肺炎鏈球菌肺炎（pneumococcal pneumonia）是由肺炎鏈球菌（又名肺炎球菌）引起的肺炎，約占社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的半數(shù)。肺炎鏈球菌可區(qū)分為90多個血清型，其中有20多個型可引起疾病。成人肺炎多數(shù)由1、2、3型肺炎鏈球菌引起，3型肺炎鏈球菌毒力強，病死率高。兒童的大葉性肺炎以第14型最常見。人類是肺炎鏈球菌唯一宿主，病人多為原來健康的青壯年或老年與嬰幼兒，男性較多見。肺炎鏈球菌可通過空氣傳播、飛沫傳播或由定植菌導(dǎo)致自體感染，其傳染性相對較低，多為散發(fā)。感染后可獲得特異性免疫，同型菌二次感染少見。
肺炎鏈球菌肺炎通常急驟起病，以高熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、血痰及胸痛為特征。該病自然病程約1~2周。起病5~10天后體溫可自行驟降或逐漸消退；應(yīng)用有效抗菌藥物后，體溫于1~3天內(nèi)恢復(fù)正常。其他癥狀與體征亦隨之逐漸消失。嚴重膿毒癥或毒血癥病人易發(fā)生感染性休克，尤其是老年人。該病的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、血常規(guī)檢查（白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例等）、細菌學檢查、胸部X線檢查等。肺炎鏈球菌肺炎治療藥物首選芐青霉素，對青霉素過敏者或感染耐青霉素菌株者，用呼吸喹諾酮類、頭孢噻肟或頭孢曲松鈉等藥物，感染多重耐藥性（MDR）菌株者可用萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺。 對于易感人群可給予疫苗接種， 該病一般預(yù)后較好。
肺炎鏈球菌廣泛分布于自然界。肺炎鏈球菌肺炎發(fā)病率隨著季節(jié)變化而改變，冬季與初春多見，常與呼吸道病毒感染相伴行。肺炎鏈球菌感染的危險性隨年齡、基礎(chǔ)疾病、生活環(huán)境等不同因素而具有較大的差異，嬰幼兒和老年人感染的危險性相對較高。美國肺炎鏈球菌肺炎年發(fā)病率為68/10萬~260/10萬。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球每年肺炎鏈球菌感染病例數(shù)為1400余萬例，其中中國約為170萬例；全球因肺炎鏈球菌感染死亡成人和5歲以下兒童分別超過100萬人。
病因
病原體
生物學性狀
形態(tài)與染色
革蘭陽性球菌，菌體呈矛頭狀，多成雙排列，寬端相對，尖端向外，菌體周圍顯示有透明環(huán)。在痰液、膿汁、肺組織病變中亦可呈單個或短鏈狀。無鞭毛，無芽孢。在機體內(nèi)或含血清的培養(yǎng)基中能形成莢膜，莢膜需特殊染色才可見。
培養(yǎng)特性
營養(yǎng)要求較高，在含有血液或血清的培養(yǎng)基中才能生長。兼性厭氧。在血平板上的菌落細小、形成草綠色α溶血性貧血環(huán)。肺炎鏈球菌產(chǎn)生足量的自溶酶，自溶酶能破壞細胞壁，使菌溶解。平板培養(yǎng)菌落中的菌體溶解，菌落中央下陷呈肚臍狀。在血清肉湯中孵育，初期呈混濁生長，稍久自溶酶使細菌自溶，培養(yǎng)液漸變澄清。自溶酶可被膽汁或膽鹽等活性物質(zhì)激活，從而促進培養(yǎng)物中菌體的溶解。
生化反應(yīng)
肺炎鏈球菌分解葡萄糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖，產(chǎn)酸不產(chǎn)氣。可靠的鑒別法是膽汁溶菌試驗。
抗原結(jié)構(gòu)與分類
抵抗力
對物理化學因素抵抗力較弱，對一般化學消毒劑敏感，在30g/L苯酚溶液或1g/L氯化汞溶液中1~2分鐘即死亡，對肥皂也很敏感。莢膜株抗干燥力較強，在干痰中可存活1~2個月。
致病性
致病物質(zhì)
所致疾病
肺炎鏈球菌僅在感染、營養(yǎng)不良和抵抗力下降等因素致呼吸道異常或受損傷時才引起感染，肺炎鏈球菌主要引起人類大葉性肺炎，其次為支氣管炎。成人肺炎多數(shù)由1、2、3型肺炎鏈球菌引起，3型肺炎鏈球菌能產(chǎn)生大量莢膜物質(zhì)，毒力強，病死率高。兒童的大葉性肺炎以第14型最常見。
免疫性
肺炎鏈球菌感染后，可建立較牢固的型特異性免疫。其免疫機制主要是產(chǎn)生莢膜多糖型特異抗體，在發(fā)病后5~6天就可形成抗體，抗體起調(diào)理作用，增強吞噬功能。
發(fā)病機制
肺炎鏈球菌是上呼吸道正常菌群，當機體防御功能下降或有免疫缺陷病時，肺炎鏈球菌可進入下呼吸道而致病。肺炎鏈球菌的致病力是莢膜中的多糖體對組織的侵襲作用，首先引起肺泡壁水腫，迅速出現(xiàn)白細胞、紅細胞及纖維蛋白滲出，滲出液含有細菌，經(jīng)肺泡孔向中央部分擴散，可累及幾個肺段或整個肺葉，因病變開始于肺的外周，易累及胸膜而致滲出性胸膜炎。
流行病學
流行特征
發(fā)病及死亡情況
肺炎鏈球菌感染罹患率和病死率均較高。美國肺炎鏈球菌肺炎年發(fā)病率為68/10萬~260/10萬，其中肺炎鏈球菌肺炎伴菌血癥發(fā)病率為15/10萬~19/10萬。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球每年肺炎鏈球菌感染病例數(shù)為1400余萬例，其中中國約為170萬例；全球因肺炎鏈球菌感染死亡成人和5歲以下兒童分別超過100萬人，肺炎鏈球菌是造成兒童死亡的頭號病原菌。肺炎鏈球菌感染以發(fā)展中國家居多。感染后產(chǎn)生特異性抗體，對同種血清型肺炎鏈球菌有免疫作用，故同型菌株再感染少見。隨著肺炎鏈球菌疫苗的接種，人群帶菌率及侵襲性肺炎鏈球菌感染的發(fā)生率已顯著下降，但疫苗未覆蓋的病原菌感染逐漸增多。
耐藥情況
由于流行菌株血清學的變遷、細菌本身的進化及抗生素的廣泛使用，肺炎鏈球菌耐藥菌株逐漸增多成為重要公共衛(wèi)生問題。青霉素耐藥菌株比例地域差異較大，可從＜5%至＞50%；據(jù)估計全球大環(huán)類類抗生素耐藥率約為30%；多重耐藥菌（MDR）的問題越來越嚴重。基于兒童患者的資料，中國從非腦脊液標本分離的肺炎鏈球菌對芐青霉素敏感率約為95.9%~99.2%，然而腦脊液標本中分離的菌株敏感性僅為23.4%~59.3%。
病理學
病理改變有充血期、紅肝變期、灰肝變期及消散期。
充血水腫期
發(fā)病的第1~2天，病變肺葉腫脹，栗色。鏡下見肺泡間隔內(nèi)毛細血管彌漫性擴張充血，肺泡腔內(nèi)有大量的漿液性滲出液，其內(nèi)混有少量的紅細胞、中性粒細胞和巨噬細胞。滲出液中常可檢出肺炎鏈球菌。該期患者因毒血癥而寒戰(zhàn)、高熱及外周血免疫細胞計數(shù)升高等。胸片X線檢查顯示片狀分布的模糊陰影。
紅色肝樣變期
一般于發(fā)病后的第3~4天，腫大的肺葉充血呈暗紅色，質(zhì)地變實，切面灰紅，似肝臟外觀,故稱紅色肝樣變期。鏡下見肺泡間隔內(nèi)毛細血管仍處于擴張充血狀態(tài)，而肺泡腔內(nèi)則充滿纖維素及大量紅細胞，其間夾雜少量中性粒細胞和巨噬細胞。其中纖維素連接成網(wǎng)并穿過肺泡間孔與相鄰肺泡內(nèi)的纖維素網(wǎng)相連。該期滲出物中仍能檢測出較多的肺炎鏈球菌。X線檢查可見大片致密陰影。若病變范圍較廣，患者動脈血中氧分壓因肺泡換氣和肺通氣功能障礙而降低，可出現(xiàn)發(fā)等缺氧癥狀。肺泡腔內(nèi)的紅細胞被巨噬細胞吞噬、崩解后，形成含鐵血黃素隨痰液咳出，致使痰液呈鐵銹色。病變波及胸膜時，則引起纖維素性胸膜炎，發(fā)生胸痛，并可隨呼吸和咳嗽而加重。
灰色肝樣變期
發(fā)病后的第5~6天，病變肺葉仍腫大，但充血消退，由紅色逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榛野咨|(zhì)實如肝，故稱灰色肝樣變期。鏡下見肺泡腔內(nèi)滲出的纖維素增多，相鄰肺泡纖維素絲經(jīng)肺泡間孔互相連接的現(xiàn)象更為多見。纖維素網(wǎng)中有大量中性粒細胞，因肺泡壁毛細血管受壓迫，肺泡腔內(nèi)幾乎很少見到紅細胞。
該期肺泡仍不能充氣，但病變肺組織內(nèi)因肺泡間隔毛細血管受壓，血流量顯著減少，靜脈血氧含量不足反而減輕，使缺氧狀況得以改善。患者咳出的鐵銹色痰逐漸轉(zhuǎn)為黏液膿痰。滲出物中的致病菌除被中性粒細胞吞噬殺滅外，此時機體的特異性抗體已形成，故不易檢出細菌。
溶解消散期
發(fā)病后1周左右進入該期。此時機體的防御功能顯著增強，病菌消滅盡。肺泡腔內(nèi)中性粒細胞變性壞死，并釋放出大量蛋白水解酶將滲出物中的纖維素溶解，由淋巴管吸收或經(jīng)氣道咳出。肺內(nèi)實變病灶消失，病變肺組織質(zhì)地較軟。肺內(nèi)炎癥病灶完全溶解消散后，肺組織結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正常，胸膜滲出物亦被吸收或機化。患者體溫下降，臨床癥狀和體征逐漸減輕、消失，胸部X線檢查恢復(fù)正常。該期歷時1~3周。
傳播機制
傳染源
肺炎鏈球菌感染患者或攜帶者均可成為傳染源。
傳播途徑
肺炎鏈球菌可通過空氣傳播、飛沫傳播或由定植菌導(dǎo)致自體感染，其傳染性相對較低，多為散發(fā)。
人群易感性
人類是肺炎鏈球菌唯一宿主，病人多為原來健康的青壯年或老年與嬰幼兒，男性較多見。吸煙者、癡呆者、慢性支氣管炎、支氣管擴張、充血性心力衰竭、慢性病病人以及免疫抑制者均易受肺炎鏈球菌感染。
臨床表現(xiàn)
由于年齡、病程、免疫功能、對抗生素治療的反應(yīng)不同，其臨床表現(xiàn)多樣。
癥狀
發(fā)病前常有淋雨、受涼、醉酒、疲勞、病毒感染和生活在擁擠環(huán)境等誘因，多有數(shù)日上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀。臨床以急性起病，寒戰(zhàn)、高熱、全身肌肉酸痛為特征。病人體溫可在數(shù)小時內(nèi)達39~40℃，呈稽留熱，高峰在下午或傍晚。可伴患側(cè)胸痛并放射至肩部或腹部，深呼吸或咳嗽時加劇，故病人常取患側(cè)臥位。痰少，可帶血絲，24~48小時后可呈鐵銹色痰，與肺泡內(nèi)漿液滲出和紅細胞、白細胞滲出有關(guān)。
體征
病人呈急性病容，鼻翼扇動，面頰緋紅，口角和鼻周有單純皰疹，嚴重者可有發(fā)絹、心動過速、心律不齊。早期肺部無明顯異常體征，隨病情加重可出現(xiàn)患側(cè)呼吸運動減弱，叩診音稍濁，聽診可有呼吸音減弱及胸膜摩擦音；肺實變期有典型實變體征；消散期可聞及濕啰音。
該病自然病程約1~2周。起病5~10天后體溫可自行驟降或逐漸消退；應(yīng)用有效抗菌藥物后，體溫于1~3天內(nèi)恢復(fù)正常。其他癥狀與體征亦隨之逐漸消失。
并發(fā)癥
肺炎鏈球菌肺炎的并發(fā)癥已很少見。嚴重膿毒癥或毒血癥病人易發(fā)生感染性休克，尤其是老年人。表現(xiàn)為血壓降低、四肢厥冷、多汗、發(fā)紺、心動過速、心律失常等，而高熱、胸痛、咳嗽等癥狀并不突出。其他并發(fā)癥有胸膜炎、膿胸、心包炎、腦膜炎和關(guān)節(jié)炎等。
檢查診斷
診斷
對于突然起病，寒戰(zhàn)、高熱、胸痛、氣促及咳血銹色痰，肺部叩診呈濁音，聽診聞及支氣管呼吸音，血象提示免疫細胞總數(shù)及中性粒細胞數(shù)升高，X線提示肺大片實變陰影者，可臨床診斷為肺炎鏈球菌肺炎。然而，不同年齡、免疫狀態(tài)及抗生素的使用等使肺炎鏈球菌肺炎的臨床表現(xiàn)多樣化，難以與其他細菌性肺炎相鑒別。確診有賴于痰液病原學檢查。嚴重的感染中毒癥狀，出現(xiàn)遷徙性損害，甚至休克，血培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽性可明確為肺炎鏈球菌敗血癥。高熱、頭痛、惡心、嘔吐、神志改變及腦膜刺激征陽性、腦脊液呈化膿性改變時需考慮肺炎鏈球菌腦膜炎，腦脊液涂片或培養(yǎng)陽性可確診。
實驗室及其他檢查
血常規(guī)檢查
免疫細胞計數(shù)升高，多在（10~30）×109/L，中性粒細胞比例多＞80%，伴核左移，細胞內(nèi)可見中毒顆粒。免疫功能低下者可僅有中性粒細胞增多。
細菌學檢查
痰革蘭氏染色及莢膜染色鏡檢，如有革蘭氏陽性、帶莢膜的奈瑟氏菌或鏈球菌，可作出初步病原診斷；痰培養(yǎng)24~48小時可確定病原體。部分病人合并菌血癥，應(yīng)做血培養(yǎng)，標本采集應(yīng)在抗生素治療前進行。血培養(yǎng)檢出肺炎鏈球菌有確診價值。聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測和熒光標記抗體檢測可提高病原學診斷水平。
胸部X線檢查
X線表現(xiàn)常呈多樣性，可呈斑片狀或大片狀實變陰影，好發(fā)于右肺上葉、雙肺下葉，在病變區(qū)可見多發(fā)性蜂窩狀小膿腫，葉間裂下移。消散期，因炎性浸潤逐漸吸收可有片狀區(qū)域吸收較快而呈“假空洞”征。一般起病3~4周后才完全消散。
鑒別診斷
其他細菌性肺炎
克雷伯桿菌肺炎及葡萄球菌肺炎患者病情往往較重，臨床表現(xiàn)類似于肺炎鏈球菌肺炎。但克雷伯桿菌肺炎痰液稠厚呈膠凍樣、粘土實心磚色或灰綠色、量多；胸部X線顯示肺葉或小葉實變，有多發(fā)性蜂窩狀小空洞，葉間隙下墜。原發(fā)性葡萄球菌肺炎常有肺組織的壞死和膿腫形成。確診有賴于痰液病原學檢查。
肺結(jié)核
以干酪樣肺炎發(fā)病的肺結(jié)核，常有嚴重的感染中毒癥狀，體檢和X線檢查均提示肺實變，易與該病相混淆；但干酪樣肺炎往往有肺結(jié)核病史，病程較長，發(fā)熱多呈弛張型，初為午后潮熱，爾后突然轉(zhuǎn)劇，可咯血。X線檢查病變多在肺上葉和肺尖部；同時可發(fā)現(xiàn)其他肺結(jié)核證據(jù)，如纖維條索狀病灶、肺門淋巴結(jié)腫大、空洞形成等。對芐青霉素治療不敏感而抗結(jié)核治療有效，病變吸收緩慢。可借助于結(jié)核菌素實驗或結(jié)核感染T細胞（T-SPOT）檢測鑒別。
急性肺膿腫
早期臨床表現(xiàn)和肺炎鏈球菌肺炎相似，但隨著病情的進展咳大量膿臭痰為其特征。X線可顯示膿腔和液平。
肺癌
中央型肺癌可導(dǎo)致阻塞性肺炎，需與肺炎鏈球菌肺炎相鑒別。但患者一般年齡較大，起病緩慢，咯血，感染中毒癥狀相對較輕；對治療反應(yīng)較差，且肺炎易在同一部位反復(fù)出現(xiàn)；纖維支氣管鏡檢查、肺部CT有助于鑒別。
治療
抗菌藥物治療
首選芐青霉素，用藥途徑及劑量視病情輕重及有無并發(fā)癥而定。輕癥病人，可用240萬U/d，分3次肌內(nèi)注射，或用普魯卡因青霉素每12小時肌內(nèi)注射60萬U。病情稍重者，宜用青霉素240萬~480萬U/d，分次靜脈滴注，每6~8小時1次；重癥及并發(fā)腦膜炎者，可增至1000萬~3000萬U/d，分4次靜脈滴注。鑒于肺炎鏈球菌對青霉素不敏感率的升高以及對青霉素MIC敏感閾值的提高，歐洲下呼吸道感染處理指南建議大劑量青霉素治療，對懷疑肺炎鏈球菌肺炎者，青霉素320萬U，每4小時1次，對青霉素MIC≤8mg/L的肺炎鏈球菌有效，并可預(yù)防由于廣譜抗菌藥物應(yīng)用引起的耐藥肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和難辨梭狀芽孢桿菌的傳播。對芐青霉素過敏者，或感染耐青霉素菌株者，用呼吸氟喹諾酮類、頭孢噻肟或頭孢曲松鈉等藥物，感染多重耐藥性（MDR）菌株者可用萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺。
支持療法
病人臥床休息，補充足夠的蛋白質(zhì)、熱量及維生素。密切監(jiān)測病情變化，防止休克。劇烈胸痛者，可酌用少量鎮(zhèn)痛藥。不用阿司匹林或其他解熱藥，以免過度出汗、脫水及干擾真實熱型，導(dǎo)致臨床判斷錯誤。鼓勵飲水每日1~2L，失水者可輸液。中等或重癥病人（動脈血氧分壓PaO2＜60mmHg或有發(fā)鉗）應(yīng)給氧。若有明顯小兒動力性腸梗阻或急性胃擴張，應(yīng)暫時禁食、禁飲和胃腸減壓病，直至腸蠕動恢復(fù)。煩躁不安、妄、失眠酌用鎮(zhèn)靜藥，禁用抑制呼吸的鎮(zhèn)靜藥。
并發(fā)癥的處理
經(jīng)抗菌藥物治療后，高熱常在24小時內(nèi)消退，或數(shù)日內(nèi)逐漸下降。若體溫降而復(fù)升或3天后仍不降者，應(yīng)考慮肺炎鏈球菌的肺外感染，如膿胸、心包炎或關(guān)節(jié)炎等；若持續(xù)發(fā)熱應(yīng)尋找其他原因。約10%~20%肺炎鏈球菌肺炎伴發(fā)胸腔積液，應(yīng)酌情取胸液檢査及培養(yǎng)以確定其性質(zhì)。若治療不當，約5%并發(fā)膿胸，應(yīng)積極引流排膿。
預(yù)防
避免淋雨、受寒、疲勞及醉酒等誘發(fā)因素。對于易感人群，應(yīng)勸導(dǎo)戒煙，同時給予疫苗接種。季節(jié)性流感是肺炎鏈球肺炎的重要危險因素，故建議易感人群應(yīng)同時接種流感疫苗。接種肺炎鏈球菌疫苗可有效減少侵襲性肺炎鏈球菌感染的發(fā)生率。針對肺炎鏈球菌的新型冠狀病毒疫苗主要包括23價莢膜多糖菌苗（PPV23，抗原為純化的莢膜多糖抗原）和肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗（將純化的莢膜多糖抗原結(jié)合于蛋白載體，按所含菌株血清型的多少分為PCV7、PCV9、PCV11、PCV10及PCV13）。應(yīng)注意這些疫苗具有型特異性，對疫苗未覆蓋的血清型無保護作用。
預(yù)后
該病一般預(yù)后較好，但老年人，病變廣泛、多葉受累，有并發(fā)癥或原有心、肺、腎等基礎(chǔ)疾病，以及存在免疫缺陷病者預(yù)后較差。
歷史
肺炎鏈球菌是細菌性肺炎最常見的致病菌，人們對肺炎鏈球菌的認識已有100多年的歷史，最早于1881年由法國微生物學家路易斯·巴斯德（Pasteur）從唾液中分離出來。同年，美國學者也在健康人群的口腔中分離出該菌。1886年，奧地利病理學家魏希瑟爾鮑姆（Weichselbaum）證明這種細菌是大葉性肺炎的病原菌。
隨著科學研究的深入，已發(fā)現(xiàn)越來越多的肺炎鏈球菌血清型。在肺炎新型冠狀病毒疫苗早期，應(yīng)用全菌體疫苗接種，不但免疫效果差，且不良反應(yīng)明顯。此后，采用多種血清型的芙膜多糖疫苗接種取得較好效果，后來又改進應(yīng)用多糖-蛋白結(jié)合疫苗接種，獲得更為滿意的結(jié)果，將細菌性肺炎的預(yù)防推進一大步。
研究進展
全基因組測序篩選致病因子
肺炎鏈球菌可長期定植在呼吸道黏膜表面，當機體免疫系統(tǒng)處于低下狀態(tài)時，定植菌株可快速繁殖并遷移到其他部位導(dǎo)致各種感染性疾病。肺炎鏈球菌的既往研究主要局限于運用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)分析醫(yī)院感染菌株的耐藥性和分子特性，且定植菌株的研究較少、分子特征仍未明確，導(dǎo)致肺炎鏈球菌致病相關(guān)標志物仍未闡明。肺炎鏈球菌的感染菌株與定植菌株的分子分型具有相似性，僅通過傳統(tǒng)分子分型方法難以區(qū)分菌株間的微小遺傳變異；全基因組測序技術(shù)具有高通量、高分辨率、高準確度等優(yōu)點，能全面區(qū)別兩類菌株間全基因組水平上的遺傳差異，為揭示肺炎鏈球菌致病相關(guān)標志物提供關(guān)鍵技術(shù)。
減緩肺泡上皮細胞損傷研究
肺炎鏈球菌感染肺泡上皮細胞后，能引起細胞凋亡和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺泡上皮受到損傷。提高肺泡上皮細胞抗凋亡能力和降低肺泡上皮細胞炎性反應(yīng)對減緩肺泡上皮細胞損傷具有重要的意義。隨著對中國傳統(tǒng)醫(yī)藥的不斷深入研究，在肺炎的治療上取得了一定的作用效果，如延齡草、黃芪甲苷等能減輕肺炎鏈球菌感染的肺泡上皮細胞的凋亡和炎性損傷。
參考資料 >
S. pneumoniae sticks to dying lung cells, worsening secondary infection following flu.The University of Alabama at Birmingham.2024-03-07
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