烯丙基是一種官能團，結(jié)構(gòu)式為：H?C=CH-CH?-， 且因烯丙基芳烴的用途如此之廣， 百年來諸多化學家紛紛致力于芳輕的稀丙基化反應(yīng)研究。目前，已報道的芳烴烯丙基化方法主要有：Friedelcrafts基化反應(yīng)、各類過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)和芳烴sp2碳-氫鍵活化等。
烯丙位取代反應(yīng)（Tsuji-Trost）是實現(xiàn)烯丙基化反應(yīng)的經(jīng)典策略，但該策略引入特定的離去基團，如、碳酸根、鹵化物和磷酸鹽等，極大降低了反應(yīng)的原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng)濟性。烯丙位碳氫鍵官能團化是一類步驟經(jīng)濟和原子經(jīng)濟的理想有機反應(yīng)，已知體系通常借助過渡金屬催化和當量的氧化劑，往往導(dǎo)致反應(yīng)的后處理繁瑣，反應(yīng)效率低下，并造成環(huán)境污染。
脫烯丙基保護方法主要有：脫烯丙基反應(yīng)；堿促進脫烯丙基化；過渡金屬催化脫烯丙基化；氧化脫烯丙基化；自由基歷程脫烯丙基化；路易斯酸催化脫烯丙基化；電化學脫烯丙基化。
2019年，研究發(fā)現(xiàn)，烯丙基化合物是一種重要的有機合成中間體，許多活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有烯丙基片段。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，不對稱烯丙基化反應(yīng)已成功應(yīng)用于多種類型手性化合物的合成，并在合成生物分子、藥物、天然藥物等多方面得到廣泛應(yīng)用。
2021年，上海市有機所在PdH催化的不對稱遷移烯丙基取代研究中獲得進展。相較于傳統(tǒng)帶有離去基的烯丙基取代反應(yīng)，不對稱烯丙基C-H鍵的直接官能團化更為直接和步驟經(jīng)濟。但該領(lǐng)域的研究仍面臨諸多問題，大部分相關(guān)催化工作要求烯丙位C-H被相鄰的雜原子或sp2碳單元進一步活化，對非活化的烯丙位C-H鍵的不對稱官能團化的研究相對局限。
應(yīng)用
芳香族化合物的選擇性官能化反應(yīng)是一類重要的有機合成反應(yīng)，一直受到藥物研發(fā)、材料科學和精細化工等領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。其中，芳烴的烯丙基化反應(yīng)所制得的烯丙基芳香化合物可以作為天然產(chǎn)物和生物活性分子的結(jié)構(gòu)骨架或者反應(yīng)中間體，如黃樟素就是烯丙苯的衍生物。此外，烯丙基可以進一步發(fā)生多類化學反應(yīng)，如氧化反應(yīng)、復(fù)分解反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)及親電取代反應(yīng)等。
近幾十年來，對芳烴進行烯丙基化的方法主要有三種：Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)、過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)和芳環(huán)sp 碳-氫鍵活化反應(yīng)。其中，F(xiàn)riedel-Crafts烷基化反應(yīng)作為經(jīng)典的十二烷基苯類化合物制備方法，己在工業(yè)上廣泛使用。然而，該方法存在酸催化劑后處理復(fù)雜、底物要求富電性、反應(yīng)溫度高、區(qū)域選擇性差及易發(fā)生過度反應(yīng)等不足。隨著時間的推移，過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)以其高度區(qū)域和立體選擇性等優(yōu)點成為近年來研究熱點，是構(gòu)筑碳。碳鍵的重要方法之一。然而，該方法不僅原子經(jīng)濟性較差，在環(huán)境友好方面也存在不足。現(xiàn)如今，芳烴sp 碳。氫鍵活化反應(yīng)作為一個原子經(jīng)濟性好、區(qū)域選擇性高的新方法受到廣泛關(guān)注，在某種程度上給交叉偶聯(lián)反應(yīng)帶來了一定的沖擊。但定位基的引入會限制底物的適用范圍，如何將定位基移除或者轉(zhuǎn)換是該方法需要面臨的問題。
眾所周知，許多天然產(chǎn)物通常具有高的生物活性和藥用價值，因此市場需求量較大。然而，天然產(chǎn)物在自然界中的含量稀少，提取困難，讓人們甚是苦惱。因此，通過化學方法來合成這些天然產(chǎn)物已經(jīng)成為攻克此難題的必要途徑。
實際應(yīng)用
某些烯丙基芳烴因其宜人的氣味而被應(yīng)用于香精香料行業(yè)。丁子香酚(圖1 化合物1)在自然界中主要由丁香的花蕾經(jīng)干燥蒸餾所得，具有抗菌、降血壓、調(diào)制成香精等用途；黃樟素(圖1 化合物2)則天然存在于黃樟油等天然芳香油中，常用在皂用香精中；草蒿腦(圖1 化合物3)可由松節(jié)油或龍蒿油分餾而得，可用于配制香辛料等調(diào)味劑。目前工業(yè)上的化學合成方法已非常成熟。
生物學家發(fā)現(xiàn)，從桑科華桑的莖皮提取出的烯丙基芳烴系列衍生物(圖2 化合物4、5和圖3 化合物6、7)對人體肺癌、肝癌、胃癌、腸癌和卵巢癌這五種癌細胞系具有較優(yōu)的治療作用。后來又發(fā)現(xiàn)化合物4和5還具有殺菌消炎和抗氧化作用。
2-(1-(2-烯丙基苯氧基)乙基)-4，5-二氫咪唑(圖4 化合物8)是α鹽酸腎上腺素能拮抗劑，在臨床上主要用于降低血壓、改善微循環(huán)、治療外周血管肌肉痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎。
貝前列素(圖5 化合物10)作為環(huán)前列腺素(圖5 化合物9)的衍生物之一，已經(jīng)在許多國家被用作藥物或者尚處于臨床試驗期間，用以治療動脈硬化閉塞性脈管炎和肺動脈高壓。為了讓研究人員對其進行更深入的研究，如何大量制備該化合物是前提條件。2015年，Y.Kobayashi等人利用逆合成分析的方法以2-甲基6-烯丙基苯酚經(jīng)多步反應(yīng)成功合成了貝前列素。
烯丙基的反應(yīng)活性
如此之類的應(yīng)用數(shù)不勝數(shù)。除此之外，利用烯烴和α氫的活潑性，烯丙基可轉(zhuǎn)化成多種不同的官能團，總結(jié)起來主要有如下幾種：a．與碘苯發(fā)生heck反應(yīng)生成偶聯(lián)產(chǎn)物；b．與鹵化氫發(fā)生親電加成反應(yīng)生成鹵代烴：c．在不同的氧化條件下生成醛類化合物；d．與三乙基氯化硅發(fā)生親電取代反應(yīng)生成烯丙基硅試劑；e．烯丙基的a氫經(jīng)活化生成高烯丙醇；f . Grubbs催化劑催化作用下發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)生成新的烯烴；g．發(fā)生還原反應(yīng)生成烷烴；h．發(fā)生聚合反應(yīng)應(yīng)用于高分子材料(圖6)。
方法
己報道的芳烴烯丙基化方法主要有：Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)、各類過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)和芳烴sp 碳-氫鍵活化等。
烷基化反應(yīng)
傅克烷基化反應(yīng)早在十九世紀七十年代就已經(jīng)被法國化學家查斯·傅里德和美國化學家詹姆斯·克拉夫茨共同發(fā)現(xiàn)，在有機合成領(lǐng)域是形成C-C鍵的重要方法之一。對于這種芳環(huán)的親電取代反應(yīng)，通常要求苯環(huán)上帶給電子基團，并以烯丙基醇或者烯丙基鹵作為親電試劑，Lewis酸(如無水或等)或者Bronsted酸(如HF，和等)作為催化劑來實現(xiàn)。
催化反應(yīng)
自上世紀七十年代以來，交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)受到化學界科研人員們的廣泛關(guān)注，成為構(gòu)筑C-C鍵的重要方法。其主要指鹵代烴與帶有某主基團中心的有機化合物在過渡金屬的催化作用下生成具有新C-C鍵的產(chǎn)物R-R’的過程。(金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng))
通常，交叉偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)機理分為三步：首先，鹵代烴和金屬催化劑發(fā)生氧化加成；接著，所生成的中間體與帶有某主基團中心的有機物發(fā)生金屬化轉(zhuǎn)移；最后，經(jīng)還原消除得到偶聯(lián)產(chǎn)物并再生金屬催化劑。正是由于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的高效性使其給學術(shù)界如天然產(chǎn)物合成、材料科學、醫(yī)學、生物學、超分子化學、催化化學和協(xié)同化學等帶來了不容小覷的影響力。此外，很多方法已經(jīng)被成功應(yīng)用到制藥業(yè)、農(nóng)用化學品和精細化工等領(lǐng)域。
碳氫鍵活化
由于sp 雜化C-H鍵較高的穩(wěn)定性，故對其進行活化官能化具有重要意義，它不僅給有機合成方法學帶來了一場巨大變革，同時也開辟了藥物、天然產(chǎn)物及分子材料新的合成路徑。
參考資料 >
Chem:吳驪珠院士團隊實現(xiàn)烯丙位碳氫鍵放氫交叉偶聯(lián).澎湃新聞.2024-03-26
上海有機所在PdH催化的不對稱遷移烯丙基取代研究中獲進展.中國科學院.2024-03-23