卵巢早衰（premature overian failure）是指女性40歲以前出現閉經、促性腺激素水平升高（FSH>40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素癥狀，是早發性卵巢功能不全（POI）的終末階段。
卵巢早衰的常見病因包括遺傳因素、免疫因素、感染因素、醫源性因素及環境因素等。有半數以上的POI患者病因尚不明確，為特發性POI。其臨床表現包括月經改變、生育力降低或不孕等。在基礎生殖激素檢查中，FSH>25 U/L；血清AMH≤7.85 pmol/L，青春期前或青春期女性AMH水平低于同齡女性2個標準差，即表明患POI的風險增加，此外，還有盆腔B超檢查、免疫學檢查等檢測手段。判定患POI的標準為年齡<40歲、月經稀發或停經4個月以上、血清基礎FSH>25 U/L（至少2次，間隔>4周）。
卵巢早衰本身無法治療或逆轉，發病機制尚不明確，尚無確切有效的方法恢復卵巢功能。主要措施是對癥處理，治療原則為：調整月經，緩解癥狀，提高生命質量，解決生育難題，減少長期健康問題及遠期并發癥。其類型分為激素補充治療、原發性POI和續發性POI治療，非激素治療、和生育治療。此外，還有著胚胎冷凍、成熟卵母細胞冷凍及未成熟卵母細胞冷凍等生育力保存方法。
病因
基本病因
遺傳因素
POI在遺傳學上具有高度異質性，有陽性家族史者約占10%（5.0%~37.5%），已經證實有較多基因參與POI的發病，主要包括X染色體異常和基因缺陷和常染色體異常和基因缺陷。
X染色體異常和基因缺陷
X染色體異常和基因缺陷，如Turner綜合征、脆性X綜合征、X染色體嵌合型、X染色體長臂或短臂缺失、X染色體常染色體易位等。目前報道的X染色體相關POI候選基因有：FMR1/FRAXA基因（FMR即fragile X mental retardation）、XIST基因（即X-inactivation-specific transcript）、DIA基因（即Diaphanous）、ZFX基因（即zinc finger protein of X chromosome）、FMR2/FRAXE基因、AT2R基因[即血管緊張素Ⅱ型受體（angiotensin type Ⅱ receptor，AT2 receptor）]、FSHPRH1基因（即FSH primary response rat homologue 1）、DFFRX基因（drosophila fat facets related X-linked gene）、SOX基因（即SRY-related HMG-box）、BMP15基因（即bone morphogenetic protein 15）、PGRMC1基因（即progesterone receptor membrane component 1）、AR基因[即雄激素受體（androgen receptor）]等。
常染色體異常和基因缺陷
常染色體異常和基因缺陷：（1）生殖有關的酶基因突變：半乳糖血癥及17α-羥化酶相關基因的突變等。（2）卵巢功能相關的基因突變：FSHR基因[即FSH受體（FSH receptor）]、GDF9基因[即生長分化因子9（growth differentiation factor 9）]、FIGLA基因（即folliculogenesis specific bHLH transcription factor）、NOBOX基因（即newborn ovary homeobox gene）、NR5A1基因（即nuclear receptor subfamily 5，group A，member 1）、GPR3基因（即G protein-coupled receptor 3）等。其中FSHR基因與激素合成相關；GDF9屬于卵泡發育相關的轉化因子，調節顆粒細胞的生長分化，參與卵泡發育；FIGLA、NOBOX和NR5A1屬于卵泡發育特異性轉錄因子；GPR3基因主要在卵母細胞中表達，在卵泡中維持減數分裂停滯。（3）DNA損傷修復及同源重組相關的基因突變：MSH4基因（即MutS homolog 4）、MSH5基因（即MutS homolog 5）、MCM8和MCM9基因（即minichromosome maintenance complex component 8 and 9）、HFM1基因（即ATP-dependent 脫氧核糖核酸 helicase homolog）、STAG3基因（即stromal antigen 3）、SYCE1基因（即synaptonemal complex central element protein 1）、BRCA基因（即breast cancer susceptibility gene）等。MSH4和MSH5基因均屬于DNA錯配修復基因家族，參與減數分裂進程中聯會復合體的組裝及染色體重組。MCM8和MCM9基因是高度保守的微型染色體維持蛋白家族的成員，是與雙鏈DNA斷裂的同源重組和修復密切相關的基因。HFM1是ATP依賴的脫氧核糖核酸解旋酶，HFM1基因缺失的雌性小鼠卵泡數量顯著減少。STAG3基因是編碼減數分裂特異性黏合蛋白的基因之一，在姊妹染色單體正確連接中起關鍵作用。SYCE1基因是編碼聯會復合體蛋白的重要組成，SYCE1基因缺失的小鼠不孕，性腺較小，卵巢內缺乏明顯的卵泡。（4）常染色體重排：新近在散發性POI患者中有常染色體羅伯遜易位和相互易位的報道，但尚未發現常染色體的特定區域與POI發病相關的確切證據。
免疫因素
自身免疫功能紊亂可引起卵巢功能損傷而導致POI。4%~30%的POI患者合并自體免疫性疾病，以橋本甲狀腺炎最常見，其次為Addison病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、重癥肌無力等。POI常被認為是全身多腺體綜合征的一部分。
自身免疫性腎上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%~80%，且與自身免疫性淋巴細胞性卵巢炎密切相關。自身免疫性甲狀腺疾病約占免疫性POI的14%~27%。此外，類固醇合成酶抗體、促性腺激素及其受體的抗體、透明帶和卵母細胞的抗體均可能與POI的發生有關。然而，目前尚無有效的血清標志物可以作為自身免疫性POI的診斷靶標。部分POI患者可檢測到抗卵巢抗體（antiovarian antibody，AOA），但其臨床診斷價值仍有爭議。
另外，POI可表現出不同程度的T淋巴細胞活性增高，但其是POI的病因還是結果目前尚無定論。因此，免疫性POI的診斷相對難度較大，且尚無統一的診斷標準。
感染因素
已明確的感染因素導致的POI較少，如：流行性腮腺炎并發的卵巢炎占POI的2%~8%。其他與POI相關的感染有結核分枝桿菌、志賀氏菌屬、水痘病毒、巨細胞病毒及單純皰疹病毒等，但關聯程度尚未得到證實。
醫源性因素
因女性患有疾病所采取的化療、放療及手術治療均可導致醫源性POI的發生。化療所致卵巢損傷的程度取決于化療藥物的類型、累積藥物劑量、前期卵巢儲備和治療時的年齡，其中烷化劑風險最高。放療引起的POI由患者的年齡、放射劑量及區域所決定。部分盆腔手術（如子宮切除術、卵巢腫瘤切除術、卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術及子宮動脈栓塞術）可能會損傷卵巢功能，一些影響卵巢血運或引起炎癥的醫源性因素均可能引起卵巢功能損害和永久性的卵巢衰竭。
環境因素及不良生活方式
環境中存在的某些化學、物理及生物因素會對女性的卵巢功能產生有害影響而損傷卵巢功能。多種環境內分泌干擾物（endocrine-disrupting chemicals，edc），如：有機磷類、有機氯類和擬除蟲菊酯類等農業殺蟲劑，雙酚A（BPA）、鄰苯二甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、多氯聯苯及全氟烷基類化合物等有機化合物，均會對卵巢功能產生不利影響。此外，女性吸煙等不良生活方式及反復染發也可能是絕經年齡提前的危險因素。
臨床表現
癥狀
1. 月經改變：原發性POI表現為原發性閉經。繼發性POI隨著卵巢功能的衰退，可先后出現月經周期縮短或不規律、經量減少、月經稀發、閉經等。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，可有數年時間，臨床異質性較高。少數患者可出現無征兆的月經突然終止。
2. 生育力降低或不孕：在卵巢儲備功能下降的初期，由于偶發排卵，仍有5%~10%的自然妊娠機會，但流產和胎兒染色體異常的風險明顯增加。即使應用輔助生殖技術（ART）進行生育治療，但獲卵數較少，周期取消率較高，臨床妊娠率低。目前，尚無確切有效的改善POI患者生殖結局的方法，贈卵仍是POI患者解決生育問題的有效途徑。
3. 雌激素水平降低的表現：原發性POI表現為女性第二性征不發育或發育差，骨齡小于實際年齡，骨閉合延遲，身高持續增長。繼發性POI可有潮熱出汗、生殖道干澀及灼熱感、性欲減退、骨質疏松癥、情緒改變、心血管癥狀和代謝紊亂等。
4. 其他伴隨癥狀：如Turner綜合征常伴發心血管系統發育缺陷、性征發育異常等。此外，POI可伴發腎上腺和甲狀腺功能低減、復發性流產等。
體征
原發性POI存在生殖器官和第二性征發育不良，體態和身高發育異常，如：Turner綜合征表現為第二性征不發育、身材矮小、肘外翻、蹼頸、發際線偏低等；婦科檢查時為女性外生殖器陰道呈低雌激素表現，黏膜菲薄，彈性差，皺減少，陰毛稀少，子宮較小。繼發性POI患者的一般體格、體重、第二性征正常，也可有乳腺萎縮、陰毛腋毛脫落、外陰陰道萎縮等表現，婦科檢查時子宮大小無明顯變化。
檢查
基礎生殖激素檢查
FSH>25 U/L（在月經周期的第2~4天，或閉經時檢測，2次檢測間隔4周以上）；血清AMH≤7.85 pmol/L（即1.1 ng/ml），青春期前或青春期女性AMH水平低于同齡女性2個標準差，可提示POI的風險增加。
染色體和（或）基因檢測
非醫源性POI患者均建議行染色體檢測。有條件時可應用全基因組關聯分析（GWAS）或二代測序（NGS）技術，識別與POI相關的基因突變。
盆腔B超檢查
子宮正常或偏小；雙側卵巢較小或顯示不清，雙側卵巢內直徑2~10 mm的竇卵泡數量之和<5個或不可見。
免疫學檢查
部分POI患者伴發自體免疫性疾病，因此在診斷時應同時進行有關的自身免疫性疾病的篩查，如21-羥化酶抗體、腎上腺相關抗體及甲狀腺相關抗體等。目前，尚無充分證據顯示卵巢相關抗體與POI發病的關聯性，不必常規檢查。
卵巢活檢
對于鑒別POI與卵巢抵抗綜合征（resistant ovarian 綜合征，ROS）時卵巢活檢有一定的意義，但因創傷性，目前臨床應用受到限制。
診斷
診斷標準
1. 年齡<40歲；
2. 月經稀發或停經4個月以上；
3. 血清基礎FSH>25 U/L（至少2次，間隔>4周）。
病因學診斷
結合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關檢查的結果進行遺傳性、免疫性、感染性、醫源性、特發性等POI的病因學診斷。
鑒別診斷
1. 多囊卵巢綜合癥（polycystic ovary 綜合征，PCOS）：以稀發排卵或無排卵及高雄激素為特征，臨床表現為月經失調、多毛、不孕及肥胖等。實驗室檢查血FSH水平正常或偏低、睪和硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）水平輕度增高、伴有不同程度的胰島素抵抗。盆腔超聲檢查顯示1側或雙側卵巢的多囊樣改變。LH/FSH比值≥2常見于非肥胖型PCOS患者。PCOS患者AMH水平常明顯增高（但正常值尚無統一標準）。
2. 體質性青春期發育延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）：為一種暫時性、單純性青春期發育延遲，主要表現為青春期身材矮小癥、無第二性征發育，檢查骨齡、身高、年齡和促性腺激素水平一致，且均落后于同年齡女性。可能為遺傳或環境因素使下丘腦垂體性腺軸暫未被啟動。
3. MRKH綜合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser 綜合征）：表現為原發性閉經，盆腔檢查為始基子宮或無子宮無陰道。系副中腎管發育障礙引起的先天性畸形，可能與基因突變或半乳糖代謝異常相關。患者的染色體核型正常，FSH等生殖激素水平正常，外生殖器、輸卵管、卵巢及女性第二性征發育均正常。
4. 雄激素不敏感綜合征（androgen insensitivity syndrome）：患者的染色體核型為46，XY，但X染色體上的AR基因缺陷。性腺為睪丸，位于腹腔內、腹股溝或大陰唇內。睪丸素水平在正常男性范圍，但靶細胞受體受損，睪酮轉化為雌激素，故表型為女性。陰道僅發育呈一淺凹或為盲端，子宮體和子宮頸未發育。陰毛、腋毛稀少或缺失。
5. ROS：主要表現為原發性閉經，第二性征存在。內源性促性腺激素水平升高，特別是FSH水平升高。AMH水平接近同齡女性的平均水平。盆腔超聲檢查顯示卵巢大小及卵泡數在正常范圍，但卵巢對外源性促性腺激素呈低反應或無反應。
6. 下丘腦性閉經：下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）功能缺陷或下降，導致垂體促性腺激素即FSH和LH的分泌功能低下。常見于精神應激、體重下降、過度運動及長期應用甾體類避孕藥等。
7. 垂體性閉經：腺垂體器質性病變或功能失調，影響促性腺激素分泌，進而影響卵巢排卵而引起閉經，FSH和LH水平低。常見于Sheehan綜合征、垂體腫瘤、空蝶鞍綜合征等。
8. 子宮性閉經：感染、創傷導致宮腔粘連，進而引起月經異常或閉經。FSH等生殖激素水平正常。常見于Asherman綜合征等。
治療
激素補充治療
激素補充治療（hormone replacement therapy，HRT）不僅可以緩解低雌激素癥狀，而且對心血管疾病和骨質疏松癥可起到預防作用。若無禁忌證，POI患者均應給予HRT。目前，關于HRT最佳方案的研究有限，在給藥途徑、給藥劑量、雌激素和孕激素制劑類型方面，臨床實踐中存在較大差異。
原發性POI
當POI發生在青春期前時，患者無內源性雌激素，從青春期開始至成年期間必須進行持續治療，直至平均自然絕經年齡，以誘導患者性發育，維持第二性征，還能維持患者骨量，提高患者生存質量，降低遠期并發癥的發生率和死亡率。
（1）時機：早期診斷的POI患者，推薦在11~12歲時開始低劑量的雌激素治療；對診斷較晚者，可權衡生長潛能和性發育的情況后，采取個體化治療。
（2）持續性：鼓勵持續治療至女性平均自然絕經年齡，即50歲左右。之后參考絕經激素治療（MHT）方案繼續進行治療。
（3）劑型：雌激素劑型主要為經皮和口服雌激素。其中經皮雌激素因不經過肝臟代謝，是較好的激素補充藥物。目前應用較多的口服雌激素為戊酸雌二醇或17β-雌二醇。盡量避免應用口服避孕藥誘導青春期發育。
（4）劑量及療程：開始為小劑量（成人生理劑量的1/8~1/4），然后每6個月增加1次劑量，2~3年后逐步達到成人生理劑量。若開始治療時年齡已經偏大、更接近于成年，增至成人生理劑量的過程可適當縮短。為維持POI患者正常的乳腺和子宮發育，推薦開始雌激素治療2年后或有突破性出血發生時，考慮加用孕激素，即推薦雌孕激素序貫治療，模擬自然周期。
（5）隨訪：治療過程中需注意監測生長發育和乳腺、女性外生殖器、子宮的情況，注意監測血壓、肝功能、血脂及凝血功能等。在HRT期間，不建議常規監測FSH及LH水平。
繼發性POI
因較早缺乏雌激素的保護作用，故建議POI患者長期用藥；且因年輕、并發癥少，用藥風險較低。應遵循以下原則：
（1）時機：在無禁忌證、評估慎用情況的基礎上，盡早開始HRT。
（2）持續性：鼓勵持續治療至平均自然絕經年齡，即50歲左右。之后可參考絕經后的MHT方案進行管理。
（3）治療前評估：①排除禁忌證：已知或懷疑妊娠，原因不明的陰道流血，已知或可疑患乳腺癌，已知或可疑患性激素依賴性惡性腫瘤，最近6個月內患活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病，嚴重肝腎功能不全等。②評估慎用情況：惡性腫瘤，心血管疾病，血栓形成傾向，子宮黏膜下肌瘤，子宮內膜異位癥，紅斑狼瘡，膽道疾病，哮喘等。
（4）劑型：雌激素劑型主要為經皮、口服及經陰道。其中經皮雌激素的血栓風險較低，而口服雌激素對糖脂代謝更有益，口服藥物主要為戊酸雌二醇或17β-雌二醇。乙炔雌二醇是合成雌激素，常見于復方口服避孕藥中，血栓形成風險高于天然雌激素，因此一般僅適用于有避孕需求患者的短期使用。陰道用雌激素主要作為全身用藥時的輔助用藥，以改善局部癥狀。孕激素選擇則優先推薦天然或接近天然的制劑，如微粒化黃體酮或地屈孕酮。
（5）劑量及療程：使用標準或稍大劑量，不強調小劑量，根據患者需求適當調整。
①單純雌激素治療：適用于已切除子宮的POI患者。推薦劑量是：17β-雌二醇2 mg/d、戊酸雌二醇2 mg/d、雌二醇凝膠1.5 mg/d或半水合雌二醇皮貼50 μg/d，連續應用。
②雌孕激素序貫治療：適用于有完整子宮、仍希望有月經樣出血的POI患者。在使用雌激素的基礎上，每周期加用孕激素10~14 d。按雌激素的應用時間又分為周期序貫和連續序貫，前者每周期停用雌激素2~7 d，后者連續應用雌激素。雌激素的推薦：17β-雌二醇2 mg/d、戊酸雌二醇2 mg/d、雌二醇凝膠1.5 mg/d或半水合雌二醇皮貼50 μg/d（應根據患者的具體情況個體化調整）。孕激素多采用：地屈黃體酮10 mg/d或微粒化黃體酮膠丸100~300 mg/d。也可采用復方制劑，如雌二醇片-雌二醇地屈孕酮片（每盒28片，前14片每片含1 mg或2 mg 17β-雌二醇，后14片每片含1 mg或2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮）。由于序貫治療方案相對復雜，復方制劑的依從性明顯好于單藥的配伍，鼓勵采用復方制劑，POI患者更建議應用2 mg的雌激素劑量。
③雌孕激素連續聯合用藥：由于POI患者通常較年輕，且需要的雌激素量高于絕經后女性，易發生突破性出血，一般不采用雌孕激素連續聯合方案進行HRT。
④陰道局部雌激素的應用：僅在改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，以及對腫瘤手術、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，或醫源性原因導致的POI、有全身使用HRT禁忌者，可考慮陰道局部用藥。若全身用藥后陰道局部仍有癥狀，也可以在全身用藥時輔助陰道局部用藥。用藥方法：陰道用藥，每日1次，連續使用。2周癥狀緩解后，改為每周用藥2~3次。陰道局部應用雌激素通常不需要加用孕激素。但尚無資料提示藥物長期（>1年）局部應用的全身安全性。長期單獨應用者應監測子宮內膜的情況（可參考《中國絕經管理與絕經激素治療指南2023版》相關內容）。
（6）隨訪：治療期間需每年定期隨訪，以了解患者用藥的依從性、滿意度、不良反應，必要時調整用藥方案、藥物種類、劑量、劑型。
非激素治療
對于存在HRT禁忌證、暫時不愿意或者暫時不宜接受HRT的POI患者，可選擇非激素制劑來緩解低雌激素癥狀。但非激素治療對POI患者骨健康及心血管代謝健康的益處相關研究數據較少，尚無一致結論。
1. 植物類藥物：包括黑升麻(原變種)2-丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用機制尚未完全明確。
2. 植物雌激素：指植物中存在的非甾體雌激素類物質，其雌激素作用較弱，長期持續服用可能會降低心血管疾病風險、改善血脂水平、改進認知能力[19, 20]。但目前仍不推薦常規使用，僅作為保健品使用。
3. 中醫藥：中成藥包括坤泰膠囊等，其他包括針灸、耳穴貼壓、按摩、理療等。
4. 其他：多種維生素等、輔酶Q10、脫氫表雄酮（DHEA）、褪黑素、運動治療如太極、瑜伽等均對卵巢功能有一定的保護作用。
生育治療
POI患者并非完全的卵巢“衰竭”，還存在間歇性和無法準確預測的卵巢活動，約25%診斷為POI的患者可能自發排卵，5%~10%的POI患者可能自然受孕。目前已有許多提高妊娠率的研究，但各種方法，無論是通過自然受孕還是ART，仍無有效的治療定論。
生育指導與ART治療
目前尚無最佳的用藥方案。增加促性腺激素劑量、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動劑短方案、微刺激及自然周期方案雖一定程度上可改善ART治療的結局，但對POI患者均未能證實確切有效。多種預處理方案及輔助抗氧化制劑的療效仍有待進一步證實。
贈卵體外受精胚胎移植（IVF-ET）是目前大多數POI患者實現生育的唯一可行的治療方法。治療前應根據病因進行系統評估，有化療史、縱隔放療史或Turner綜合征患者，需行心血管系統和超聲心動圖檢查；自身免疫性POI應檢測甲狀腺功能、腎上腺抗體；有腫瘤史的患者應接受腫瘤專科評估，排除復發的可能。隨著技術的不斷成熟，甚至可使絕經后女性也可以獲得妊娠，但是該技術因為涉及第三方對生育的參與，所以需要合法的卵子贈予程序和規范，嚴格篩查供者，限制贈卵次數，控制受者的年齡，防止該技術帶來的一些潛在的倫理矛盾和沖突。
生育力保存
針對因某些疾病或治療可能損傷卵巢功能的POI高風險人群，采取生育力保存非常重要。部分Turner綜合征患者的卵巢雖然可見少量卵泡，但其自然妊娠和藥物輔助妊娠發生不良母兒結局的風險較高，如：Turner綜合征患者妊娠后更容易發生主動脈夾層或破裂，不一定適宜生育，故應在保存生育力前評估妊娠時的心血管疾病風險；同時，卵母細胞質量差、染色體異常、獲取卵巢組織后可能進一步加速卵巢功能衰退等情況需充分告知、評估。常見的生育力保存方法有：胚胎冷凍、成熟卵母細胞冷凍及未成熟卵母細胞冷凍等。
預防
調節情緒
調節情緒，減少熬夜。良好的睡眠可以有效延緩卵巢衰老，研究發現多數經常熬夜卵巢衰老速度大于不熬夜的女性。
合理飲食
合理飲食，多攝入蔬菜，富含蛋白質、高鈣等食物，禁忌經常吃生冷食物。經常食用豆制品可降低卵巢癌的發生率。人類所需的維生素、纖維素主要來自于綠葉蔬菜里，新鮮蔬菜里富含植物源性雌激素具有抗卵巢早衰的作用。
參考資料 >
卵巢早衰.梅奧國際.2023-12-05