早老癥是一類以發育延遲和提前衰老為特點的疾病，主要包括兒童早老癥（Hutchinson-Gilford progeria 綜合征，HGPS）和成人早老癥（adult progeria）等。
兒童早老癥，又稱哈欽森綜合征，由Hutchinson于1886年首先報道，又由Gilford于1897年詳細描述。根據該病的臨床表型及致病基因的不同，可分為經典型和非經典型。LMNA基因為該病的致病基因。該病的發病率為1∶8000000~1∶4000000，多數患兒僅能活到6~20歲，平均壽命14.6歲，截至2021年，報道該病患者的最長壽命為45歲。該病患者的臨床表現為生長發育遲緩、身材矮小癥、皮膚萎縮、皮膚硬化等，可能出現的并發癥有心臟病、中風等。該病患兒均具有典型臨床表現，通過典型臨床表現結合基因檢查即可明確做出診斷。輔助檢查有全身骨關節X線檢查、雙能X線吸收測量法（DEXA）等。該病尚無有效的治療措施，主要以對癥治療為主，常用藥物有生長激素、法尼基轉移酶抑制劑、亞甲藍等。該病預后不佳，確診該病后，應對患兒進行長期細致的隨訪，觀察并監測病情的進展，并及時對癥處理，以盡可能延長患兒的壽命。
成人早老癥，又稱werner綜合征、白內障-硬皮病-早老綜合征，由德國Werner博士于1904年首先報道。臨床表現為呈老年人外貌、毛發灰白和脫落、肢端萎縮及強直變形等。其診斷主要依靠臨床表現和基因分析結果。該病無特效療法，只能對癥治療并發癥，尤其應及時長期對癥治療動脈硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。可應用擴血管藥物加降血脂制劑，以延緩病變的發展?？捎玫鞍淄に卮龠M或維持第二性征，抑制骨質疏松癥的發展速度及減輕萎縮。
分型
兒童早老癥
根據HGPS的臨床表型及致病基因的不同，可分為經典型HGPS和非經典型HGPS。
病因
兒童早老癥
2003年，Collins及其團隊對23個臨床確診為HGPS的患兒進行全基因組檢測，發現LMNA基因為兒童HGPS的致病基因，并在23例患者中發現了3種突變，分別為：G608G（GGC>GGT）、G608S（GGC>AGC）和E145K（GAG>AAG）。其中，18例患者為c.1824 C>T（p.Gly608Gly），1例同時有G608S（GGC>AGC）及2號外顯子E145K（GAG>AAG）2種突變，1例為E145K突變，其余3例患兒未發現LMNA基因突變。2003年，法國學者同樣在2例HGPS患者中發現LMNA基因c.1824 C>T（p.Gly608Gly）突變。
正常LMNA基因的產物laminA在翻譯后進行一系列的修飾過程。第一步：prelaminA先在C末端CAAX序列（C代表半胱氨酸）的半胱氨酸處發生法尼基化；第二步：末端的AAX序列被Ras轉化酶（ras and a-factor converting enzyme，RCE）和ZMPSTE24共同作用剪切掉；第三步：半胱氨酸再發生甲基酯化；第四步：由ZMPSTE24剪切掉末端15個氨基酸，并將其加工成成熟的laminA。?
經典型HGPS的發生是由于第11外顯子點突變形成了一個新的剪接位點，導致prelaminA的mRNA缺失了外顯子11最后的150個核苷酸，從而導致翻譯出來的laminA蛋白缺失了laminA蛋白內部靠近C末端的50個氨基酸，這種突變蛋白稱為早老蛋白。由于缺失的50個氨基酸內包含Caspase-3ZMPSTE24的識別位點，因此早老蛋白不能被ZMPSTE24剪切，形成了永久法尼基化的早老蛋白。永久法尼基化的早老蛋白無法從核膜上脫離下來，其他核纖層蛋白由于與早老蛋白結合成復合體也無法脫離核膜，從而使細胞形態發生改變，如出現分葉狀細胞核、肥厚的核纖層、外周異染色質丟失、核孔配位化合物集積成塊等，這些結構的缺陷可隨著細胞的老化而加劇，從而導致一系列癥狀的發生。
成人早老癥
成人早老癥系常染色體隱性遺傳性疾病，多見于有血緣婚姻的子代，尤以堂兄妹間結婚者的子代居多。該病基因定位于8p12~p11。
流行病學
兒童早老癥
兒童早老癥的發病率為1∶8000000~1∶4000000。多數患兒僅能活到6~20歲，平均壽命14.6歲。截至2021年，報道該病患者的最長壽命為45歲。
病理生理學
兒童早老癥
經典型
關于經典型HGPS致病基因攜帶情況，已有研究資料顯示：經典型HGPS患兒均攜帶LMNA基因第11外顯子區c.1824 C>T（p.Gly608Gly）突變。
非經典型
關于非經典型HGPS的致病基因攜帶情況，隨著研究的不斷深入，截至2021年，已報道的非經典型突變已有十幾種，主要包括：c.1822G>A（p.Gly608Ser）、c.1821G>A（p.VAL607）、c.1968G>A（p.Gln656）、c.1868C>G（p.Thr623Ser）、c.1968+1G>C、c.1968+1G>A、c.1968+2T>A、c.1968+5G>A、c.1968+5G>C、c.1968+2T>C等。多數學者認為非經典型HGPS致病基因主要為LMNA基因11外顯子區剪切突變，或LMNA基因第11內含子中具有產生早老蛋白的突變位點。但仍有文獻報道的HGPS患兒突變位點未在此范圍內，如c.1579C>T（R527C）、c.1626G>C（p.K542N）等，并且相關文獻未進一步證明此基因突變是否有早老蛋白的產生，是否應該將此類突變歸類于HGPS尚有待進一步研究和探討。也有學者認為鋅金屬Caspase-324（鋅 metalloproteinase 24，ZMPSTE24）突變可導致HGPS，雖然ZMPSTE24突變的臨床表現與經典型HGPS非常相似，但多數學者認為ZMPSTE24突變結果是產生了異常的核纖層蛋白A（laminA）前體蛋白（prelaminA），而沒有產生早老蛋白，故不能歸類為HGPS。
成人早老癥
表皮角化過度，表皮萎縮，棘細胞層次減少，基底層色素增加，皮膚附屬器減少或萎縮。真皮膠原蛋白纖維出現透明樣變、增粗、排列紊亂，彈性纖維數量正常或減少。真皮血管內皮細胞增生，管腔狹窄，血管周圍慢性炎癥，以淋巴細胞浸潤為主。皮下脂肪被透明變性的結締組織所代替，皮下動脈壁有纖維化和增厚，管腔變窄。
臨床表現
兒童早老癥
經典型
經典型HGPS的臨床特征主要包括以下幾個方面：
（1）生長發育遲緩：HGPS患兒于出生1年內快速出現嚴重的生長發育不良，其身高及體質量均小于同年齡同性別健康兒童生長曲線第3百分位，頭圍一般正常；
（2）皮膚表現：主要包括皮膚斑點樣色素沉著、口周發紺、頭頸部及軀干靜脈清晰可見、硬皮樣皮膚等。出生時患兒頭發正常，出生1年內逐漸出現脫發，眉毛及睫毛均有脫落表現；
（3）眼部異常：多數患兒有畏光，少數因眶周皮膚皮下脂肪減少及皮膚緊縮致使睡眠時眼瞼不能完全閉合，從而產生暴露性角膜炎或角膜潰瘍，嚴重者可影響視力；
（4）口腔及牙齒異常：乳牙表現為延遲萌出、延遲脫落，某些乳牙后可見恒牙萌出。牙列擁擠，有些患兒查體可見雙排牙。50%的患兒由于舌系帶過短而厚而限制發音；
（5）聽力異常：由于鼓膜僵硬和/或中耳骨組織和韌帶結構缺損，低頻傳導性聽力受損較為常見；
（6）心血管疾病：病初患兒可無異常臨床表現，超聲心動圖及心電圖（ECG）大致正常。4歲時可聞及心臟雜音，患兒6~8歲可逐漸出現呼吸短促、乏力，心率增快、血壓升高等臨床表現。胸部X線或心臟超聲檢查中心臟可見增大。ECG提示冠狀動脈功能受損，左心室增大，有時可發現早期梗死的證據。晚期高血壓、心絞痛、心力衰竭較常見。該病患兒多數死于心肌梗死，冠狀動脈功能嚴重障礙者會在數周甚至數小時內迅速死亡；
（7）骨與軟骨異常：早期表現有指骨遠端溶解、鎖骨遠端吸收、肋骨細尖、窄鼻梁、下頜后縮等。梨狀胸及鎖骨短小可導致肩關節脫位。膝關節、踝關節攣縮后股骨頸軸與股骨重建可致使髖外翻，從而導致了“騎馬樣”姿態。髖關節進行性發育不良，最終導致骨缺血性壞死、髖關節脫位及不能負重。此外還包括骨質疏松癥、下頜骨發育不良、骨密度減低等表現。關節方面，由于韌帶和皮膚變化導致關節攣縮。關節攣縮可出現于出生時或疾病后期，其可發生在指間關節、肘關節、髖關節、膝關節及踝關節等多個關節。該病患兒的骨齡一般正常；
（8）腦血管疾病：該病患兒腦卒中最早可發生于0.4歲，但多發生于疾病晚期。50%的患兒臨床上無相關臨床表現，60%的患者頭顱磁共振成像（MRI）可見腦梗死。頸動脈閉塞已有相關文獻報道；
（9）內分泌系統表現：患兒血清瘦素水平多降低。50%的患兒存在胰島素抵抗，但糖尿病并不常見；
（10）其他特征包括第二性征多發育不良。肝臟、腎臟、甲狀腺、免疫系統、胃腸道和神經系統大致正常。智力發育一般正常。
非經典型
非經典型與經典型HGPS在臨床表現上有相當多的重疊，但在嚴重程度、發病和壽命上仍存在一定的差異。相關研究資料顯示，與經典型HGPS患兒相比，攜帶c.1968+2T>A、c.1968+2T>C突變的非經典型患兒臨床表現較輕。攜帶c.1968+1G>C、c.1968+1G>A和c.1821G>A突變的非經典型患兒臨床表現較經典型更嚴重，尤其是攜帶c.1821G>A突變的患兒，出生后即出現衰老相關的表型，該患兒因皮下組織硬化致使胸廓順應性受限，并出現進行性高碳酸血癥性呼吸衰竭，最終因輕度呼吸道感染于第84天死亡。在與c.1968+5G>C、c.1822G>A突變有關的非經典型報道中，患兒的表型在臨床上無法與經典型HGPS區分。因此，對于臨床考慮診斷為HGPS的患兒，應進一步行致病基因測序分析以便明確診斷及分型，僅根據臨床表現尚不能準確地區分經典型和非經典型。
并發癥
不管在任何年齡，HGPS患兒心臟病和中風風險均相對較高。如果條件允許，每年應考慮行心臟查體、ECG、頸動脈雙相超聲、脈搏波速和超聲心動圖等相關檢查。一旦出現血管衰退的體征或癥狀，就需要進行更高程度的干預。神經血管病變的發病率很高，約50%的兒童可有隱匿性腦卒中。如果發生腦卒中或急性神經系統癥狀，保持血壓穩定、維持腦灌注是極其重要的措施。
成人早老癥
學齡期或青春期生長突然停滯，四肢和軀干同時發育停滯，故可保持均勻對稱、身材矮小癥體型。鼻梁高聳，呈特有的鳥嘴樣尖鼻（鷹鉤鼻）。該病主要累及皮膚及結締組織，內分泌及代謝系統，免疫系統和神經系統。
1.皮膚：呈老年人外貌，明顯早衰。皮膚變化發生在18~30歲。四肢皮膚、皮下組織和肌肉可發生向心性彌漫性萎縮，極似硬皮病。皮膚拉緊呈過度伸展樣外觀，并與皮下組織緊密結合在一起。這種改變上肢多于下肢，但軀干改變不甚明顯。面部皮膚緊繃，眼球突出，鼻尖削如魔嘴，口角和眼角有放射狀皮膚皺紋。耳部皮膚萎縮耳部尖小，使面部成“鳥樣外觀”。
局限性角質增生亦為該病的常見皮損，多發生于手掌、足底部，有時可因發生胼胝（或雞眼）而引起局部疼痛。在足外側踝部及跟腱部等易受壓迫之處可形成潰瘍，而且不易治愈。其他皮損尚有毛細血管擴張癥、皮膚色素脫失性萎縮和全身性軟組織鈣化，后者通常為血管周圍鈣化。
2.毛發：毛發灰白和脫落為該病的特點之一。脫發可為彌漫性稀疏或全脫。有時睫毛、腋毛、陰毛也脫落。至40歲時全部頭發均可變白或成為禿頭。
3.眼：多在20~35歲時發生，進展快，常為雙側性。臨床表現為青年白內障、虹膜睫狀體炎、色素性視網膜炎、藍色角膜和虹膜毛細血管擴張癥等。白內障是該病的主要特征之一，多發生在20~30歲，故稱青年白內障。晶體渾濁呈星芒狀，常為雙側性，多先出現于晶狀體的后極。
4.骨關節病變：由于四肢皮膚萎縮、拉緊，皮下組織纖維化及局部血管供血障礙，結果可致受累關節運動受限，肢端萎縮及強直變形。另外，該病的特征性異常表現為全身性骨質疏松癥。由于全身性發育過早停滯，故常出現手腳過小、四肢短小并伴有肌肉組織消瘦等。
5.內分泌異常：該病偶有內分泌功能紊亂表現，例如伴有糖尿病視網膜病，糖尿病的發生又可加重血管病變，偶爾還可發生糖尿病昏迷。該病還常發生性功能低下，男性表現為性器官發育不全、性欲低下，女性表現為月經過早來潮，月經失調，過早閉經，大小陰唇、陰道、內生殖器及乳房發育不良或不全。
6.神經系統異常：1/3的患者有輕度神經系統癥狀，其中最重要的表現是累及肢體遠端的肌病型肌萎縮，遠端深部腱反射消失，部分病例可出現感覺異常。約半數患者有智力低下，可伴有幼兒型情緒。少數病例可有精神癥狀和癲癇大發作。該病并發非癌腫性腫瘤的發生率較高，其中最常見的為腦膜瘤和神經鞘肉瘤。
7.五官病變：近半數患者有異常高調的說話聲。喉鏡檢查可見聲帶上或其附近血管有萎縮性、擴張性或隆起的淺表性改變，聲帶有黏膜充血區，這種黏膜改變即可造成高調聲音。
8.心血管病變：常為全身性，主要特征為嚴重的心血管病變，表現為局部供血不足，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等。
該病合并惡性腫瘤的機會較多，可高達9.7%~25%，其中有肝癌、去分化軟骨肉瘤、惡性黑素瘤、乳腺癌和肉瘤等，因此被認為與惡性腫瘤有某些相關作用。
檢查診斷
兒童早老癥
診斷標準
兒童早老癥患兒均具有典型臨床表現，通過典型臨床表現結合基因檢查即可明確做出診斷。
經典型
經典型HGPS的診斷依據主要包括兩個方面：典型的早期衰老表現及LMNA基因c.1824 C>T（p.Gly608Gly）雜合突變的檢出。
非經典型
非經典型HGPS的診斷依據主要包括：
（1）與經典型HGPS相似的早期衰老表現；
（2）患者攜帶的致病基因有如下特征：致病基因主要為LMNA基因11外顯子區剪切突變，或LMNA基因第11內含子中具有產生早老蛋白的突變位點。
輔助檢查
兒童早老癥患兒血小板通常升高，血脂、凝血功能、內分泌激素等相關檢查大致正常。對于臨床懷疑HGPS患兒，建議盡早行全身骨關節X線檢查評估，若條件允許，還可行雙能X線吸收測量法（DEXA）評估骨密度。該病ECG圖可有QT間期延長表現，早期的心臟變化可以在5~8歲期間顯現，診斷后應完善ECG、心臟彩超檢查。此外還應每年或半年監測頸部、心臟、腹部等動脈超聲評估有無血管硬化。
成人早老癥
成人早老癥的診斷主要依靠臨床表現。典型的臨床表現：軀干及四肢皮膚硬化、脫發、雙眼突出、面部皮膚菲薄、頭皮靜脈顯露、聲音尖細、關節僵硬和生長受限，排除局灶性硬皮病、新生兒硬腫癥和皮膚僵硬綜合征后，根據臨床表現和基因分析結果診斷為早老癥。
鑒別診斷
兒童早老癥
1.垂體性侏儒：身材短小，但智力正常，無早老外貌及早年心血管病。
2.全身性脂肪營養不良綜合征：雖消瘦、皮膚干燥及心臟肥大，但身材超過正常且肌肉發達。
3.Werner綜合征：為成人早老癥，發病年齡不同。
成人早老癥
成人早老癥的一些特征類似于兒童早老癥、Rothmund-Thomson綜合征、肌強直性營養不良和硬皮病。
1.兒童早老癥的特點是發病較早，缺乏白內障、角化過度、皮膚潰瘍和糖尿病。
2.Rothmund-Thomson綜合征發病年齡較小，有特征性皮膚改變（毛細血管擴張癥、魚鱗病形成、皮膚變色）。
3.肌強直性營養不良為常染色體顯性遺傳，顯著肌營養不良癥和肌強直外貌。
4.硬皮病有其特征性的胃腸道、呼吸、腎和心臟異常表現。
治療
兒童早老癥
早老癥與其他許多基因病一樣，尚無有效的治療措施，主要以對癥治療為主。
一般治療
主要包括下列7個方面：
（1）規律的飲食保證足夠熱量攝入；
（2）在心血管和神經狀態允許下適量運動；
（3）戶外活動時建議使用防曬霜；
（4）為避免牙齒擁擠，可能需要拔牙；
（5）暴露性角膜病可用眼部潤滑劑治療；
（6）聽力受損時，可以使用助聽器輔助；
（7）關節脫位最好通過物理治療，盡可能避免涉及骨骼的手術。
對癥治療
身材矮小癥者可予生長激素0.15IU/（千克d），每晚1次，皮下注射。依據成人心血管疾病相關研究，低劑量阿司匹林有助于延緩心臟病發作和中風，予HGPS兒童口服低劑量阿司匹林可能會減少并發癥的發生，推薦劑量為2~3mg/（kg·d）。尚不清楚生長激素或低劑量阿司匹林是否對該病的發病率或死亡率有影響。
針對發病機制的相關治療
法尼基轉移酶抑制劑
法尼基轉移酶抑制劑（FTIs）可以可逆地與法尼基轉移酶CAAX結合位點結合，抑制早老蛋白法尼基化并插入核膜，從而改善細胞與組織表型，減少細胞核畸形。國外對25例HGPS患兒進行了為期2年的洛那法尼治療的研究，結果表明洛那法尼單藥治療可以使體質量增長率提高，并改善心血管僵硬程度（降低動脈脈搏波速及頸動脈回聲）。FTIS相關的不良反應主要包括輕度腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、厭食和血清血色素降低等。
其他抗衰老治療
（1）雷帕霉素和萊菔硫烷組成的化合物：可以通過自噬提高早老蛋白清除率。
（2）NAT10抑制劑Remodelin：可以降低脫氧核糖核酸雙鏈斷裂標志物水平，減少DNA損傷信號，改善HGPS的細胞的適應性。
（3）亞甲藍：一種線粒體靶向的抗氧化劑。白藜蘆醇或SIRT1脫乙酰酶活性的增強劑，均可減輕早期衰老的癥狀。
實驗性藥物聯合治療
Gordon等對37例HGPS患者進行了為期40~52個月的普伐他汀、唑來膦酸和洛那法尼聯合治療，結果顯示，與洛那法尼單藥治療相比，3種藥物聯合治療改善骨密度更有效，但對心血管并沒有進一步的改善。
成人早老癥
無特效療法，只能對癥治療并發癥，尤其應及時長期對癥治療動脈硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病?？蓱脭U血管藥物加降血脂制劑，以延緩病變的發展?？捎玫鞍淄に卮龠M或維持第二性征，抑制骨質疏松癥的發展速度及減輕萎縮。對于白內障，必須特別謹慎地施行手術治療，以免引起角膜變性、繼發性青光眼和完全失明。由該綜合征所引起的糖尿病有抗胰島素傾向，適當控制飲食和口服降糖藥物通常足以控制血糖。一旦確診為該綜合征，就應仔細檢查是否合并腫瘤，以便及時手術切除。
預后
兒童早老癥
該病預后不佳，治療極具有挑戰性。雖然臨床研究發現FTIs可改善患兒細胞與組織表型，減少細胞核畸形，但這種療法也只延長了約1.6年的壽命。確診HGPS后，應對患兒進行長期細致的隨訪，觀察并監測病情的進展，并及時對癥處理，以盡可能延長患兒的壽命。
歷史
兒童早老癥
兒童早老癥由Hutchinson于1886年首先報道，又由Gilford于1897年詳細描述。
成人早老癥
成人早老癥由德國Werner博士于1904年首先報道。
參考資料 >
返老還童的逆向生長——早老病.鄭大三附院醫.2025-04-09
【綜述】兒童早老癥研究進展.新醫兒科學堂.2025-04-09
【論著】單中心11例青春期及成人早老癥臨床與基因特征分析.中華糖尿病雜志.2025-04-14