納洛（naloxone）屬于阿片受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，對(duì)阿片受體的親和力大于Morphine和內(nèi)啡肽，對(duì)阿片受體亞型的作用強(qiáng)度依次為：μ>κ>δ，能阻斷阿片樣物質(zhì)與受體的結(jié)合，從而解除阿片類藥物的中毒癥狀和非常量β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生的病理生理效應(yīng)，還具有解除阿片類藥物麻醉的術(shù)后呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀，鑒別診斷阿片類藥物成癮者和救治急性酒精中毒休克髓損傷、腦卒中以及腦外傷，是研究疼痛與鎮(zhèn)痛的重要工具藥；臨床上還有治療休克、防止麻醉后低血壓、急性酒精中毒等新用途；有研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮有利于治療高血壓性腦出血等所致的昏迷、學(xué)習(xí)記憶能力下降和高血壓性腦出血。
納洛酮常用制劑主要包括鹽酸納洛酮注射液、鹽酸納洛酮舌下片和羥考酮納洛酮緩釋片，其中鹽酸納洛酮注射液已納入為醫(yī)保甲類處方藥；此外，美國(guó)食品和藥物管理局還于2023年3月29日首次批準(zhǔn)一款納洛酮產(chǎn)品為非處方藥。納洛酮的不良反應(yīng)有口干、惡心、嘔吐、食欲缺乏、困倦或煩躁不安、血壓升高和心率加快等；禁用于對(duì)納洛酮過敏的患者。
納洛酮于1966年由納幕爾杜邦研究員萊文斯坦·莫澤斯等人研發(fā)，先在日本和美國(guó)成為主要的緊急藥物和麻醉劑，后被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局允許用于治療逆轉(zhuǎn)類阿片藥物過量，直至2017年夏季，納洛酮才在美國(guó)各個(gè)州取得合法地位。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
納洛酮(naloxone)為阿片受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，具有以下藥理學(xué)作用：
阿片類藥物急性中毒：首選用于已知或疑為阿片類藥物過量引起的呼吸抑制和昏迷等，可迅速改善呼吸，使意識(shí)清醒；對(duì)阿片類藥物的其他效應(yīng)均能對(duì)抗。亦能解除噴他佐辛引起的焦慮、幻覺等精神癥狀。
解除阿片類藥物麻醉的術(shù)后呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀：芬太尼、派替等作靜脈復(fù)合麻醉或麻醉輔助用藥時(shí)，術(shù)后呼吸抑制仍明顯者，納洛酮可反轉(zhuǎn)呼吸抑制。
阿片類藥物成癮者的鑒別診斷：對(duì)阿片類藥物依賴者，肌內(nèi)注射納洛酮可誘發(fā)嚴(yán)重戒斷癥狀結(jié)合用藥史和尿檢結(jié)果，可確認(rèn)為阿片類藥物成癮。但納洛酮鑒別試驗(yàn)陰性者，不能排除阿片類藥物依賴性。
急性酒精中毒休克、脊髓損傷、腦卒中以及腦外傷的救治。
研究疼痛與鎮(zhèn)痛的重要工具藥。
輔助預(yù)防阿片類依賴者脫毒后的復(fù)吸
用法與用量
皮下、肌內(nèi)或靜脈注射：
常用量：成人一次0.4-0.8mg，小兒同成人用量。
促使Morphine或芬太尼全麻后自發(fā)呼吸恢復(fù)：按個(gè)體體重1.3~3μg/kg。
阿片類中毒：一次400μg或按體重10μg/kg，需要時(shí)2-3分鐘可重復(fù)1次。
劑型與規(guī)格
納洛酮常用制劑主要包括鹽酸納洛酮注射液、鹽酸納洛酮舌下片和羥考酮納洛酮緩釋片。具體如下：
資料來源
其他用途
藥理機(jī)制
在正常人體內(nèi)，有恒量的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)(內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽與β-內(nèi)啡肽等)通過阿片受體及阿片肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)體內(nèi)的一系列神經(jīng)-體液系統(tǒng)，如去甲鹽酸腎上腺素系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、5－羥色胺系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)等，保持體內(nèi)的正常功能平衡。內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)中最強(qiáng)有力的是β-內(nèi)啡肽，對(duì)痛覺的感知、垂體激素分泌、心血管活動(dòng)等生理功能均有重要作用。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，下丘腦釋放因子促使腺垂體釋放β-內(nèi)啡肽和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），使其在腦脊液和血液中含量增加。β-內(nèi)啡肽通過上述系統(tǒng)特別是抑制前列腺素和兒茶酚胺的效應(yīng)產(chǎn)生病理生理變化。昏迷、缺氧屬于應(yīng)激狀態(tài)，所以伴有β-內(nèi)啡肽的釋放增加。
納洛酮是阿片受體的純拮抗藥，對(duì)神經(jīng)突觸膜阿片受體的親和力為10-6水平、鈉反應(yīng)比率在1以下，其親和力大于Morphine和內(nèi)啡肽，能阻斷阿片樣物質(zhì)與受體的結(jié)合，對(duì)阿片受體亞型作用強(qiáng)度依次為：μ>κ>δ，從而解除阿片類藥物的中毒癥狀和非常量β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生的病理生理效應(yīng)，對(duì)常量?jī)?nèi)源性阿片樣物質(zhì)則無拮抗作用。
納洛酮可用于以下情況：
阿片類藥物中毒的治療：納洛酮為阿片受體的純拮抗劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)三種阿片受體亞型均能拮抗，阻斷外源性阿片樣物質(zhì)與阿片受體結(jié)合，是治療阿片類藥物中毒的特效藥物。
鎮(zhèn)靜催眠藥中毒的治療：鎮(zhèn)靜催眠藥中毒導(dǎo)致的昏迷、呼吸抑制等應(yīng)激狀態(tài)，使體內(nèi)內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)釋放增加，納洛酮可阻斷內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)（如β-內(nèi)啡肽）增多產(chǎn)生的效應(yīng)而起治療作用。
急性乙醇中毒的治療：乙醇進(jìn)入腦內(nèi)后，一方面激活內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)產(chǎn)生酒精強(qiáng)化作用和一系列與酒精中毒有關(guān)的癥狀，另一方面乙醇還直接或間接刺激伏隔核釋放多巴胺。納洛酮既可阻斷乙醇所激活的內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的作用，減弱酒精強(qiáng)化作用，改善酒精中毒癥狀，又可對(duì)抗酒精引起的多巴胺釋放效應(yīng)，阻止酒精正性強(qiáng)化作用的產(chǎn)生。
阿片類及其他麻醉性鎮(zhèn)痛劑藥物依賴的診斷：阿片類及其他麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者，注射本品時(shí)立即出現(xiàn)戒斷癥狀。
藥代動(dòng)力學(xué)
納洛酮口服后雖可被吸收，但由于廣泛的首過效應(yīng)（指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝時(shí)，部分可被代謝滅活而使全身循環(huán)的藥量減少，又被稱為首過代謝），其所發(fā)揮的作用僅及靜脈注射給藥的1/100。靜脈和氣管內(nèi)給藥納洛酮1-3min后即可顯效；使用皮下、肌內(nèi)注射和舌下給藥比靜脈注射起效稍遲，其中肌內(nèi)注射或皮下注射5-10分鐘顯效。生物半衰期t1/2（指體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，又稱消除半衰期）約為1h，作用時(shí)間持續(xù)45-90分鐘（有報(bào)道作用時(shí)間持續(xù)3~4小時(shí)），其表觀分布容積為2.77L/kg。主要代謝途徑是在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，然后經(jīng)尿排出，靜脈注射后48-72小時(shí)約65%從尿中排出，分布相半衰期為4.7分鐘，清除相半衰期平均 65分鐘。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng)
個(gè)別患者出現(xiàn)口干、惡心、嘔吐、食欲缺乏、困倦或煩躁不安、血壓升高和心率加快。
術(shù)后使用納洛酮可能引起低血壓、心律失常、心肌梗死和肺水腫等癥狀，但較少引起癲癇反應(yīng)。
藥物相互作用
丁丙諾啡與阿片受體的結(jié)合率低、分離速度慢，故其作用時(shí)間長(zhǎng)；在拮抗丁丙諾啡的作用時(shí)應(yīng)使用大劑量納洛酮，對(duì)丁丙諾啡的拮抗作用需要逐漸增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)效果，縮短呼吸抑制的時(shí)間。
甲己炔巴比妥可阻斷納洛酮誘發(fā)阿片成癮者出現(xiàn)的急性戒斷癥狀。
納洛酮不能與含有硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、長(zhǎng)鏈有機(jī)高分子化合物陰離子或任何堿性的制劑混合。
納洛酮可拮抗阿片類藥物(包括噴他佐辛)的作用。
特殊人群用藥
兒童用藥：必須嚴(yán)格掌握兒童用量。
哺乳期婦女用藥：尚無明確納洛酮是否可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)暫停哺乳。
對(duì)阿片類藥物有軀體依賴性者或已經(jīng)接受大劑量阿片類藥物者必須慎用，因可激發(fā)急性戒斷綜合征。
用藥須知
根據(jù)病情和患者具體情況選用適當(dāng)?shù)膭┝亢徒o藥速度。
對(duì)成癮者的阿片類藥物過量或中毒，不可大量使用本品，小量為宜，適可而止。如誤以為中毒深，而給予大量納洛酮解毒，必將引發(fā)嚴(yán)重的戒斷綜合征。
治療阿片類過量和術(shù)后呼吸抑制，以靜脈注射為宜。
有時(shí)阿片類藥物的作用持續(xù)時(shí)間會(huì)超過本品的作用持續(xù)時(shí)間，在給藥后需密切觀察生命體征的變化，如呼吸、心律和心率、血壓等，如有變化應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施。
禁忌
對(duì)納洛酮過敏的患者禁用。
歷史
使用情況
新劑型：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）于2023年3月29日批準(zhǔn)一種非處方藥類型的納洛酮鼻腔噴劑Narcan(4mg鹽酸納洛酮鼻腔噴劑），由Emergent BioSolutions公司研發(fā)，這是FDA首次批準(zhǔn)納洛酮產(chǎn)品為非處方藥。
2020年納洛酮注射劑（鹽酸納洛酮注射液和注射液用鹽酸納洛酮）在中國(guó)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院的終端銷售額約為1.04億元，占據(jù)市場(chǎng)份額前三的公司分別為北京華素制藥股份有限公司制藥（27.74%）、苑東生物（16.00%）和重慶藥友制藥有限責(zé)任公司（12.20%）。
2021年8月17日，國(guó)內(nèi)有包括北京華素、北京四環(huán)等多家企業(yè)的鹽酸納洛酮注射液獲批生產(chǎn)。其中，苑東生物制藥Inc.發(fā)布公告稱其阿片類受體拮抗藥鹽酸納洛酮注射液三個(gè)品規(guī)均通過一致性評(píng)價(jià)，為國(guó)內(nèi)首家通過一致性評(píng)價(jià)企業(yè)。
化學(xué)信息
17-烯丙基4，5a-環(huán)氧基-3，14-二羥基Morphine喃-6-酮
分子式：C19H21NO4
分子量：327.37
密度：1.43g/cm3
熔點(diǎn)：184oC
沸點(diǎn)：532.8oC（在760mmHg時(shí)）
性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。
專利
納洛酮于1966年5月31日獲得專利：Morphine derivative（專利號(hào)：US3254088A），專利持有者為納幕爾杜邦。
納洛酮專利于1983年5月31日失效。
2016年5月18日（授權(quán)公告日），成都天臺(tái)山制藥有限公司方專、王敬、江威等人發(fā)明一種鹽酸納洛酮的合成方法(專利號(hào)： CN104230945B)，該方法以包括以蒂巴因?yàn)槠鹗嘉锪希紫葘⑵溲趸€原，后與乙酸酐反應(yīng)，再去甲基并水解，接著與化試劑反應(yīng)，之后再去甲基得到納洛酮游離堿，最后加入鹽酸并精制得到鹽酸納洛酮，從而得到高品質(zhì)的鹽酸納洛酮。
其他相關(guān)研究
藥物上市后臨床應(yīng)用研究：益僑（湖南）制藥有限公司賈晉斌對(duì)鹽酸納洛酮化合物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸納洛酮新用途并注冊(cè)專利（公開號(hào)：CN1689570），研究發(fā)現(xiàn)鹽酸納洛酮有利于治療代謝性疾病、呼吸衰竭、高血壓性腦出血所致的昏迷、老年學(xué)習(xí)記憶障礙、血管性癡呆所致的學(xué)習(xí)記憶能力下降和高血壓性腦出血。
世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）提醒：在全球范圍內(nèi)，約有50萬人死于吸毒。其中，超過70%的死亡與阿片類藥物有關(guān)，超過30%的死亡由藥物過量引起，建議向可能目睹阿片類藥物過量的人提供納洛酮，并提供阿片類藥物過量管理培訓(xùn)。在疑似阿片類藥物過量的情況下，急救人員應(yīng)關(guān)注氣道管理、輔助通氣和施用納洛酮。在施用納洛酮令受影響者成功復(fù)蘇后，應(yīng)密切觀察其意識(shí)水平和呼吸，直至其完全恢復(fù)，并在后期對(duì)阿片類藥物依賴患者采用一系列治療。
美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）提醒：阿片類止痛藥是可以幫助控制疼痛的藥物，但具有嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)包括被誤用和被濫用導(dǎo)致成癮性和患者死亡，而納洛酮可以幫助逆轉(zhuǎn)阿片類藥物過量的毒性反應(yīng)，避免死亡，因此FDA建議醫(yī)療保健專業(yè)人員考慮為阿片類藥物過量的患者開納洛酮。
參考資料 >
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國(guó)家藥監(jiān)局 公安部 國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于將含羥考酮復(fù)方制劑等品種列入精神藥品管理的公告（2019年 第63號(hào)）.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-08-08
苑東生物阿片類受體拮抗藥鹽酸納洛酮注射液首家“過評(píng)”.新京報(bào).2023-08-24
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