唑來膦酸（Zoledronic Acid），別名艾朗、博來寧、蓋檸等，是腫瘤用藥及抗腫瘤輔助藥，臨床上用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥、絕經后婦女的骨質疏松癥、Paget’s病、惡性腫瘤溶骨性骨轉移引起的骨痛。
唑來膦酸最常發生的不良反應為發熱；常見的不良反應有各類血細胞減少、精神錯亂、惡心、疲勞、關節痛、心動過緩、血肌酐升高、味覺障礙、口渴、低鈣血癥、低磷酸鹽血癥、便秘、呼吸困難，并有癌癥惡化的可能。對唑來膦酸或其他雙膦酸鹽過敏者禁用；妊娠期婦女禁用；哺乳期婦女禁用；老年患者腎功能常低下，給藥時應密切監測腎功能；兒童不推薦使用。
唑來膦酸于2000年10月在加拿大首次上市，外觀為白色結晶性粉末，需密封、遮光貯存，通過靜脈滴注使用，劑型有注射液、 粉劑，屬于醫保乙類藥物。
醫學用途
適應癥
用法用量
一般用法
其他用法
給藥條件
減量/停藥條件
用藥后，若非病情惡化，不宜中斷治療。
制劑與規格
（1）5ml：4mg（以無水唑來膦酸計）；
（2）1ml：1mg（以無水唑來膦酸計）；
（3）4ml：4mg（以無水唑來膦酸計）；
（4）100ml：5mg（以唑來膦酸無水物計）。
藥理機制
唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當中并像其他雙膦酸化合物一樣，優先聚集于高骨轉化部位。唑來膦酸的主要分子靶點是破骨細胞中法尼基焦磷酸合成酶，但并不排除還存在其他作用機制。雌激素缺乏的動物的長期試驗表明，在給藥劑量相當于人體劑量0.03~8倍的范圍，唑來膦酸可以抑制骨細胞的重吸收，增加骨密度。
高鈣血癥常發于晚期惡性腫瘤，由惡性腫瘤的破骨細胞所引起。患高鈣血癥的患者，其破骨細胞加速骨吸收，將過多的鈣釋放入血。唑來膦酸可抑制破骨細胞的異常活性，從而使血鈣水平降低。
藥代動力學
在開始輸注唑來膦酸后，活性成分的血漿濃度迅速上升。在輸液結束時達到峰值。
在最初24小時，給藥劑量的39%±16%以原形形式出現在尿中。而剩余藥物主要與骨骼組織結合。活性成分非常緩慢地從骨骼組織釋放入全身循環系統中，并經腎臟消除。僅約43%~55%的唑來膦酸與血漿蛋白結合，并且蛋白結合率與濃度無關。
唑來膦酸不能被人體代謝。機體總清除率為（5.04±2.5）L/h，與劑量無關，并且不受患者性別、年齡、種族或體重的影響。
唑來膦酸經腎臟以原形排泄。靜脈內給予唑來膦酸經三相過程消除：從全身循環中迅速的二相消除，半衰期t1/2α0.24小時和t1/2β=1.87小時，隨后出現一個很長的清除期，最終清除半衰期是146小時。在每28天多次給藥后，血漿中未發現藥物活性成分蓄積。
風險與禁忌
不良反應
最常發生的不良反應為發熱；常見的不良反應有各類血細胞減少、精神錯亂、惡心、疲勞、關節痛、心動過緩、血肌酐升高、味覺障礙、口渴、低鈣血癥、低磷酸鹽血癥、便秘、呼吸困難，并有癌癥惡化的可能。
藥物相互作用
特殊人群用藥
妊娠期婦女：禁用。美國FDA妊娠安全性分級為D級（已有證據證明有不良影響）。
哺乳期婦女：禁用。
老年人：老年患者腎功能常低下，給藥時應密切監測腎功能。
兒童：不推薦使用。
注意事項
禁用情況
慎用情況
用藥須知
用藥相關檢查/監測項目
風險提示
2010年8月9日，國家藥品不良反應監測中心發布第87期《藥物警戒快訊》，通報英國藥品和保健產品管理局（MHRA）在2010年第4期《藥物安全更新》中發布了有關唑來膦酸的安全性信息，進一步強調其腎臟損傷風險，截至2009年8月，全球范圍內共有139例腎損害和腎衰竭可疑報告，其中14例死亡。截至2010年3月5日，英國有6例腎損害和腎衰竭報告，其中1例死亡。大多數病例都與唑來膦酸的首劑給藥有關，而且普遍發生在以前有腎功能障礙或其他風險因素的患者中，包括高齡、使用其他可引起腎損害的藥品、利尿治療或脫水。一些腎衰竭患者需要進行透析治療或導致死亡。
2011年4月15日，國家藥品不良反應監測中心發布第37期《藥品不良反應信息通報》，通報雙膦酸鹽藥物的嚴重不良反應。提示指出截至2011年2月底，國家藥品不良反應監測中心共收到雙膦酸鹽藥物相關不良反應報告1072例。不良反應包括發熱、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭暈、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、頭痛、過敏樣反應、胸痛、流感樣癥狀、潰瘍性口炎、低鈣血癥、心悸、厭食、消化不良、水腫、眼部癥狀等。其中骨骼肌肉損害191例次、食道損害53例次、腎功能損害20例次、下頜骨損害病例3例次。
2015年5月13日，國家藥品不良反應監測中心發布第145期《藥物警戒快訊》，通報2015年3月27日歐洲藥品管理局（EMA）發布通告稱已經完成對唑來膦酸（密固達）的定期評估工作，評估結論認為唑來膦酸引起下頜骨壞死（或骨組織死亡）的風險雖然很低，但仍推薦了多項風險最小化措施，包括更新產品信息和引入患者提示卡。唑來膦酸用于治療骨質疏松癥和骨質流失。這些疾病可導致骨骼變薄和變弱，使骨骼更容易發生骨折。接受唑來膦酸治療的患者中罕見“下頜骨壞死”，患者應根據醫生的指導進行治療。
2015年10月30日，國家藥品不良反應監測中心發布第151期《藥物警戒快訊》，通報新西蘭藥品安全局（CARM）于2015年6月發布消息，提醒醫務人員使用唑來膦酸后患者可能出現急性期反應或腎臟不良反應。CARM已收到153例使用該藥后出現肌肉骨骼系統不良反應的報告，此外還收到26例眼睛和33例尿路不良反應的報告，均在輸注唑來膦酸后1個月內出現。
歷史
1968年人類報道了第一個雙膦酸鹽，1977年，第一代的依替膦酸鈉，由寶潔（Procter＆Gamble，P＆G）公司開發上市，作為骨代謝調節劑用于治療骨質疏松癥、惡性腫瘤、高鈣血癥等。1986年，氯屈膦酸鈉上市，克服了依替膦酸鈉的缺點，成為使用最廣泛的第一代雙膦酸鹽類藥物。
瑞士諾華、深圳市海王公司分別研發了第二代雙膦酸鹽——帕米膦酸納，其抗骨質吸收的作用明顯優于第一代雙膦酸鹽，比依替膦酸鈉抗骨質吸收作用強100倍，適用于惡性腫瘤并發的高鈣血癥和溶骨性癌轉移引起的骨痛。隨后美國的研究發現活性最強的第二代雙膦酸鹽——阿侖膦酸鈉，其抗骨質吸收能力是依替膦酸鈉的1000倍。
阿根廷加多爾（Gador）公司將帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后，形成了奧帕膦酸鈉，德國寶靈曼（Boehringer Mannheim）公司在奧帕膦酸鈉的氮原子上引入一個飽和羥鏈，形成了活性更強的 第三代雙膦酸鹽———伊班膦酸鈉，于1996年在德國首次上市，用于治療惡性腫瘤所致的高鈣血癥及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移等， 并可預防和治療骨質疏松癥，是適應證最廣的雙膦酸鹽藥物。
1998年，由寶潔公司與霍希斯特公司（hoechst Marion Roussrl）公司研發合成的吡雙膦酸鹽———利塞膦酸鈉首次在美國上市。
隨后，瑞士諾華( Novatris) 公司研制開發了抗骨質吸收作用更強、抑制骨礦化作用更小的藥物——— 唑來膦酸鈉，屬于含有咪唑環的第三代雙膦酸鹽。
使用情況
唑來膦酸于2000年10月在加拿大首次上市，隨后又于2001年8月20日在美國上市，在歐盟、美國等80多個國家或地區獲得批準。歐盟委員會于2005年4月批準唑來膦酸5mg輸注液在歐盟25個成員國以及挪威和冰島用于治療變形性骨炎（骨Paget病）。
2018年， 的唑來膦酸注射液（密固達）在中國銷售額高達2.1億人民幣，占據治療類處方藥市場的主導位置。
化學信息
專利信息
1987年7月24日，勃林格曼海姆有限公司[德國]（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH [DE]）申請了化合物制備方法專利（US7722887）“Diphosphonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use for calcium disturbances”，于1988年10月11日獲得授權，并于2007年7月24號到期。
1987年7月25日，勃林格曼海姆有限公司[德國]（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH [DE]）申請了化合物專利（EP87110830）“Diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and medicines containing those compounds”，于1988年3月9日獲得授權，并于2007年7月25號到期。
1995年4月24日，諾華集團公司（NOVARTIS AG [CH]）申請了新用途專利（EP95914495）“USE OF CERTAIN METHANEBISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES TO PREVENT PROSTHESIS LOOSENING AND PROSTHESIS MIGRATION”，于2002年6月5日獲得授權，并于2015年4月24日到期。
參考資料 >
國家醫療保障.國家醫保服務平臺.2023-10-13
藥物警戒快訊 2010年第10期 （總第87期）.國家藥品監督管理局.2023-10-31
食品藥品監管局提醒關注雙膦酸鹽藥物安全性問題.中國政府網.2023-10-13
藥物警戒快訊 2015年第5期（總第145期).國家藥品監督管理局.2023-10-31
藥物警戒快訊 2015年第11期（總第151期）.國家藥品監督管理局.2023-10-31
藥物名稱: Zoledronic acid（化合物制備方法）.藥智專利通.2023-10-13
藥物名稱: Zoledronic acid（化合物）.藥智專利通.2023-10-13
pamidronate disodium;zoledronic acid.藥智專利通.2023-10-31