多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，由骨髓中克隆性漿細胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)導致相關器官或組織損傷的漿細胞惡性增殖性疾病。曾稱漿細胞骨髓瘤(plasma 細胞 myeloma,PCM)。其特征為骨髓中克隆性漿細胞異常增生，絕大部分病例存在單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的分泌，導致相關器官或組織損傷。病因尚未明確。遺傳、環境因素、物理化學因素、病毒感染、慢性炎癥及抗原刺激均可能與MM發病有關。
MM的發病率因國家、人種不同而有較大差別。隨著中國老齡人口的逐年增加，其發病率也逐年升高，現已達到2/10萬左右，低于西方國家(約5/10萬)。該病多發于中、老年人，男性多于女性，目前仍無法治愈。
臨床分型可分為IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型、不分泌型；此外，還有特殊類型，包括冒煙型、漿細胞白血病、骨硬化性骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤。
常見臨床表現為骨痛、貧血、腎功能損害、血鈣增高和感染等。治療的重點包括細胞毒藥物降低腫瘤負荷以及針對骨髓瘤細胞內信號通路、骨髓微環境及兩者間交互作用的靶向治療，治療方式有化療、造血干細胞移植、使用可逆性蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、免疫治療、放療、支持治療、骨病治療等。
多發性骨髓瘤（MM）患者的生存期差異很大。根據統計數據，多發性骨髓瘤的中位生存期約為3到4年，但也有一些病人可以存活超過10年。
命名
多發性骨髓瘤(骨髓瘤，MM)于1873年由Rus-tiky正式命名，是一種單克隆的漿細胞異常增生，致使侵犯骨髓的一種惡性腫瘤，又稱骨髓瘤，漿細胞瘤或Kaheler病。
分類
根據異常增殖的免疫球蛋白類型分為IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型。每一種又根據輕鏈類型分為k型和λ型。
臨床分型
IgG型
約占MM 的半數以上，并分為IgG1~IgG4亞類。該型易發生感染，但肝淀粉樣變性和高血鈣少見。IgG3亞類易導致高黏滯血癥。
IgA型
約占MM的25%，并分為lgA1與IgA2亞類。該型高血鈣、高黏滯血癥和淀粉樣變性概率增高，易造成腎功能損害，預后差。
IgD型
占2%,輕鏈蛋白尿嚴重，腎衰竭、貧血、高鈣血癥、淀粉樣變性常見，易轉變為漿細胞白血病和髓外漿細胞瘤，生存期短，預后差。
IgM 型
中國少見，易發生高黏滯血癥或雷諾現象。
IgE型
罕見類型，約占漿細胞病的0.01%,由約翰松(Johansson)等于1967年首次報道。治療上該型與其他類型MM的化療方案基本相同。多數對治療反應較差，預后不良。
輕鏈型
占10%~20%,λ輕鏈型居多，溶骨性病變、腎功能不全、高血鈣及肝淀粉樣變性發生率高，預后差。
雙克隆型
常見IgM合并IgG型或IgA型，前者多于后者。兩者常含同一種輕鏈，偶爾為兩種輕鏈。
不分泌型
約占1%,血清及尿液不能檢出M蛋白，M蛋白僅存在于漿細胞內，為不分泌型；極少數漿細胞內亦不能測得M蛋白，為不合成型。此類漿細胞在形態上更加幼稚，臨床上患者相對年輕，骨質破壞更加突出。
病因
致病原因
病因尚未明確。遺傳、電離輻射、物質、病毒感染、抗原刺激等可能與骨髓瘤的發病有關。盡管發病機制尚不清楚，但對MM分子機制的研究顯示MM是一種由復雜的基因組改變和表觀遺傳學異常所驅動的惡性腫瘤。遺傳學的不穩定性是其主要特征，表現為明顯多變的染色體異常核型，同時骨髓瘤細胞與骨髓微環境的相互作用進一步促進了骨髓瘤細胞增殖和耐藥的發生。
發病機制
MM 是疾病進程中重要染色體數目異常或結構畸變所致。通過熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)方法檢測，幾乎100%的MM患者都有染色體異常。白介素-6(interleukin-6,IL-6)可促進正常B細胞向漿細胞分化，在MM的發生和發展中起重要作用。MM患者體內IL-6顯著升高，且IL-6水平上升直接與腫瘤的負荷量、溶骨損害、急性期蛋白上升及其他腫瘤伴隨癥狀如貧血、血小板減少等有關。在MM中，IL-6的過度分泌存在二相性，即骨髓瘤細胞和骨髓基質細胞均可過度表達IL-6，分別以自分泌和旁分泌的模式促進骨髓瘤細胞增殖。
流行病學
根據世界衛生組織(WHO)2000年發布的資料，1993~1995年年齡標準化后的MM年發病率，按地理分布最高的是北美，其次是西歐和北歐及南太平洋地區，亞洲國家最低。按人種分析，發病率最高是北美黑種人，其次是北美白種人，歐洲和其他地區的白種人略低，亞洲人種最低。MM在歐美國家發病高峰年齡為65~75歲，中位發病年齡為68歲，發病率隨年齡增長而增高，男性多于女性。
隨著中國老齡人口的逐年增加，其發病率也逐年升高，現已達到2/10萬左右，低于西方國家(約5/10萬)。此病多發于中、老年人，男性多于女性，目前仍無法治愈。
病理生理學
MM是惡性漿細胞疾病，由惡性漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白（M蛋白）引起。異常漿細胞及其產物導致MM患者一系列靶器官功能異常和臨床表現，包括骨痛及骨折、腎功能損害、貧血、高血鈣和容易罹患感染。其他少見癥狀有凝血功能異常、神經損害及高黏滯血癥。
臨床表現
主要癥狀
8.淀粉樣變性 ：少數病人可發生淀粉樣變性，常見舌體、腮腺腫脹，心肌肥厚、心臟擴大，腹瀉或便秘，皮膚苔蘚植物樣變，外周神經病變及肝、腎功能損害等。心肌淀粉樣變性嚴重時可猝死。
9.神經系統損害： 肌肉無力、肢體麻木和痛覺遲鈍等。脊髓壓迫是較為嚴重的神經受損表現。MM的神經損害的病因包括骨髓瘤細胞浸潤、腫塊壓迫、高血鈣、高黏滯綜合征、淀粉樣變性、單克隆輕鏈和(或)其片段的沉積等。
10.髓外浸潤 ：以肝、脾、淋巴結和腎臟多見，因骨髓瘤細胞的局部浸潤和肝淀粉樣變性所致。肝脾大一般為輕度。淋巴結腫大者較為少見。其他組織，如甲狀腺、腎上腺、卵巢、睪丸、肺、皮膚、胸膜、心包、消化道和中樞神經系統也可受累。瘤細胞也可以侵犯口腔及呼吸道等軟組織。MM病人可以在診斷時即合并髓外漿細胞瘤，也可以在MM的治療過程中，隨著疾病的進展而出現。
并發癥
檢查診斷
診斷原則
有癥狀骨髓瘤(活動性骨髓瘤)診斷標準：需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何1項。
1.骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和(或)組織活檢證明有漿細胞瘤
2.血清和(或)尿出現單克隆M蛋白
3.骨髓瘤引起的相關表現
(1)靶器官損害表現(CRAB)
[C]校正血清鈣>2.75mmol/L
[R]腎功能損害(肌酸酐清除率<40ml/min或肌酐>177μmol/L)
[A]貧血(血色素低于正常下限20g/L.或<100g/L)
[B]溶骨性成壞，通過影像學檢查(X線片、CT或PET/CT)顯示1處或多處溶骨性病變
(2)無靶器官損害表現，但出現以下1項或多項指標異常(SLiM)
[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100
[M]MRI檢查出現>1處5mm以上局灶性骨質破壞
注：“校正血清鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)-0.025x血清白蛋白濃度(g/L)+1.0(mmal/L)
無癥狀性骨髓瘤診斷標準 需滿足第3條，加上第1條和(或)第2條。
1.血清單克隆M蛋白≥30g/L或24h尿輕鏈≥0.5g。
2.骨髓單克隆漿細胞比例10%～60%。
3.無相關器官及組織的損害(無SLiM、CRAB等終末器官損害表現，及肝淀粉樣變性)。
檢查項目
血液學檢查
初診時，75%的MM患者呈正細胞正色素性貧血；白細胞和中性粒細胞計數多正常；約5%的患者血小板減少。血涂片中偶見幼紅及幼粒細胞。由大量單克隆免疫球蛋白包被的紅細胞容易發生聚集，從而在血涂片呈現典型的緡錢狀改變。盡管血涂片中很少檢出漿細胞，應用流式細胞術可以發現約10%的MM患者外周血中含有超過0.1×10°/L的漿細胞。紅細胞沉降率明顯增快，多在50~100mm/1h。
1.血鈣、磷、堿性磷酸酶測定：由于骨質破壞，導致高血鈣。晚期腎功能不全時，血磷水平可能升高。多發性骨髓瘤主要表現為溶骨性改變，血清堿性磷酸酶水平通常正常或輕度增高。
2.血清β?-微球蛋白：與全身骨髓瘤細胞總數密切相關。在腎功能不全時，β?-微球蛋白的升高更加顯著。
3.血清總蛋白、白蛋白：約95%的患者血清總蛋白超過正常范圍，球蛋白增多，白蛋白正常或減少，白/球蛋白比例倒置，在紙上或醋酸纖維薄膜電泳上可見一異常電泳圖形（即M球蛋白）。
4.C反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）：CRP可以反映疾病的嚴重程度。LDH與腫瘤細胞活動有關，可以反映腫瘤負荷。
5.肌酸酐（Cr）和尿素氮（BUN）：在伴有腎功能減退的情況下，肌酐和尿素氮的水平可能升高。
骨髓象
常為增生性骨髓象，漿細胞一般>10%。若漿細胞比例<10%,細胞畸形對診斷尤為重要。
M蛋白檢測
應用高分辨率的瓊脂糖凝膠電泳檢測M蛋白，若檢測出M蛋白，必須用免疫固定電泳證實M蛋白的存在并鑒定其類型。
尿液學檢查
尿常規可出現蛋白尿、血尿和管型尿。24小時尿輕鏈、尿免疫固定電泳的檢測。約半數病人尿中出現本周蛋白(Bence Jones protein)。本周蛋白即從病人的腎臟排出的輕鏈，或為k鏈，或為λ鏈，分子量小，可在尿中大量排出。尿電泳需要收集患者24小時尿液。單獨應用血清蛋白電泳、血清蛋白電泳結合免疫固定電泳、聯用血清和尿液的蛋白電泳及免疫固定電泳檢出M蛋白的概率分別為80%、93%和97%。
X線檢查
X線表現有骨質疏松癥、骨質破壞、骨質硬化和軟組織腫塊。骨病變X線表現：①典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；②病理性骨折；③骨質疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。為避免急性腎衰竭，應禁止靜脈腎盂造影。有骨痛但X線上未見異常的病人，可做CT、MRI或PET/CT檢查。
細胞遺傳學
熒光原位雜交（FISH）是一種常用的技術，可以檢測到90%以上的多發性骨髓瘤（MM）患者存在細胞遺傳學異常。目前已明確一些與預后相關的染色體改變，例如del(13)、亞二倍體、t(4;14)、del(17p)、t(14;16)、t(14;20)等，這些改變提示預后不良。
CT檢查
表現為骨局灶性或多發性溶骨性骨質破壞，也可為彌散性病變，CT示邊緣清楚的小圓形低密度區，無明顯骨膜反應，邊緣很少硬化，有時伴大塊溶骨性破壞，有時又可表現為骨小梁成分減少并夾雜低密度缺損，常見軟組織腫塊。
診斷
MM診斷標準，可以歸納為三個方面:
一是骨髓中漿細胞異常增生，必須強調不僅是漿細胞數量增多，而且必須有骨髓瘤細胞(原漿、幼漿細胞)出現；
二是血和尿中出現單克隆免疫球蛋白或其輕鏈且水平較高；
三是骨質改變，即彌漫性骨質疏松癥和多發性溶骨性病變；
符合上述三方面的病變或符合第一項加第二項或第一項加第三項病變均可診斷為MM。
分期
國際分期體系（ISS）是一種常用的多發性骨髓瘤分期系統，它根據血清β2微球蛋白和血清白蛋白水平來評估患者的預后。
修訂的國際分期體系（R-ISS）在ISS基礎上進行了改進，根據ISS分期的基礎上加入了其他因素，包括染色體異常和血液學參數。
注：*細胞遺傳學高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)
鑒別診斷
反應性漿細胞增多癥
可由慢性炎癥、傷寒、紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等引起。漿細胞一般不超過15%且無形態異常，免疫表型為CD38*、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。
意義未明的單克隆免疫球蛋白病
血清和(或)尿液中出現M蛋白，骨髓中單克隆漿細胞增多但未達到MM診斷標準，且無組織、器官損傷的證據。
華氏巨球蛋白血癥(WM)
血清和(或)尿液中出現單克隆IgM,骨髓或其他組織中有淋巴樣漿細胞浸潤。FISH常無t(11;14)等IgH易位，分子生物學檢測常常有MYD88 L265P突變。
AL型淀粉樣變性
又稱原發性系統性輕鏈型淀粉樣變性，是單克隆輕鏈變性、沉積造成的組織和器官的損傷。活檢組織剛果紅染色陽性。
引起骨痛和骨質破壞的疾病
如骨轉移癌、老年性骨質疏松癥、腎小管酸中毒及甲狀旁腺功能亢進癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發病變或骨髓涂片找到成堆的癌細胞將有助于鑒別。
治療
治療原則
1.對有癥狀的MM應采用系統治療，包括誘導、鞏固治療(含干細胞移植)及維持治療。無癥狀骨髓瘤暫不推薦治療。
2.對適合自體移植的病人，誘導治療中避免使用干細胞毒性藥物，避免使用烷化劑以及亞硝類藥物。
一般治療
有癥狀骨髓瘤的治療：
1.誘導治療 病人的年齡(原則上≤65歲)、體能及共存疾病狀況決定其HSCT條件的適合性。移植候選病人誘導治療不宜長于4～6個療程，以免損傷造血干細胞并影響其動員采集。初始治療可選下述方案：
●硼替佐米/地塞米松(VD)
●來那度胺/地塞米松(RD)
●來那度胺/硼替佐米/地塞米松(VRD)
●硼替佐米/多柔比星/地塞米松(PAD)
●硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松(VCD)
●硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)
●沙利度胺/多柔比星/地塞米松(TAD)
●沙利度胺/地塞米松(TD)
●沙利度胺/環磷酰[xiān]胺/地塞米松(TCD)
●長春新堿/多柔比星/地塞米松(VAD)
不適合移植病人的初始誘導方案，除以上方案外尚可選用以下方案：
●美法侖/潑尼松/沙利度胺(MPT)
●美法侖/潑尼松/來那度胺(MPR)
●來那度胺/低劑量地塞米松(Rd)
●美法侖/潑尼松(MP)
2.自體造血干細胞移植(auto-HSCT) 腎功能不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植，早期移植者無事件生存期更長。
3.鞏固治療 為進一步提高療效及反應深度，以強化疾病控制，對于誘導治療或auto-HSCT后獲最大療效的病人，可采用原誘導方案短期鞏固治療2～4個療程。
4.維持治療 可選用硼替佐米、來那度胺、沙利度胺單藥或聯合糖皮質激素。
5.異基因造血干細胞移植 年輕、高危、復發難治病人可用沙利度胺或考慮allo-HSCT。
支持治療
(1) 骨病的治療：口服或靜脈使用二膦酸鹽，如氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。二膦酸鹽適用于所有有癥狀的多發性骨髓瘤患者。對于有長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩的患者，可能需要進行外科手術治療。低劑量放療（10～30Gy）可作為姑息治療，用于無法控制的疼痛、即將發生的病理性骨折或即將發生的脊髓壓迫。
(2) 高血鈣：應進行水化、堿化和利尿治療。如果患者尿量正常，則每天補液2000～3000ml，保持尿量大于1500ml/日。可以使用二膦酸鹽、糖皮質激素和/或降鈣素來降低高鈣血癥。
(3) 腎功能不全：應進行水化和利尿治療，以避免腎功能不全。還應減少尿酸形成并促進尿酸排泄。對于存在腎衰竭的患者，應積極考慮透析治療。避免使用非甾體抗炎藥和靜脈造影劑。長期使用二膦酸鹽時，需要監測腎功能。
(4) 貧血：可以考慮使用促紅細胞生成素（EPO）進行治療。
(5) 感染：如果反復發生感染或出現威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白。如果使用高劑量地塞米松方案，應預防肺孢子菌肺炎和真菌感染。
(6) 凝血/血栓：對于接受以沙利度胺或來那度胺為基礎的治療方案的患者，建議采取預防性抗凝治療措施。
隨訪監測
無癥狀骨髓瘤
每 3個月復查相關指標。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋 白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫 固定電泳、24h 尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固 定電泳。血清游離輕鏈有助于判斷疾病進展。骨 骼檢查每年進行一次或在有臨床癥狀時進行。
有癥狀骨髓瘤
誘導治療期間每 2~3個療程 進行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查；血清游離輕鏈有助于療效評估，尤 其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個 月進行1次，或根據臨床癥狀進行。
預后
生存期3~4年，有些患者可存活10年以上。若不進行治療，進展期MM患者的中位生存期僅為6個月。生存期與年齡、分型、分期及治療措施等相關。影響MM預后因素包括M蛋白成分、輕鏈性質、漿細胞惡性克序增殖能力、多藥耐藥基因等。細胞遺傳學改變是決定MM療效反應和生存期的重要因素，FISH槍測的高危MM有t(4；14)、t(14；16)、del(17p)，間期細胞遺傳學檢出13q-是高危因素之一。漿細胞分化程度、循環漿細胞數及乳酸脫氫酶水平也是預后獨立因素。
歷史
1、Kyle在1978年與Greipp在1980年最先提出：意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）與冒煙型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）這兩種骨髓瘤前期狀態，特點是血清單克隆免疫球蛋白水平明顯最高和（或）骨髓漿細胞過度增生，而同時又缺乏MM或其他淋巴漿細胞疾病臨床表現的異常狀態。
2、2003年，國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWC)達成了對MCUS、SMM和MM定義的初次共識，將MCUS定義為血清M蛋白＜3g/dI且骨髓單克隆漿細胞<10%；SMM定義為血清M蛋白≥3g/dl和(或)骨髓單克隆漿細胞≥10%。與這些依賴實驗室檢查的疾病定義不同的是，MM的診斷需在M蛋白和(或)單克隆漿細胞存在的基礎上合并MM相關的終末器官損害，終末器官損害包括經典CRAB癥狀以及附加診斷標準，其中CRAB癥狀包括高血鈣(血清鈣>11.5mg/dl).腎臟損傷(肌酸酐>1.95mg/dl,并除外其他原因).、貧血(血色素<10g/dI)和骨質破壞(溶骨性病變、骨質疏松癥、病理性骨折或脊髓壓迫)。附加診斷標準包括反復出現的細菌感染(12個月中發生次數>2)、肝淀粉樣變性與癥狀性高黏滯血癥。
3、IMWG在2010年版的診斷標準中，CRAB標準稍有調整，包括高鈣血癥(血清鈣> 11.5mg/dI).腎功能不全(肌酐>2.0mg/dI或肌酐清除率<40ml/min)、正細胞正色素性貧血(血紅蛋白<10g/dI或低于正常值下限2g/d以上).以及骨質破壞(溶骨性病變、嚴重的骨質減少以及病理性骨折) 。
4、美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2009年分類，MM的相關臨床類型包括MCUS、孤立性漿細胞瘤、SMM(無癥狀性或Durie-Salmon Ⅰ期和活動型骨髓瘤(癥狀性或Ⅱ、Ⅲ期)。孤立性漿細胞瘤有骨內孤立性漿細胞瘤和骨外孤立性漿細胞瘤。
5、在IMWG2010指南中，除臨床試驗外，MGUS與SMM患者不需要接受治療，MCUS患者較健康，且其中大部分患者終生進展風險均較低；SMM患者進展風險較高，故需對其進行密切隨訪。初治MM患者的啟動治療原則是存在終末器官損害的證據，即CRAB(高血鈣、腎臟損傷、貧血以及骨質破壞)。
參考資料 >
多發性骨髓瘤.醫學百科.2023-10-16
ICD-10 Version:2019.WHO.2023-09-26
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.WHO.2023-09-26