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來源：互聯(lián)網(wǎng)

澤布替尼，是由百濟神州自主研發(fā)的一種布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，用于治療成人套細胞淋巴瘤、成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、成人華氏巨球蛋白血癥。

澤布替尼是一種靶向藥物，是針對布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，而BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調(diào)節(jié)因子，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和黏附，在不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤中廣泛表達。此澤布替尼主要用于治療免疫B細胞惡性增生導致的一些血液癌癥類，比如套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥等。澤布替尼最常見的不良反應（多于10%）為中性粒細胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少、急性上呼吸道感染、白細胞計數(shù)減少、血色素減少、皮疹、淤青、腹瀉、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、肺炎、尿路感染、血尿、乏力、便秘以及出血。最常見的嚴重不良反應為肺炎（11%）以及出血（5%）。

2020年6月18日，百濟神州宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已確認受理百悅澤?（澤布替尼）的上市許可申請（MAA）。2022年2月22日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理了百悅澤?（澤布替尼）用于治療成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的新適應癥上市許可申請（sNDA），F(xiàn)DA做出決議的目標日期為2022年10月22日。

醫(yī)學用途

適應癥

既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL）患者。

成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。

成人華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。

制劑規(guī)格

參考來源：

用法與用量

澤布替尼須在有血液系統(tǒng)腫瘤治療經(jīng)驗醫(yī)生的指導下用藥。應口服給藥，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，患者應在當天盡快服用，并在第二天恢復正常用藥計劃。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。推薦的澤布替尼每日口服總劑量為320mg。給藥方案為每次160mg(2粒80mg膠囊），每日兩次，直到發(fā)生疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

與CYP3A抑制劑或誘導劑聯(lián)合給藥時的劑量調(diào)整

當澤布替尼與CYP3A抑制劑或誘導劑聯(lián)合給藥時，需要進行劑量調(diào)整，具體如下圖。

出現(xiàn)不良反應時的劑量調(diào)整

當出現(xiàn)不良反應時，要根據(jù)不良反應的發(fā)生次數(shù)做出劑量調(diào)整，具體如下。

特殊人群用藥

肝功能損傷

澤布替尼在重度肝損傷患者中的安全性尚未建立。重度肝損傷患者建議調(diào)整使用劑量，輕度至中度肝損傷患者不建議改變劑量。肝損傷患者在使用澤布替尼時應監(jiān)測不良反應。

腎功能損傷

澤布替尼經(jīng)腎消除量極少。對于伴輕至中度腎功能損傷（肌酐清除率≥30 mL/min）的患者，不建議進行劑量調(diào)整。重度腎功能損傷（肌酐清除率<30 mL/min）或透析患者使用該藥物時需監(jiān)測相關不良反應。

孕婦及哺乳期女性

育齡女性在服藥期間避孕，孕婦或哺乳期的婦女不應服用該藥，因為可能會對發(fā)育中的胎兒或新生嬰兒造成傷害。

兒童用藥

澤布替尼在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

澤布替尼對老年患者的不良反應和嚴重不良反應發(fā)生率均高于年輕患者。在療效上，對老年患者無需因為年齡因素進行劑量調(diào)整。

藥理機制

澤布替尼是屬于靶向藥物，是針對布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，而BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調(diào)節(jié)因子，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和黏附，在不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤中廣泛表達。因此澤布替尼主要用于治療免疫B細胞惡性增生導致的一些血液癌癥類，比如套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥等。同時，它作為一款本土研發(fā)的新型強效BTK抑制劑，經(jīng)過分子結構的優(yōu)化，能夠?qū)TK靶點形成完全、持久的精準抑制。

藥代動力學

澤布替尼在40至320mg的劑量范圍內(nèi)血漿暴露量（Cmax和AUC)與劑量基本成比例。160mg每日兩次給藥后，澤布替尼的穩(wěn)態(tài)AUC(AUCo-24n)和穩(wěn)態(tài)Cmax的幾何平均值(%CV)分別為2099(42%)ng*h/mL和299(56%)ng/mL。重復給藥后全身蓄積有限。

吸收

澤布替尼口服吸收的中位Tmax為2小時。健康人服用高脂餐（約1000卡路里，其中50%來源于脂肪）對澤布替尼的AUC或Cmax沒有顯著影響。

分布

澤布替尼與人血漿蛋白的結合率約為94%，全血-血漿濃度比為0.7 -0.8。160 mg每日兩次給藥后，澤布替尼的穩(wěn)態(tài)終末期表觀分布容積(VZ/F)的幾何平均值（%CV)為522(71%)L。

代謝

代謝是澤布替尼的主要消除途徑。澤布替尼主要通過細胞色素P450 (CYP)3A被代謝為幾種代謝物。體循環(huán)中沒有主要活性代謝物。

消除

澤布替尼主要通過糞便排泄。健康人單次口服放射性標記的澤布替尼后，95%的放射活性在264小時內(nèi)排泄，其中有大約87%通過糞便排泄，8%通過尿液排泄。在尿液中澤布替尼原型藥占總劑量的1%以下，其余的排泄形式為代謝物。在糞便中澤布替尼原型藥為主要藥物相關成份，約占總劑量的38%。

風險與禁忌

不良反應

澤布替尼最常見的不良反應（多于10%）有中性粒細胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少、急性上呼吸道感染、白細胞計數(shù)減少、血色素減少、皮疹、淤青、腹瀉、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、肺炎、尿路感染、血尿、乏力、便秘、出血等。

藥物相互作用

CYP3A抑制劑

當澤布替尼與多次給藥的強效CYP3A抑制劑伊曲康唑(200 mg）聯(lián)合使用時，澤布替尼的Cmax升高2.6倍，AUCo升高3.8倍。當澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A抑制劑氟康唑（200mg)、康唑(400 mg)、地爾硫草（60 mg)、紅霉素（500 mg)聯(lián)合使用時，澤布替尼的Cmax分別升高1.8倍、2.7倍、1.5倍和2.8倍，AUC分別升高1.8倍、2.8倍、1.6倍和3.2倍。

CYP3A誘導劑

當澤布替尼與多次給藥的強效CYP3A誘導劑利福平(600 mg)聯(lián)合使用時，澤布替尼的Cmax降低約92%，AUC降低約93%。當澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A誘導劑利福布汀（300 mg）聯(lián)合使用時，澤布替尼的Cmax降低約48%，AUC降低約44%。當澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A誘導劑依非韋倫（600 mg）聯(lián)合使用時，澤布替尼的Cmax降低約58%，AUC降低約60%。

抑制胃酸分泌藥物

與抑制胃酸分泌藥物（質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑)聯(lián)合使用時，未觀察到澤布替尼藥代動力學有顯著臨床差異。

CYP底物

在與多次給藥的澤布替尼聯(lián)合使用時，咪達唑侖(CYP3A底物）的Cmax降低30%、AUC降低47%，奧美拉唑(CYP2C19底物）的Cmax降低20%、AUC降低36%。與澤布替尼聯(lián)合使用時，未觀察到華法林(cyp2c9底物）或羅格列酮(CYP2C8底物）的藥代動力學有顯著差異。體外數(shù)據(jù)表明，澤布替尼是CYP2B6的弱誘導劑。基于體外數(shù)據(jù)和PBPK模擬結果，在澤布替尼臨床相關濃度下預計不會與CYP2B6底物發(fā)生相互作用。

轉運蛋白底物

在與多次給藥的澤布替尼聯(lián)合使用時，地高辛(P-gp底物)的Cmax升高34%、AUC升高11%。與澤布替尼聯(lián)合使用時，未觀察到瑞舒伐他汀(BCRP底物)的藥代動力學有顯著臨床差異。體外數(shù)據(jù)表明，澤布替尼不會抑制肝攝取轉運蛋白(OATP1B1和 OATP1B3）或腎攝取轉運蛋白（OAT1、OAT3和 OCT2)。

禁忌

澤布替尼禁用于已知對澤布替尼或輔料超敏(如速發(fā)過敏和類速發(fā)過敏反應)的患者。

研發(fā)歷史

2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段，同年8月完成了全球第一例患者給藥。隨后于2016年7月，澤布替尼在中國的14家臨床試驗中心開展二期關鍵性的臨床試驗。2018年，百濟神州向中國國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)遞交了澤布替尼針對治療復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤和復發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請，都被納入優(yōu)先審評通道。2019年1月，澤布替尼獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局授予的“突破性療法認定”，并且是首哥獲得該認定的中國研發(fā)抗癌新藥。隨后于8月，F(xiàn)DA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。

2020年6月，澤布替尼在國內(nèi)獲得了中國NMPA批準上市。這意味著用于治療既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）以及既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL），這標志著將為中國淋巴瘤患者帶來全新治療選擇。2020年12月，澤布替尼在國內(nèi)獲批的兩項淋巴瘤適應癥均已納入醫(yī)保目錄，并于2021年3月正式落地執(zhí)行。

2021年4月，百濟神州宣布旗下BTK抑制劑澤布替尼對比伊布替尼用于治療成年復發(fā)或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者的ALPINE3期臨床試驗在中期分析中獲得積極結果。并且在經(jīng)研究者評估，澤布替尼與伊布替尼相比，在客觀緩解率（ORR）上取得優(yōu)效性，并且此次臨床試驗達到了安全性相關的預先設定次要終點，在患者中引起房顫的風險更低，差異具有統(tǒng)計意義。對于CLL/SLL這類在老年人中多發(fā)的淋巴瘤而言，房顫可引發(fā)血栓、中風、心衰，以及其他心臟相關的并發(fā)癥。這項頭對頭研究的數(shù)據(jù)表明，百悅澤相比伊布替尼，在療效和和安全性方面都取得了改善。

2021年6月，澤布替尼與第一代藥物伊布替尼相比，在用于治療復發(fā)或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的頭對頭全球3期臨床研究最新數(shù)據(jù)亮相第26屆歐洲血液學協(xié)會年會。數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼達到了客觀緩解率（ORR）的優(yōu)效性，并取得了顯著的無進展生存期（PFS）獲益。這也是國產(chǎn)新藥首次在優(yōu)效性研究中擊敗歐美重磅藥物。同時，依據(jù)期中分析數(shù)據(jù)，在中位隨訪時間為15個月時，澤布替尼取得了更高的客觀緩解率（78.3%vs62.5%），更具備優(yōu)勢的12個月無進展生存率（95%vs84%），顯著降低疾病進展風險60%。在安全性方面，經(jīng)澤布替尼治療的患者具有更低的心房顫動或撲動事件風險（2.5%vs10.1%），差異具有統(tǒng)計學意義。

2021年6月22日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已授予百悅澤?（澤布替尼）附條件批準，用于治療既往至少接受過一種治療的成人華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。NMPA藥品審評中心（CDE）于2020年10月將這項新適應癥上市許可申請納入優(yōu)先審評。2021年10月，百悅澤（澤布替尼）已在澳大利亞獲批用于治療既往接受過至少一種療法的套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。同年10月，百濟神州宣布旗下產(chǎn)品澤布替尼（商品名：百悅澤）在澳大利亞獲批用于治療既往接受過至少一種療法的華氏巨球蛋白血癥（WM）成人患者，或作為一線療法以用于治療不適合化學免疫治療的患者。

2021年10月，百悅澤?在新加坡獲批用于治療套細胞淋巴瘤。次年9月，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版進行了更新。百濟神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼在此次指南更新中提升至一線無del(17p)/TP53突變“Ⅰ類優(yōu)先推薦”，即最高級別推薦，伊布替尼降級至“其他推薦”。2023年6月15日，百濟神州宣布，將在第17屆國際淋巴肉瘤會議（ICML）上公布澤布替尼（中文商品名：百悅澤?）的最新研究數(shù)據(jù)。

使用情況

澤布替尼作為中國首個銷售國外的本土新藥，當前已經(jīng)在中國、加拿大、俄羅斯、歐盟、美國、阿拉伯聯(lián)合酋長國等多個國家和地區(qū)獲批，同時，被納入美國NCCN指南與中國CSCO臨床指南，作為治療套細胞淋巴瘤(MCL)、CLL/SLL的優(yōu)先推薦方案之一。除中美以外，澤布替尼已在全球遞交超過30項相關上市申請，商業(yè)化足跡已遍布全球44個市場，進一步拓展全球化步伐。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南中，澤布替尼被列入CLL/SLL一線或后線的優(yōu)先推薦治療方案，標志著其在CLL這一重要適應癥中的國際指南推薦地位顯著上升。該藥被納入中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南，是我國首個獲得中美臨床指南雙重推薦的本土研發(fā)抗癌新藥。

2021年3月2日，加拿大藥監(jiān)部門批準百悅澤?（澤布替尼）用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的新藥上市申請。11月24日，百濟神州宣布，歐盟委員會（EC）批準百悅澤（澤布替尼）用于治療既往接受過至少一種治療的華氏巨球蛋白血癥（WM）成人患者，或作為不適合化療免疫治療WM患者的一線治療方案。

2022年2月19日，百濟神州宣布，公司自主研發(fā)的BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼）已經(jīng)取得瑞士藥品監(jiān)督管理局的批準，用于治療既往接受過至少一種治療的華氏巨球蛋白血癥（WM）成人，或作為不適合化學免疫治療WM患者的一線治療方案。同年2月22日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（美國食品藥品監(jiān)督管理局）受理了百悅澤?（澤布替尼）用于治療成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的新適應癥上市許可申請（sNDA）