表觀遺傳學是研究基因的核酸序列不發生改變的情況下，基因表達的可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，已知的有脫氧核糖核酸甲基化（DNA methylation），基因組印記（genomic imprinting），母體效應（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁顯性，休眠轉座子激活和核糖核酸編輯（RNA editing）等。
簡介
中文名稱：表觀遺傳學
溴化鉺： epigenetics
學科分類：遺傳學
別名：擬遺傳學、表遺傳學、外遺傳學以及后遺傳學
表觀遺傳學是與遺傳學(genetic)相對應的概念。遺傳學是指基于基因序列改變所 致基因表達水平變化，如突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而表觀遺傳學 則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如脫氧核糖核酸甲基化和染色質構象變 化等；表觀基因組學(epigenomics) 則是在基因組水平上對表觀遺傳學改變的研究。
定義
中文
在生物學中，表觀遺傳學這個名詞指的是基因表達中的多種變化。這種變化在細胞分裂的過程中，有時甚至是在隔代遺傳中保持穩定，但是不涉及到基本DNA的改變。
這個概念意味著即使環境因素會導致生物的基因表達出不同，但是基因本身不會發生改變。表觀遺傳學在真核生物中的變化主要被舉例為細胞分化過程中干細胞分化成與胚胎有關的多種細胞這一過程。這個過程通過一些可能包含某些基因的沉默，移除某些基因上沉默的標志并且永久的失活于其他基因的機制變得穩定。
英文
In biology, the term epigenetics refers to changes in gene expression that are stable between cell divisions, and sometimes between generations, but do not involve changes in the underlying 脫氧核糖核酸 sequence of the organism. The idea is that environmental factors can cause an organism's genes to behave (or "express themselves") differently, even though the genes themselves don't change.Epigenetic changes in eukaryotic biology are most elegantly illustrated by the process of cellular differentiation where pluripotent stem cells become the various cell lines of the embryo. This process becomes stable by mechanisms which may include silencing of some genes, removal of silencing marks on some other genes and permanently inactivating still other genes.
DNA甲基化
所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結合一個 甲基基團。正常情況下，人類基因組“垃圾”序列的CpG二核苷酸相對稀少，并且總是處于甲基化狀態，與之相 反，人類基因組中大小為100—1000 bp 左右且富含CpG二核苷酸的CpG島則總是處于未甲基化狀態，并且與56% 的人類基因組編碼基因相關。人類基因組序列草圖分析結果表明，人類基因組CpG島約為28890個，大部分染色體每1 Mb就有5—15個CpG島，平均值為每Mb含10.5個CpG島，CpG島的數目與基因密度有良好的對應關系。由于脫氧核糖核酸甲基化與人類發育和腫瘤疾病的密切關系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉錄失活問題，DNA甲基 化已經成為表觀遺傳學和表觀基因組學的重要研究內容。
染色質重塑
表觀遺傳學重塑
依賴的染色質重塑與人類疾病
染色質重塑復合物依靠水解ATP提供能量來完成染色質結構的改變，根據水解ATP的亞基不同，可將復合物分為SWI/SNF復合物、ISW復合物以及其它類型的復合物。這些配位化合物及相關的蛋白均與轉錄的激活和抑制、脫氧核糖核酸的甲基化、DNA修復以及細胞周期相關。
ATRX、ERCC6、SMARCAL1均編碼與SWI/SNF復合物相關的ATP酶。ATRX突變引起DNA甲基化異常導致數種遺傳性的智力遲鈍疾病如：X連鎖α-地中海貧血綜合征、Juberg-Marsidi綜合征、Carpenter-Waziri綜合征、Sutherland-Haan綜合征和Smith-Fineman-Myers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達抑制有關。ERCC6的突變將導致Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal綜合征和B型Cockayne綜合征。前者表現為出生后發育異常、神經退行性變、進行性關節攣縮、夭折；后者表現出紫外線敏感、骨骼畸形、矮小癥、神經退行性變等癥狀。這兩種病對紫外誘導的脫氧核糖核酸損傷缺乏修復能力，表明ERCC6蛋白在DNA修復中有重要的作用。SMARCAL1的突變導致Schimke免疫性骨質發育異常，表現為多向性T細胞免疫缺陷病，臨床癥狀表明SMARCAL1蛋白可能調控和細胞增殖相關的基因的表達。BRG1、SMARCB1和BRM編碼SWI/SNF復合物特異的ATP酶，這些酶通過改變染色質的結構使成細胞纖維瘤蛋白(Retinoblastoma protein, RB蛋白)順利的行使調節細胞周期、抑制生長發育以及維持基因失活狀態的功能，這三個基因的突變可導致腫瘤形成。
DNA復制相關
組蛋白乙化、去乙酰化與人類疾病
組蛋白乙酰化與基因活化以及DNA復制相關，組蛋白的去乙酰化和基因的失活相關。乙酰化轉移酶(HATs)主要是在組蛋白H3、H4的N端尾上的賴氨酸加上乙酰，去乙酰化酶(HDACs)則相反，不同位置的修飾均需要特定的酶來完成。乙酰化酶家族可作為輔激活因子調控轉錄，調節細胞周期，參與DNA損傷修復，還可作為DNA結合蛋白。去乙酰化酶家族則和染色體易位、轉錄調控、基因沉默、細胞周期、細胞分化和增殖以及細胞凋亡相關。
CREB結合蛋白(CREB binding protein,CBP)、E1A結合蛋白p300(E1A binding protein p300,EP300)和鋅指蛋白220(鋅 finger 220,ZNF220)均為乙酰化轉移酶。CBP是cAMP應答元件結合蛋白的輔激活蛋白，通過乙酰化組蛋白使和cAMP應答元件作用的啟動子開始轉錄，它的突變導致Rubinstein Taybi綜合征，患者智力低下、面部畸形、拇指和拇趾粗大、身材矮小癥。CBP和EP300均可抑制腫瘤的形成，在小鼠瘤細胞中確定了CBP的突變，在放射性腸炎和乳房瘤細胞系中確定了EP300的突變，另外ZNF220異常和人的急性進行性髓性白血病相關。
如果突變導致錯誤的激活去乙酰化酶或錯誤的和去乙酰化酶相互作用，將可能導致疾病的發生。甲基化CpG-結合蛋白-2(甲基 胞嘧啶 binding protein-2,MeCP2)可募集去乙酰化酶到甲基化的脫氧核糖核酸區域，使組蛋白去乙酰化導致染色質濃縮，MeCP2的突變導致rett綜合征，患者出生即發病、智力發育遲緩、伴孤獨癥。若阻礙去乙酰化酶的功能，則可抑制癌細胞的增殖和分化，可用于急性早幼粒細胞性白血病, 急性淋巴性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療。
染色質重塑異常引發的人類疾病是由于重塑復合物中的關鍵蛋白發生突變，導致染色質重塑失敗，即核小體不能正確定位，并使修復DNA損傷的復合物，基礎轉錄裝置等不能接近DNA，從而影響基因的正常表達。如果突變導致抑癌基因或調節細胞周期的蛋白出現異常將導致癌癥的發生。乙酰化酶的突變導致正常基因不能表達，去乙酰化酶的突變或一些和去乙酰化酶相關的蛋白的突變使去乙酰化酶錯誤募集將引發腫瘤等疾病。
基因組印記
介紹
基因組印記是指來自父方和母方的等位基因在通過精子和卵子傳遞給子代時發生了修飾，使帶有親代印記的等位基因具有不同的表達特性，這種修飾常為脫氧核糖核酸甲基化修飾，也包括組蛋白乙酰化、甲基化等修飾。在配子形成早期，來自父方和母方的印記將全部被消除，父方等位基因在精母細胞形成精子時產生新的甲基化模式，但在受精卵時這種甲基化模式還將發生改變；母方等位基因甲基化模式在卵子發生時形成，因此在受精前來自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式。發現的印記基因大約80%成簇，這些成簇的基因被位于同一條鏈上的順式作用位點所調控，該位點被稱做印記中心(imprinting center, IC)。印記基因的存在反映了性別的競爭，從發現的印記基因來看，父方對胚胎的貢獻是加速其發育，而母方則是限制胚胎發育速度，親代通過印記基因來影響其下一代，使它們具有性別行為特異性以保證本方基因在遺傳中的優勢。
印記基因的異常表達引發伴有復雜突變和表型缺陷的多種人類疾病。研究發現許多印記基因對胚胎和胎兒出生后的生長發育有重要的調節作用，對行為和大腦的功能也有很大的影響，印記基因的異常同樣可誘發癌癥。
巨舌-巨人癥綜合征(BWS )
BWS患者表現為胚胎和胎盤過度增生，巨舌，巨大發育，兒童期易發生腫瘤。該病主要是由11號染色體上的IGF2和CDKN1C兩個印記基因的錯誤表達引發，IGF2為父本表達的等位基因，CDKN1C為母本表達的等位基因。父本單親二體型(uniparental disomies, UPDs)是引發BWS的主要原因，即IGF2基因雙倍表達，CDKN1C基因不表達；次要原因是母本的CDKN1C等位基因發生突變；極少數病例是由于母本的染色體發生移位造成CDKN1C基因失活和(或)造成母本的IGF2基因表達。其它一些印記基因在胚胎發育過程中的過量或缺失表達也可導致類似于BWS的綜合征，如原來母本表達的IPL基因的不表達或母本的ASCL2基因逃避印記都將導致胚胎的過度發育。這表明父本表達的等位基因對胚胎的生長有促進作用，而母本表達的等位基因對胚胎的發育起到限制作用。
基因組印記與Prader-Willi/Angelman綜合征(PWS/AS)
PWS表現為肥胖、身材矮小癥和輕度智力發育遲緩；AS表現為脊髓小腦性共濟失調、過度活躍、嚴重智障、少語、表情愉悅，這兩種疾病都和神經功能失調相關。PWS是由于突變導致父本印記基因在大腦中高表達所致，如SNPNP基因高表達；AS是由于母本的UBE3A基因的缺失或受到抑制所致，該基因編碼泛素蛋白連接酶并在腦中表達。父本表達的SNRNP基因的微缺失可導致PWS，而在其上游進一步缺失則可導致AS，這說明這兩個區域就是印記中心所在的位置。如果缺失父本染色體上的PWS印記中心將導致SNRNP基因以及附近的父本表達的等位基因被抑制，而缺失父本染色體上的AS印記中心則沒什么變化，但若缺失母本染色體上的AS印記中心將導致UBE3A被抑制而導致AS。
丟失
印記丟失不僅影響胚胎發育并可誘發出生后的發育異常，從而導致癌癥發生。如果抑癌基因有活性的等位基因失活便提高了發生癌癥的幾率，例如IGF2基因印記丟失將導致多種腫瘤，如Wilm’s 瘤。和印記丟失相關的疾病還有成神經細胞瘤，急性早幼粒細胞性白血病，橫紋肌肉瘤和散發的骨肉瘤等。
與基因組印記相關的疾病常常是由于印記丟失導致兩個等位基因同時表達，或突變導致有活性的等位基因失活所致。調控基因簇的印記中心發生突變將導致一系列基因不表達，引發復雜綜合征。基因組印記的本質仍為脫氧核糖核酸修飾和蛋白修飾，所以和印記相關的蛋白發生突變也將導致表觀遺傳疾病。
染色體失活
X染色體失活
女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，為了保持平衡，女性的一條X染色體被永久失活，這便是“劑量補償”效應。哺乳動物雌性個體的X染色體失活遵循n-1法則，不論有多少條X染色體，最終只能隨機保留一條的活性。對有多條X染色體的個體研究發現有活性的染色體比無活性的染色體提前復制，復制的異步性和LINE-1元件的非隨機分布有可能揭示染色體失活的本質。哺乳動物受精卵以后，X染色體發生系統變化。首先父本X染色體(paternal X chromosome, Xp)在所有的早期胚胎細胞中失活，表現為整個染色體的組蛋白被修飾和對細胞分裂有抑制作用的Pc-G蛋白(Polycomb group proteins, Pc-G)表達，然后Xp在內細胞群又選擇性恢復活性，最后父本或母本X染色體再隨機失活。
X染色體隨機失活是X失活中心(X inactivation center, Xic)調控的。Xic是一個順式作用位點，包含辨別X染色體數目的信息和Xist基因，前者可保證僅有一條染色體有活性，但機制不明，后者缺失將導致X染色體失活失敗。X染色體失活過程為：Xist基因編碼Xist 核糖核酸，Xist RNA包裹在合成它的X染色體上，引發X染色體失活；隨著Xist RNA在X染色體上的擴展，脫氧核糖核酸甲基化和組蛋白的修飾馬上發生，這對X染色體失活的建立和維持有重要的作用；失活的染色體依舊持續合成Xist RNA，維持本身的失活狀態，但有活性的X染色體如何阻止Xist RNA的結合機制還不明確。
有關疾病
和X染色體失活相關的疾病多是由X染色體的不對稱失活使攜帶有突變等位基因的X染色體在多數細胞中具有活性所致。Wiskott-Aldrich綜合征表現為免疫缺陷病、濕疹、伴血小板缺乏癥，該病是由于WASP突變所致。因為染色體隨機失活導致女性為嵌合體，攜帶有50%的正常基因，通常無癥狀表現，該病患者多為男性。存在女性患病的原因在于不對稱X染色體失活，即攜帶有正常WASP基因的染色體過多失活。但女性體內還存在另一種機制，通過不對稱失活使攜帶有突變基因的X染色體大部分失活。對Pelizaeus-Merzbacher病的研究表明這種機制的存在，它使帶有突變PLP基因的X染色體傾向于失活。RTT綜合征也和不對稱X染色體失活有關，攜帶有MeCP2突變基因的女性，X染色體失活時傾向于使攜帶有發生突變的等位基因的染色體失活。
即便是失活的X染色體，也有一部分基因可以逃避失活而存在兩個有活性的等位基因，但逃避失活的等位基因的表達水平有很大的差異。由于逃避失活而易使一些抑癌基因喪失功能，這是引發女性癌癥的一個重要原因。也有一些逃避失活的基因過量表達而增加某些疾病的易感性，如TIMP1基因隨著年齡的增加表達量逐漸增加，導致遲發型疾病。女性易感的自體免疫性疾病疾病也和X染色體失活相關，因為女性為嵌合體，如果自身免疫性T細胞不能耐受兩個X染色體所編碼的抗原，則會導致自身免疫缺陷性疾病，如紅斑狼瘡等。
非編碼RNA
作用
功能性非編碼RNA在基因表達中發揮重要的作用，按照它們的大小可分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在基因簇以至于整個染色體水平發揮順式調節作用。在果蠅中調節“劑量補償”的是roX RNA，該RNA還具有反式，反式－己二烯二酸調節的作用，它和其它的蛋白共同構成MSL復合物，在雄性果蠅中調節X染色體活性。在哺乳動物中Xist RNA調節X染色體的失活，其具有特殊的模體可和一些蛋白共同作用實現X染色體的失活。Tsix 核糖核酸是Xist RNA的反義RNA，對Tsix起負調節作用，在X染色體隨機失活中決定究竟哪條鏈失活。air RNA調節一個基因簇的表達，該基因簇含有3個調節生長的基因。長鏈RNA常在基因組中建立單等位基因表達模式，在核糖核蛋白配位化合物中充當催化中心，對染色質結構的改變發揮著重要的作用。
短鏈RNA在基因組水平對基因表達進行調控，其可介導mRNA的降解，誘導染色質結構的改變，決定著細胞的分化命運，還對外源的核酸序列有降解作用以保護本身的基因組。常見的短鏈核糖核酸為小干涉RNA(short interfering RNA, siRNA)和微小RNA(microRNA, miRNA)，前者是RNA干擾的主要執行者，后者也參與RNA干擾但有自己獨立的作用機制。
疾病
非編碼RNA對防止疾病發生有重要的作用。染色體著絲粒附近有大量的轉座子，轉座子可在染色體內部轉座導致基因失活而引發多種疾病甚至癌癥，然而在著絲粒區存在大量有活性的短鏈RNA，它們通過抑制轉座子的轉座而保護基因組的穩定性。在細胞分裂時，短鏈核糖核酸異常將導致染色體無法在著絲粒處開始形成異染色質，細胞分裂異常，如果干細胞發生這種情況可能導致癌癥的發生。siRNA 可在外來核酸的誘導下產生，通過RNA干擾清除外來的核酸，對預防傳染病有重要的作用。RNA干擾已大量應用于疾病的研究為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。
非編碼RNA不僅能對整個染色體進行活性調節，也可對單個基因活性進行調節，它們對基因組的穩定性、細胞分裂、個體發育都有重要的作用。RNA干擾是研究人類疾病的重要手段，通過其它物質調節RNA干擾的效果以及實現核糖核酸干擾在特異的組織中發揮作用是未來RNA干擾的研究重點。
注釋
研究基因的核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達了可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，已知的有脫氧核糖核酸甲基化（DNA methylation），基因組印記（genomic impriting），母體效應（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯（RNA editing）等，國際上表觀遺傳學已經構成了系統遺傳學研究的一個重要方面。
參考資料 >