巨人癥（Gigantism），是指由于生長激素（GH）持續過度分泌所引起的內分泌代謝疾病。
巨人癥主要病因為分泌GH的垂體腺瘤或GH細胞增生。其在臨床上較為罕見，主要發生在青春期前、骨骺未閉合者，且男性多于女性。發生在青春期后、骨骺已閉合者則表現為另一內分泌代謝疾病——肢端肥大癥。
巨人癥的臨床表現可分為早期（形成期）、晚期（衰退期）兩期。其中早期主要癥狀為身材高大，軀干、內臟生長過速，性器官發育較早，基礎代謝率較高，血糖偏高等；晚期生長至最高峰后逐漸衰退，表現為精神不振，四肢乏力，食欲減低，性欲減退，毛發脫落等。
巨人癥的診斷依據有過度生長或合并肢端肥大癥；蝶鞍擴大，骨齡延遲；GH在20μg/L以上且不被高血糖抑制；12歲以后仍有高血磷等。該病的治療原則是使GH和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平盡快恢復正常，降低疾病相關的致殘率及死亡率，減輕腫瘤造成的不良影響或消除腫瘤。手術治療是首選治療，藥物治療與放射治療一般為輔助治療，常用藥包括奧曲肽及長效制劑、蘭瑞肽、帕瑞肽、培維索孟、溴隱亭等。
巨人癥預后較差。一般病例晚期因周圍靶腺功能減退、代謝紊亂、抵抗力低，大多死于繼發感染以及糖尿病并發癥、心力衰竭及顱內腫瘤。
病因
巨人癥主要有垂體性和垂體以外的原因。垂體性占98%，主要為分泌GH的垂體腺瘤或GH細胞增生，前者可為單一GH分泌腺瘤，多見的為多種腺垂體激素分泌瘤，偶可為多內分泌腺瘤Ⅰ型的組成部分。后者多因下丘腦促生長激素釋放激素（GHRH）分泌過多或生長抑素（SS）分泌減少所導致。垂體外的包括異位GH分泌瘤、GH-RH分泌瘤（下丘腦錯構瘤、胰島細胞瘤、支氣管類癌綜合征等）。
生長激素瘤不同亞型對診斷及預測預后有重要作用，90％生長激素瘤為單克隆良性腺瘤，分泌致密顆粒的GH腺瘤生長緩慢，而分泌稀疏顆粒的GH腺瘤生長迅速，易發生局部浸潤。部分GH腺瘤同時分泌泌乳素，稱為GH和PRL混合細胞腺瘤，惡性病變可向鞍外浸潤或遠處轉移。
流行病學
中國尚無流行病學資料，臨床上巨人癥罕見。發生在青春期前、骨骺未閉合者，且男性多于女性。
臨床表現
巨人由于發生在未成年，身材快速的增長會引起關注，得以及時就診。單純的巨人癥較少見，成年后半數以上繼發肢端肥大癥，臨床表現可分為早期（形成期）、晚期（衰退期）兩期。
早期
發病多在青少年期，身材高大，遠遠超過同齡人的身高與體重。軀干、內臟生長過速，發展至10歲左右已有成人高大，可繼續生長達30歲左右。身高可達210cm，肌肉發達，性器官發育較早，基礎代謝率較高，血糖偏高。大部分患者由于促性腺激素不足，引起先天性卵巢發育不全，男性表現睪丸、陰莖小，女性表現為乳房、陰道發育不良，陰毛稀少；甲狀腺和腎上腺早期功能正常，晚期可有繼發性降低；糖代謝的形成期糖耐量一般在正常范圍內，部分患者晚期可有糖耐量降低甚至發生糖尿病。
晚期
當患者生長至最高峰后，逐漸衰退，表現為精神不振，四肢乏力，食欲減低，性欲減退，毛發脫落。肌肉松弛，性器官萎縮，背部向僂，毛發脫落，智力低下，體溫下降，基礎代謝率低，心率緩慢，血糖降低，耐量增加。衰退期約歷時4~5年，一般早年天折，平均壽命約20歲。
檢查診斷
診斷
凡具備以下特點可確診巨人癥：過度生長或合并肢端肥大癥；蝶鞍擴大，骨齡延遲；GH在20μg/L以上且不被高血糖抑制；12歲以后仍有高血磷。
輔助檢查
激素水平測定
(1）血GH測定：正常GH分泌具有晝夜節律，在運動、應激、急性低血糖時GH可明顯升高。巨人癥和肢端肥大癥患者CH分泌增多，失去晝夜節律，24小時GH總水平較正常人升高10~15倍，分泌脈沖增加2-3倍，但隨機GH水平和正常人GH峰值有重疊，另外糖尿病病情未控制，腎功能不全、營養不良、應激或睡眠時GH水平也可升高，隨機GH對巨人癥或肢端肥大癥診斷意義不大。
(2）血IGF-1測定：可反映24小時GH分泌總體水平，IGF-1在疾病活動期升高，成功治療后恢復正常，可作為篩選和疾病活動性指標，也可作為肢端肥大癥治療是否有效的指標。IGF-1半衰期長，隨機IGF-1較隨機GH更能反映整體GH水平。但不同性別、年齡血IGF-1正常范圍不同，另外糖尿病、營養不良、饑餓、肝功能異常、妊娠等均影響IGF-1水平，在診斷時需排除影響因素。
(3）血IGF結合蛋白﹣3(IGFBP-3）測定：IGFBP-3是由GH通過IGF-1誘導產生的，在肢端肥大癥活動期，ICFBP-3升高。在判斷疾病是否處于活動期，以及手術療效方面，血ICFBP-3比IGF-1更有價值。做葡萄糖抑制試驗時，有的患者雖血清GH及IGF-1被抑制，但IGFBP-3仍升高。
(4）血GH結合蛋白（GHBP）測定：持續的血GHBP降低提示肢端肥大癥處于活動期。IGF-1肢端肥大癥患者24小時尿GH和IGF-1排泄量明顯升高。
激素分泌動態試驗
(1）口服葡萄糖抑制試驗：為臨床確診肢端肥大癥和巨人癥最常用的試驗和金標準，葡萄糖（75g碘化鈉葡萄糖），于服糖前30分鐘，服糖后30分鐘，60分鐘，90分鐘和120分鐘采血測GH濃度，多數巨人癥或肢端肥大癥患者口服葡萄糖后GH不能降低到正常值，甚至升高，診斷標準是口服葡萄糖后GH不能被抑制到1μg/L以下，這個標準也用于評價疾病的活動性。以下動態試驗對診斷肢端肥大癥有一定效果，但臨床意義均不如口服葡萄糖抑制試驗。
(2）促生長激素釋放激素（GHRH）興奮試驗：靜脈滴注GHRH100μg，分別于注射前15分鐘和注射后0分鐘，15分鐘，30分鐘，45分鐘，60分鐘，75分鐘，90分鐘，105分鐘及120分鐘測血GH。一般將血GH高于其基礎值2倍作為陽性依據。
(3）促甲狀腺素釋放激素（TRH）試驗：正常人對靜脈注射TRH200~500μg無GH分泌反應，但肢端肥大癥患者多有反應?；颊叩腉H分泌能被TRH興奮，表明有殘留腫瘤組織，故可用來預測手術后復發的可能性。
(4）多巴胺抑制試驗：每分鐘靜脈滴注多巴胺5μg/kg，持續120分鐘，于0分鐘，15分鐘，30分鐘，60分鐘，90分鐘，120分鐘采血測GH，GH瘤患者最大抑制率平均可達70%。
(5）精氨酸抑制試驗：試驗前1天晚餐后禁食，次日晨在空腹休息時靜脈滴注精氨酸0.5g/kg（溶于250ml．鹽水中）持續滴注30分鐘，于0分鐘，30分鐘，60分鐘，90分鐘，120分鐘采血測GH，肢端肥大癥活動期可表現為無反應。
(6）左旋多巴試驗：試驗前一天晚餐后禁食，次日晨口服左旋多巴500mg，于60分鐘，90分鐘，120分鐘采血測GH，如出現抑制作用?？赡芴崾緸橹朔蚀蟀Y。
(7）其他：肢端肥大癥活動期的血鈣輕度升高，如血鈣顯著升高要考慮MEN-1可能，同時測定血清PTH有助于鑒別。尿鈣排泄增多和血磷升高是病情活動的重要指標。活動期患者血清堿性磷酸酶升高，常伴糖耐量減退或糖尿病。發現低血糖時，應高度懷疑為MEN-1（伴胰島素瘤）。示腫瘤同時分泌PRL(GH/PRL瘤）或腫瘤壓迫垂體柄。
影像學檢查
(1)X線檢查；顯示蝶鞍增大，骨壁變薄，前床突及鞍背骨質受侵蝕。頭顱骨板增厚，下頜骨增長，牙齒稀疏。全身骨骼均勻性增長變租，二次骨化中心出現及愈合均可延遲。末節指骨骨叢增生呈花簇狀，可合并手指骨增粗、骨皮質增厚、關節間隙增寬、掌骨與近側指骨頭部小的骨軟骨瘤。跟墊軟組織增厚（>23mm)，椎體增大，椎體后緣呈貝殼樣變形，胸椎體楔形變及脊柱后凸畸形。
(2)CT或MRI：能直接顯示瘤體的大小及其與鄰近組織的關系。
(3）其他：必要時可用111In或123I標記的奧曲肽掃描，或PET等協助診斷和觀察療效。
鑒別診斷
皮膚骨膜肥厚癥
皮膚骨膜肥厚癥四肢骨骨膜增生及骨干增粗，呈對稱性，以脛、骨和尺、骨為主。骨膜早期呈鋸齒狀，隨病程進展相互連接呈層狀，病變以骨干遠端最明顯，且漸向近端蔓延，一般不累及骨骺和干骺端。四肢骨干、掌骨和跖骨增粗，增粗骨骼皮質與髓腔分界清楚，髓腔結構正常;而各關節、第1掌骨和末節指(趾)骨結構正常。手指指(趾)端軟組織增厚、腫脹，呈狀，末端骨質吸收變尖。
空泡蝶鞍
空泡蝶鞍因小兒空鞍綜合征或垂體萎縮，腦脊液在壓力作用下進入蝶鞍，致蝶鞍擴大，垂體受壓而產生的一系列臨床綜合征。又稱空泡蝶鞍、空鞍綜合征?？瞻熬C合征一詞最早于1949年由希恩(Sheehan)和薩默斯(Sum-mers)用于描述產后垂體壞死患者多見于女性，占80%~90%經產婦常見。發病年齡平均為40歲，兒童罕見。其可以在垂體病變檢查時被發現，也可以在腦部檢查時偶然發現。根據其病因及發病機制可分為原發性和繼發性兩類。
治療
巨人癥主要是使GH和IGF-1水平盡快恢復正常，降低疾病相關的致殘率及死亡率，減輕腫瘤造成的不良影響或消除腫瘤。手術治療是首選治療，藥物治療與放射治療一般為輔助治療。
手術治療
巨人癥經蝶鞍顯微外科治療已有多年歷史，多采用損傷更小的直接經鼻入路。微腺瘤的緩解率為59%~95%，大腺瘤為26%~68%，總緩解率為34%~74%。術后胰島素敏感度、糖耐量、血壓得到改善，伴以GH/IGF-1水平正常后，能有效減少患者心血管疾病的危險性。并發癥主要有：尿崩癥、腦脊液鼻漏和腦膜炎等。所有患者術后均應定期、長期隨診，觀察臨床癥狀、檢測GH和IGF-1水平，定期進行影像學檢查。
藥物治療
1.生長抑素類似物：常用藥包括奧曲肽及長效制劑以及蘭瑞肽、帕瑞肽等。作用為抑制GH和IGF-1水平，改善頭痛和肢端肥大癥癥狀及縮小瘤體。
奧曲肽長效制劑(Octreotide LAR)：每次肌內注射20mg，28天一次。
蘭瑞肽：每次60mg，每月注射3次，如療效不明顯，可將注射間期縮短至1周。
帕瑞肽：帕瑞肽是一種新的SSTR類似物，較奧曲肽對GH/泌乳素瘤和PRL細胞的抑制作用更強。
2.GH拮抗劑：主要抑制GH活性而非GH分泌。培維索孟是第一個用于臨床的GH受體拮抗劑，皮下注射劑量10-40mg，每天1次。
3.多巴胺激動劑：一般用于伴高分泌PRL的垂體瘤，但對于GH的分泌也有一定抑制作用。溴隱亭可以抑制部分肢端肥大癥患者的GH過度分泌，64.5%肢端肥大癥患者口服溴隱亭2.5mg后生長激素減少50%以上，通常每天5~10mg可達到滿意療效。
放射治療
放射治療包括常規放療、質子刀、X刀和γ刀。放療主要是選擇性針對腺瘤組織進行大劑量輻射而很少影響周邊的正常組織。有生育要求的患者不適用放射治療。放射治療的并發癥主要包括脫發、顱神經麻痹、腫瘤壞死出血、垂體功能減退，偶爾可發生失明、垂體卒中和繼發腫瘤。
預后
巨人癥較為少見，預后較差。一般病例晚期因周圍靶腺功能減退、代謝紊亂、抵抗力低，大多死于繼發感染以及糖尿病并發癥、心力衰竭及顱內腫瘤之發展。
參考資料 >