鎮靜催眠藥中毒（sedative-hypnotic poisoning）是由于過量服用具有鎮靜、催眠作用的藥物而導致的中毒。長期濫用這些藥物還可能引起耐藥性和依賴性，從而導致慢性中毒。當患者突然停藥或減量時，可能會出現戒斷綜合征，這是一種由于身體對藥物產生依賴性而產生的癥狀。
鎮靜催眠藥急性中毒的原因主要因為使用鎮靜催眠藥自殺、誤服、復旦投毒案等，而慢性中毒主要為長期服用此類藥物治療失眠癥所致。急性中毒可表現為嗜睡、頭暈、眩暈、乏力、情緒不穩定、注意力不集中、記憶力減退，嚴重者出現昏迷、低血壓、休克、心律失常等；慢性中毒常表現為一時性言語興奮、欣快、易疲乏、咬字不清、步態不穩、記憶力和理解力明顯下降、工作學習能力減退等。診斷鎮靜催眠藥中毒時，可通過服用鎮靜催眠藥史，血、尿、胃液中的藥物濃度和血液生化指標，以及影像學表現綜合判斷。鎮靜催眠藥急性中毒治療時，需保持器官功能，進行毒物清除，如采取洗胃、使用活性炭等措施；治療慢性中毒時需逐步減少并停用藥物，同時進行心理治療。輕度中毒無需治療即可恢復，中度中毒經精心護理和適當治療，在24~48小時內可恢復，而重度中毒病人可能需要3~5天才能恢復意識，其病死率低于5%。
2019年至2020年，美國每100000次急診就診病例中苯二氮類藥物過量的數增加了23.7%，苯二氮?類藥物常用的鎮靜催眠藥所致的死亡人數增加了42.99%。截至2023年，鎮靜催眠藥中毒已成為急診科最常見的藥物性中毒之一。
病因
急性中毒主要因為自殺、誤服、復旦投毒案等，慢性中毒主要為長期服用此類藥物治療失眠癥所致。
鎮靜催眠藥分類
20世紀60年代前常用的鎮靜催眠藥是巴比妥類，隨后由苯二氮?類藥物取代。當前鎮靜催眠藥主要分為：
苯二氮?類
1.長效類（半衰期>30小時）氯氮?（氯氮卓）、地西泮（diazepam）、西泮（fluraze-pam）。
2.中效類（半衰期6~30小時）阿普唑侖、奧沙西泮（oxazepam）、替馬西泮。
3.短效類（半衰期<6小時）三唑侖（triazolam）。
巴比妥類
1.長效類（作用時間6~8小時）巴比妥和苯巴比妥（魯米那）。
2.中效類（作用時間3~6小時）戊巴比妥、異戊巴比妥、布他比妥。
非巴比妥非苯二氮革類
水合氯醛、格魯米特（glutethimide，導眠能）、甲（methaqualone，安眠酮）、眠爾通（meproba-mate，眠爾通）。
吩噻嗪類
吩噻嗪類藥物是一種抗精神病藥，抗精神病藥（antipsychotics）是指能治療各類精神病及各種精神癥狀的藥物，又稱強安定劑或神經阻滯劑。按藥物側鏈結構不同可分為3類：①脂肪族：例如氯丙嗪（chlorpromazine）；②哌啶類：如硫利達嗪（鹽酸硫利達嗪）；③哌嗪類：如奮乃靜注射液、氟奮乃靜和三氟拉。
流行病學
隨著社會經濟迅速發展，龐大的精神心理疾病發病群體使得得鎮靜催眠類藥物的使用量大幅增加，不恰當或長期過量服用該類藥物易導致藥物依賴，同時使得急性鎮靜催眠藥中毒事件頻發。據報道，2019年至2020年，美國每100000次急診就診病例中苯二氮?類藥物過量的數增加了23.7%，苯二氮?類藥物所致的死亡人數增加了42.99%。2021年，來自綜合性醫院的研究發現該院1年收治BZDs（苯二氮?類藥物）藥物中毒患者有69例，占物質中毒患者的34.0%。截至2023年，鎮靜催眠藥中毒已成為急診科最常見的藥物性中毒之一。
發病機制
藥動學
鎮靜催眠藥均具有脂溶性，其吸收、分布、蛋白結合、代謝、排出以及起效時間和作用時間都與藥物的脂溶性有關。脂溶性強的藥物易通過血腦屏障，作用于中樞神經系統，起效快，作用時間短，稱為短效藥。
中毒機制
苯二氮?類
中樞神經抑制作用與增強γ-氨基丁酸能神經的功能有關。在神經突觸后膜表面有由苯二氮?類受體、γ-氨基丁酸受體和氯離子通道組成的大分子配位化合物。苯二氮?類與γ-氨基丁酸受體結合后，可加強γ-氨基丁酸與γ-氨基丁酸受體結合的親和力，使與γ-氨基丁酸受體偶聯的氯離子通道開放而增強γ-氨基丁酸對突觸后的抑制功能。除抑制中樞神經系統外，亦可抑制心血管系統，老年人對本類藥物敏感性增高。
巴比妥類
對γ-氨基丁酸能神經有與苯二氮?類相似的作用，但由于兩者在中樞神經系統的分布有所不同，作用也有所不同。苯二氮?類主要選擇性作用于邊緣系統，影響情緒和記憶力。巴比妥類分布廣泛，通過抑制丙酮酸氧化酶系統從而抑制中樞神經系統，但主要作用于網狀結構上行激活系統而引起意識障礙。巴比妥類對中樞神經系統的抑制有劑量-效應關系，隨著劑量的增加，由鎮靜、催眠到麻醉，大劑量巴比妥類藥物可抑制延髓呼吸中樞，導致呼吸衰竭，亦可抑制血管運動中樞，導致周圍血管擴張出現休克。
非巴比妥非苯二氮?類
該類鎮靜催眠藥物對中樞神經系統的作用與巴比妥類相似。
吩噻嗪類
主要作用于網狀結構，能減輕焦慮緊張、幻覺妄想和病理性思維等精神癥狀。這類作用是藥物抑制中樞神經系統多巴胺受體，減少苯二酚氨的生成所致。該類藥物又能抑制腦干血管運動和嘔吐反射，阻斷α鹽酸腎上腺素能受體，抗組胺及抗膽堿能等作用。吩噻嗪類藥物臨床用途較廣，其中氯丙嗪使用最廣泛。本組藥物口服后腸道吸收很不穩定，有抑制腸蠕動作用，在腸內常可滯留很長時間，吸收后分布于全身組織，以腦及肺組織中含量最多，主要經肝代謝，大部分以葡萄糖醛酸鹽或硫氧化合物形式排泄。藥物排泄時間較長，半衰期達10~20小時，作用持續數天。
耐受性、依賴性和戒斷綜合征
各種鎮靜催眠藥均可產生耐受性和依賴性，因而都可引起戒斷綜合征，發生機制尚未完全闡明。長期服用苯二氮?類使苯二氮?類受體減少，是發生耐受的原因之一。長期服用苯二氮?類突然停藥時，發生苯二氮?類受體密度上調而出現戒斷綜合征。巴比妥類、非巴比妥類以及乙醇發生耐受性、依賴性和戒斷綜合征的情況更為嚴重。
臨床表現
急性中毒
巴比妥類藥物中毒
一次服大劑量巴比妥類，引起中樞神經系統抑制，癥狀嚴重程度與劑量有關。
輕度中毒：嗜睡、情緒不穩定、注意力不集中、記憶力減退、脊髓小腦性共濟失調、發音含糊不清、步態不穩和眼球震顫。
重度中毒：進行性中樞神經系統抑制，由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸淺而慢到呼吸停止。可出現低血壓或休克、肌張力下降、腱反射消失、大皰樣皮損等表現。長期昏迷病人可并發肺炎、肺水腫、腦水腫和腎衰竭。
苯二氮?類藥物中毒
中樞神經系統抑制較輕，主要癥狀是嗜睡、頭暈、眩暈、乏力、言語含糊不清、意識模糊和共濟失調。很少出現嚴重的癥狀如長時間深度昏迷和呼吸抑制等。如果出現，應考慮同時服用了其他鎮靜催眠藥或酒等因素。
非巴比妥非苯二氮?類中毒
其癥狀雖與巴比妥類中毒相似，但有其自身特點。
水合氯醛中毒：呼出氣體有梨樣氣味，初期瞳孔縮小，后期擴大，可有心律失常、肺水腫、肝腎功能損傷和昏迷等。
格魯米特中毒：意識障礙有周期性波動。循環系統抑制作用突出，出現低血壓、休克等表現，有抗膽堿能神經癥狀，如瞳孔散大等。
甲喹酮中毒：可有明顯的呼吸抑制，出現錐體束征（如肌陣攣、抽搐甚至癲癇發作等）。
眠爾通中毒：與巴比妥類藥物中毒相似，常有血壓下降。
吩噻嗪類中毒
最常見的為錐體外系反應，臨床表現有以下3類：①帕金森癥候群綜合征；②靜坐不能（akathisia）；③急性肌張力障礙反應，例如先天性肌性斜頸、吞咽困難和牙關緊閉等。對氯丙嗪類藥物有過敏的病人，即使是治療劑量也有引起紅皮病、粒細胞缺乏癥及膽汁淤積性肝炎而死亡者。一般認為當一次劑量達2~4g時，可有急性中毒反應。由于這類藥物有明顯抗膽堿能作用，病人常有心動過速、高溫及腸蠕動減少；對α鹽酸腎上腺素能受體的阻斷作用導致血管擴張及血壓降低。由于藥物具有奎尼丁樣膜穩定及心肌抑制作用，中毒病人有心律失常、心電圖PR及Q-T間期延長，ST段和t波變化。一次過量也可有錐體外系癥狀，中毒后有昏迷和呼吸抑制；全身抽搐少見。
慢性中毒
長期濫用大量催眠藥的病人可發生慢性中毒，除有輕度中毒癥狀外，常伴有精神癥狀，主要有以下3點：
意識障礙和輕躁狂狀態
出現一時性躁動不安或意識模糊狀態。言語興奮、欣快、易疲乏，伴有震顫、咬字不清和步態不穩等。
智能障礙
記憶力、計算力和理解力均有明顯下降，工作學習能力減退。
人格變化
病人喪失進取心，對家庭和社會失去責任感。
戒斷綜合征
長期服用大劑量鎮靜催眠藥病人，突然停藥或迅速減少藥量時，可發生戒斷綜合征。主要表現為自主神經應激性增高和輕重度神經精神異常。
輕癥
最后一次服藥后1日內或數日內出現焦慮、易激動、失眠、頭痛、厭食、無力和震顫。2~3日后達到高峰，可有惡心、嘔吐和肌肉痙攣。
重癥
突然停藥后1~2日出現癇性發作（部分病人也可在停藥后7~8天出現），有時出現幻覺、妄想、定向力喪失、高熱和妄，數日至3周內恢復，病人用藥量多為治療量5倍以上，時間超過1個月。用藥量大、時間長而驟然停藥者癥狀嚴重。
濫用巴比妥類者停藥后發病較多、較早，且癥狀較重，出現癲癇樣發作及輕躁狂狀態者較多。濫用苯二氮?類者停藥后發病較晚，原因可能與中間代謝產物排出較慢有關，癥狀較輕，以焦慮和失眠為主。
檢查診斷
檢查
實驗室檢查
血、尿及胃液藥物濃度測定：對診斷有參考意義。血清苯二氮?類濃度對判斷中毒嚴重程度有限，因其活性代謝物半衰期及個人藥物排出速度不同。
動脈血氣分析：有助于鑒別引起昏迷或嗜睡的原因，如糖尿病酮癥酸中毒引起意識障礙的患者。
其他檢查
診斷
急性中毒
有服用大量鎮靜催眠藥史，出現意識障礙和呼吸抑制及血壓下降。胃液、血液、尿液中檢出鎮靜催眠藥或其代謝產物。
慢性中毒
長期濫用大量催眠藥，出現輕度脊髓小腦性共濟失調和精神癥狀。
戒斷綜合征
長期濫用鎮靜催眠藥突然停藥或急速減量后出現震顫、焦慮、失眠、譫妄、精神病性癥狀和癲癇樣發作。
鑒別診斷
鎮靜催眠藥中毒應與以下疾病相鑒別：
急性中毒
與其他意識障礙病因：了解有無原發性高血壓、癲癇、糖尿病、肝病、腎病等既往史，以及一氧化碳、乙醇、有機溶劑等毒物接觸史。檢查有無頭部外傷、發熱、腦膜刺激征、偏癱、發等。結合必要的實驗室檢查可作出鑒別診斷。
慢性中毒
與雙相情感障礙鑒別：慢性中毒輕躁狂狀態病人易疲乏，出現震顫和步態不穩等，結合用藥史可資鑒別。
戒斷綜合征
與神經精神病相鑒別：原發性癲癇者既往有癲癇發作史。精神分裂癥、酒精中毒均可有震顫和譫妄，但前者有既往史，后者有酗酒史。
治療
急性中毒的治療
維持昏迷病人重要器官功能
保持氣道通暢：深昏迷病人應予氣管插管保護氣道，并保證氧供和有效的通氣。
維持血壓：急性中毒出現低血壓多由于血管擴張所致，應輸液補充血容量，如無效，可考慮給予適量多巴胺（每分鐘10~20μg/kg作為參考劑量）。
心臟監護：如出現心律失常，酌情給予抗心律失常藥。
促進意識恢復：病因未明的急性意識障礙病人，可考慮給予葡萄糖、維生素B，和納洛酮。
清除毒物
洗胃。
活性炭：對吸附各種鎮靜催眠藥有效。巴比妥類中毒時可考慮使用多劑活性炭。
堿化尿液與利尿：用塞米和堿化尿液治療，只對長效巴比妥類中毒有效，對吩噻嗪類中毒無效。
血液凈化：血液透析、血液灌流可促進苯巴比妥和吩噻嗪類藥物清除，危重病人可考慮應用，尤其是合并心力衰竭和腎衰竭、酸堿平衡和電解質異常、病情進行性惡化病人。苯巴比妥類藥物蛋白結合率高，推薦選擇血液灌流。血液凈化治療對苯二氮?類中毒作用有限。
特效解毒療法
巴比妥類和吩噻嗪類藥物中毒無特效解毒藥。氟馬西尼（flumazenil）是苯二氮?類拮抗劑，能通過竟爭抑制苯二氮?類受體而阻斷苯二氮革類藥物的中樞神經系統作用。用法：0.2mg靜脈注射30秒鐘，如無反應，再給0.3mg，如仍然無反應，則每隔1分鐘給予0.5mg，最大劑量3mg。此藥禁用于已合用可致癲癇發作的藥物，特別是三環類抗抑郁藥的病人；不用于對苯二氮?類已有軀體性依賴和為控制癲癇而用苯二氮?類藥物的病人，亦不用于顱內壓升高者。
對癥治療
多數鎮靜催眠類藥物中毒以對癥支持治療為主，特別是吩噻嗪類藥物中毒。吩噻嗪類藥物中毒出現低血壓時，應積極補充血容量，以維持血壓。必要時可考慮去甲腎上腺素或鹽酸去氧腎上腺素（新福林）等α受體激動劑。具有β受體激動作用的升壓藥物如鹽酸腎上腺素、異丙腎上腺素及多巴胺，即使小劑量也應避免使用，否則可加重低血壓（因周圍β受體激動有血管擴張作用）。
專科會診
應請精神科專科醫師會診。
慢性中毒的治療原則
1.逐步緩慢減少藥量，最終停用鎮靜催眠藥。
2.請精神科專科醫師會診，進行心理治療。
戒斷綜合征
治療原則是用足量鎮靜催眠藥控制戒斷癥狀，穩定后逐漸減少藥量以至停藥。具體方法是將原用短效藥換成長效藥如地西泮或苯巴比妥。可用同類藥，也可調換成另一類藥物。地西泮10~20mg或苯巴比妥1.7mg/kg，每小時一次，肌注，直至戒斷癥狀消失。然后以其總量為一日量，分為3~4次口服，待情況穩定2天后，逐漸減少劑量。在減藥時，每次給藥前觀察病人病情，如未出現眼球震顫、脊髓小腦性共濟失調、言語含糊不清，即可減少5%~10%。一般在10~15天內可減完，停藥。如有譫妄，可靜脈注射地西泮使病人安靜。
預后
輕度中毒無需治療即可恢復。中度中毒經精心護理和適當治療，在24~48小時內可恢復。重度中毒病人可能需要3~5天才能恢復意識。其病死率低于5%。
預防
鎮靜催眠類藥物的處方、使用和保管應嚴加控制，特別是對情緒不穩定和精神不正常者應慎重用藥。要防止藥物的依賴性。長期服用大量催眠藥者，包括長期服用苯巴比妥的癲癇病人，不能突然停藥，應逐漸減量后停藥。
歷史
巴比妥類藥物中毒的歷史始于1903年，埃米爾·菲舍爾和約瑟夫·馮·梅林發現了其鎮靜和催眠特性。20世紀20年代至50年代中期，巴比妥類藥物因廣泛使用成為主要的鎮靜藥和安眠藥，也因此頻繁引發中毒事件。從1905年至1960年，英格蘭和威爾士的巴比妥酸鹽中毒死亡數據顯示，早期醫療事故死亡較多，但自20世紀30年代起，使用巴比妥鹽自殺成為主要死因。特別是第二次世界大戰后，斯堪的納維亞半島上的巴比妥酸鹽中毒病例急劇增加。
自20世紀30年代初，斯堪的納維亞人開始詳細記錄巴比妥類藥物中毒的處理方法。在特效療法問世之前，醫院主要采取支持性醫療和護理昏迷患者的措施。然而，這些措施對于嚴重中毒情況常顯不足或無法有效控制病情，因此人們嘗試了各種治療方法，包括使用興奮劑刺激呼吸中樞，但這些方法伴隨一定風險。
20世紀40年代，丹麥科學家開始探索治療方法。其中，柯克加德（Kirkegaard）的實驗發現單獨使用胸甲通氣治療巴比妥類藥物中毒效果有限，且死亡率高。后續研究表明，死亡率與繼發性循環休克而非呼吸衰竭更相關，因此科學家們轉而研究治療循環休克和組織缺氧的方法，如使用濃縮干血清靜脈注射治療休克。在丹麥的Bispebjerg醫院采用這種治療方法后，巴比妥類藥物中毒的死亡率有所下降。盡管如此，由于藥物廣泛使用，中毒病例依然較多。
公共衛生
由于BZDs具有濫用和成癮的潛在風險，國際上對此類藥品均實行了管控，只是不同國家對某些藥物的管制等級有一定差別。在國際上，除氟硝西泮被列入1971年精神藥物公約里的III類管制藥品外，其他均被國際麻醉藥管制委員會（INCB）2003年列為IV類管制制藥品（指醫療使用較廣泛，依賴性相對較低的藥物）。
在美國，BZDs在聯邦物質管制法（Controlled Substances Act）中屬于IV類管制藥物，其中某些州對氟石硝西泮、替馬西泮實行了較嚴格的管制。在加拿大，所有的BZDs在藥品和物質管制法（Controlled Drugs and Substances Act）中屬于Ⅳ類管制藥品。在英國，2009年將BZDs歸為4類管制藥物，但氟硝西泮、替馬西泮和咪達唑侖屬于3類管制藥品。中國于2005年11月1日起開始施行《麻醉藥品和精神藥品管理條例》。2013年中國糧油控股有限公司藥品監督管理總局（國家食品藥品監督管理總局）將三唑侖列為第一類精神藥品目錄，其他BZDs列入第二類精神藥品目錄，并對此類藥物的實驗研究、生產、經營、使用、儲存、運輸、審批和監管及法律責任均提出了具體的規定。
研究進展
慢性失眠障礙和焦慮障礙首選非藥物治療，但使用BZDs藥物和Z-Drugs藥物治療失眠障礙和焦慮障礙比非藥物治療方便。然而，長期使用此類藥物有許多不良反應，BZDs藥物存在不可忽視的依賴風險以及對精神活動的負面影響。研究發現過度鎮靜或宿醉反應可導致交通事故發生率上升，約50%的患者因用藥超過1個月而產生藥物依賴，且藥物的后遺效應會影響白天的職業能力和人際交往，老年年患者跌倒和骨折的風險有所增加。研究顯示長期使用此類藥物對患者的認知功能存在潛在的負面影響，且患者的認知損害在停藥后并不能完全恢復到原來的水平。
參考資料 >
Poisoning by antiepileptic, sedative-hypnotic and antiparkinsonism drugs.ICD-10 版本：2019.2024-03-06
Intentional self-harm by exposure to or harmful effects of sedative hypnotic drugs or other CNS depressants.ICD-11 for Mortality and Morbidity StatisticsICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics .2024-03-06