和吉利德科學（Gilead Sciences)公司合作開發。2019年11月，日本厚生勞動省（MHLW)授予替拉魯替尼治療WM和英雄聯盟職業聯賽的孤兒藥資格。
奧布替尼
奧布替尼（orelabrutinib)2020年12月25日，NMPA通過優先審評審批程序附條件批準北京諾誠健華醫藥公司（Beijing Innocare Pharma)申報的1類創新藥奧布替尼片（研發代號：ICP-022)上市，規格為80mg，商品名為宜諾凱，臨床用于既往至少接受過1種治療的成人MCL或CLL/SLL患者。奧布替尼是中國公司研發并上市的第2個BTK抑制劑，也是全球第5個上市的BTK抑制劑。
其他
截止2023年，BTK抑制劑的適應證仍在不斷拓展中。除抗腫瘤外，自身免疫病的應用將把BTK抑制劑推向另一個市場高度的關鍵所在，目前已有多家制藥公司開始專注自身免疫病的BTK抑制劑藥物開發。專業數據庫Biomedtracker的數據顯示在處于臨床研究階段的55項BTK 抑制劑臨床研究中用于治療自身免疫病的就有22項占比40%。在18項臨床階段BTK抑制劑中就有12項在開展自身免疫病的臨床研究，占比67%，包括阿卡替尼、CC-292、LY3337641、GDC-0853、PRN1008、ONO-4059、BMS-986142、MSC-2364447處于治療類風濕關節炎或紅斑狼瘡或尋常型天疤瘡或干燥綜合征的II期臨床試驗。所以不僅具有較好激酶抑制選擇性的第二代BTK共價不可逆抑制劑阿卡替尼處于類風濕關節炎的I期臨床試驗，而且包括BMS-986142、PRN1008、GDC-0853、ONO-4059等藥物均是可逆性 BTK 抑制劑。
歷史
1952年，美國醫生OgdenBruton發現性聯無丙種球蛋白血癥，并命名為Bruton綜合癥。1993年，deWeers等發現并命名為Btk，在前B淋巴細胞過渡為后期B細胞過程中，Btk為細胞分化和增值所必需基因，且在B細胞淋巴瘤、急性淋巴性白血病（ALL)和漿細胞瘤中均有表達。但是仍沒有關于靶向小分子抑制劑和相關藥理學研究。
2006年之后，研究者發現磷酸化激活Btk為B細胞受體（BCR)信號通路的關鍵組成部分，是靶向治療B細胞淋巴瘤等疾病的很好位點。2021年10月，百悅澤在澳大利亞獲得首次批準，用于治療既往接受過至少一種療法的華世巨球蛋白血癥（WM）成人患者，或作為一線療法用于治療不適合化學免疫治療的患者。
臨床數據
伊布替尼
單藥依魯替尼Ⅰ期臨床試驗 美國斯坦福醫療中心的Advani等首先發起了依魯替尼在ＭCL患者中的Ⅰ期臨床試驗，共56例參與者，包括難治易復發的ＮHL/ＭCL、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBLC）、濾泡淋巴瘤（FL）、邊緣區淋巴瘤（ＭZL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL/SLL）及Ｗal-denstroｍ巨球蛋白血癥（ＷＭ），試驗分為2種方式開始：一種是每天分別給予口服依魯替尼1.25mg、2.5mg、5mg、8.3mg和12.5mg/kg，28d為1個給藥周期，隨后7d為間歇期，循環復始；另一種是每日8.3mg/kg或560mg依魯替尼持續給藥，直至疾病進展或不能耐受。結果顯示，BTK抑制劑依魯替尼對多種B細胞ＮHL均有抗腫瘤效果，CLL/SLL、FL、DLBLC、ＭZL、ＷＭ的緩解率分別為69%、38%、29%、25%、75%，特別是對于ＭCL患者療效顯著，共9例ＭCL患者中7例獲得緩解，達到了78%的總反應率，其中3例達到完全緩解。同時該試驗還確定了依魯替尼560mg/d口服是未來進一步研究ＮHL的有效劑量。治療過程中僅出現2例劑量限制性毒性，其中1例為超敏反應，1例為中性粒細胞減少癥。最常見的不良反應為腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、肌痛、咳嗽、水腫等Ⅰ/Ⅱ級不良反應，大多為自限性疾病的。Ⅲ/Ⅳ級不良反應少見且與劑量相關性不大，其中中性粒細胞減少12.5%，血小板減少7.2%，貧血7.1%，未觀察到累積毒性。
單藥依魯替尼Ⅱ期臨床試驗 基于Ⅰ期臨床試驗的令人鼓舞的結果，得克薩斯州ＭD安德森癌癥中心牽頭的一項多中心、非隨機、開放的Ⅱ期臨床試驗積極開展〔13〕，該試驗包括111例難治易復發的ＭCL患者，中位年齡68歲，平均接受過3次化療，77%的患者Ann Arｂor分期為Ⅳ期，89%的患者接受過利妥昔單抗治療。試驗按先前是否接受過硼替佐米治療分為2組（48例；63例），治療均給予依魯替尼560mg/d口服，28d為1個療程，直至疾病進展或不能耐受。結果顯示，總反應率可達68%，完全緩解率為21%，估計的中位無進展生存期為13.9個月，中位開始起效時間為1.9個月，中位持續緩解時間達17.5個月，患者的18個月總生存率為58%。且隨著治療時間的延長（3.8個月；1.3個月），對依魯替尼的反應率也相應提高（總反應率從69%提高到74.5%，完全緩解率從16%提高到35.3%），前期是否使用硼替佐米治療方案及疾病特征等因素并不影響反應率。可見針對難治、復發性ＭCL，依魯替尼不僅耐受良好，還可達到持續反應，獲得較高的總反應率。本試驗不良反應與Ⅰ期試驗相似，主要表現為Ⅰ/Ⅱ級的非血液系統毒性，表現為腹瀉（50%）、乏力（41%）、惡心（31%）、外周水腫（28%）、呼吸困難（27%）、便秘（25%）、上呼吸道感染（23%）、嘔吐（23%）、食欲下降（21%），肺炎是最常見的感染。將近19%的患者發生了Ⅰ/Ⅱ級血液系統不良反應，Ⅲ/Ⅳ級血液系統不良反應并不多見，主要為中性粒細胞缺乏（16%）、貧血（10%）及血小板減少（11%）。4例出現硬膜下血腫，均與外傷或服用拜阿司匹林、華法林相關。
阿卡替尼
由研究者和獨立評審委員會（independentreviewcommittee，IRC)分別獨立進行評估。研究者按第一終點評估（n=124)，其定義為根據2014年制定的NHL的Lugano分類法評估治療期間患者達到總應答率，即完全應答率（CCR)與部分應答率（CDR)總和的比例；IRC按第二終點評估（n=124)，其定義為根據2007年國際協調項目確定的標準，評估客觀緩解率（ORR)、疾病控制率（DOR)和無進展生存期（PFS)。評估結果如下：ORR=（CR+PR)，研究者為80.6%（100)，95%CI=（73%，87%)，IRC為79.8%（99)，95%CI=（72%，87%)；完全應答率（CR)分別為39.5%（49)，95%CI=（31%，49%)和39.5%（49)，95%CI=（31%，49%)；部分應答率（PR)為41.1%（51)，95%CI=（32%，50%)和40.3%（50)，95%CI=（32%，50%)；病情穩定（SE)為8.9%（11)，95%CI=（5%，15%)和7.3%（9)，95%CI=（3%，13%)；疾病進展（PD)為8.1%（10)，95%CI=（4%，14%)和8.8%（11)，95%CI=（5%，15%)。無法評估為2.4%（3)，95%CI=（1%，7%)和4.0%（5)，95%CI=（1%，9%)。
澤布替尼
澤布替尼獲批治療MCL主要基于2項全球性、開放標簽、多中心臨床試驗。NCT02343120（BGB-3111-AU-003)是一項評估澤布替尼藥物療效及安全性的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗采用修正“3+3”劑量遞增設計給藥（澤布替尼40，80，160，320mgqd；160mgbid)以確定Ⅱ期臨床試驗研究的劑量，17例患者分為5個劑量組：40mgqd（n=3)、80mgqd（n=4)、160mgqd（n=5)、320mgqd（n=1)和160mgbid（n=4)。無劑量限制性毒性報告，未達到最小中毒劑量。Ⅱ期單臂臨床試驗有43例患者入組，包括38例復發/難治和5例初治患者，口服澤布替尼320mg，qd或160mg，bid。中位隨訪時間為10.3個月。20例患者終止治療，其中12例因疾病進展，8例因嚴重不良反應（包括肺炎、認知障礙、抗中性粒細胞胞漿抗體陽性血管炎、急性腎損傷、關節積液和骨髓增生異常綜合征)。40例患者的總體緩解率（overallresponserate，ORR)為90%，完全緩解率（completeresponserate，CRR)為20%，中位無進展生存期（medianprogressionfreesurvival，mPFS)為18.0個月，中位持續緩解時間（mediandurationofresponse，mDOR)為15.4個月。常見的不良事件（AE)包括腹瀉（30%)、挫傷、瘀斑或紫癜（30%)、急性上呼吸道感染（28%)、便秘（19%)、皮疹（16%)，2例患者報告房顫或心房撲動（5%)。常見的3級以上AE有貧血（7%)、蜂窩織炎（7%)、肺炎（7%)、肌痛（7%)、中性粒細胞減少（5%)、背痛（5%)、外周性水腫（5%)、高血壓（5%)和急性腎損傷（5%)。
奧布替尼
在ICP-CL-00102試驗中，共有106例患者參與研究，患者中位年齡為62.0歲，大多數患者處于晚期（73.6%的患者處于Ⅳ期，20.8%的患者處于Ⅲ期）。基于更好的客觀反應率（objectiveresponserate，ORR）和每日1次給藥的便利性，選擇每天1次150mg的試驗劑量。Lugano分類（Cheson2014）評估試驗結果顯示，中位隨訪時間為15.0個月，ORR為87.9%，完全緩解率（completere sponse，CR）為93.9%；未達到預估中位反應持續時間（durationo fresponse，DOR）、無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），12個月的DOR、PFS和OS率分別為73.7%、70.8%和88.7%；進一步分析顯示，奧布替尼在所有亞組（年齡、性別、狀態、階段、既往治療等）中均有效。由此注意到，在相似或更短隨訪時間內，奧布替尼比其他BTKi有更高的ORR，預計長期治療隨訪會報告更高的CR。
在ICP-CL-00103試驗中，共有80例（70例R/RCLL、10例R/RSLL）患者參與研究。所有患者在此之前均接受過≥1次治療，中位年齡為60.0歲，70%的患者Rai分期為Ⅲ~Ⅳ期，22.5%的患者有17p13.1缺失和/或TP53突變，41.3%的患者有未突變免疫球蛋白重鏈可變區，23.8%的患者有11q22.3缺失。基于此試驗第一階段評估的安全性，選擇每天1次150mg的給藥方案。根據2008年iwCLL指南（Cheson，Hallek2012）和Lugano分類（Cheson2014）評估試驗結果：中位隨訪時間為14.3個月，ORR為93.8%，CR為23.8%，完全緩解伴骨髓不完全恢復率（completere mission with incom plete marrow recovery，CRi）為2.5%，部分緩解率為56.3%，淋巴細胞增多癥部分緩解率為11.3%；未達到中位DOR和PFS。這一數據在包括有不利預后因素的所有分析的亞組中總有效率基本一致。在更短隨訪時間和相似或更高ORR的條件下，奧布替尼的CR顯著高于其他BTKi。由此注意到，在相似的中位隨訪時間內，奧布替尼的CR/CRi達到26.3%，遠高于依魯替尼（9.8%）。
在ICP-CL-00105試驗中，共有47例患者參與研究，中位年齡為63歲。基于前期試驗優選，使用每日1次150mg的方案給藥。根據修訂版第六屆瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥國際工作組（IWWM-6）緩解標準（Treon2015）和NCCN指南評估試驗結果：中位隨訪時間為10.5個月，主要反應率為74.5%，ORR為87.2%，97.9%的患者疾病得到控制；未達到中位PFS和中位OS；預估12個月的主要緩解持續時間、PFS和OS分別為89.5%、88.0%和92.3%。由此注意到，在更短隨訪時間內，奧布替尼取得了同其他BTKi相似的效果，預計進行長期隨訪后奧布替尼會成為R/RWM患者有前途的治療選擇。
參考資料 >
「Wed-淋巴瘤快訊」丨阿可替尼（Acalabrutinib）納入2022 CSCO指南推薦，高選擇性BTK抑制劑助力更優安全性.今日頭條.2023-11-21
創新藥出海！百悅澤在澳大利亞獲批用于治療套細胞淋巴瘤_新浪財經_新浪網.新浪網.2021-11-13