左旋多巴（Levodopa）一種神經(jīng)遞質(zhì)前體，常用于治療帕金森病的藥物。通過轉(zhuǎn)化為多巴胺來補(bǔ)充和增加大腦中多巴胺的水平。將左旋多巴和脫羧酶抑制劑合用同樣適用于：治療肝性腦病、消化性潰瘍病恢復(fù)期、控制癡呆癥狀、神經(jīng)性食欲缺乏、抗精神病藥惡性綜合征、診斷垂體和下丘腦生長激素分泌異常性疾病等癥狀。
左旋多巴使用會導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如消化系統(tǒng)的惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀；精神行為的改變，表現(xiàn)為失眠、焦慮、噩夢、躁狂、幻覺、妄想、抑郁以及夢境逼真等癥狀。藥物使用過量會出現(xiàn)左旋多巴急性過量中毒情況。當(dāng)出現(xiàn)藥物過量的情況時(shí)，應(yīng)立即洗胃并用一般支持療法。必要時(shí)需用抗心律失常藥。維生素B6并不能逆轉(zhuǎn)左旋多巴急性過量的作用。隨著帕金森病進(jìn)展和長期服用用左旋多巴后，大約有50%的患者5年后會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥。對該藥過敏者禁用、閉角型青光眼患者禁用、有惡性黑素瘤病史或未明確診斷的皮膚潰瘍史患者禁用、與非選擇性單胺氧化酶抑制藥合用，或間隔不足2周者禁用。
左旋多巴是化學(xué)藥品，口服易自小腸吸收，吸收量的95%以上在外周脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺，僅約 1%進(jìn)人腦組織。因此，一般須連續(xù)用藥 2~3周后才開始見效。為了減少左旋多巴在外周的轉(zhuǎn)化，常同時(shí)加服其他藥物，如卡比多巴、芐絲肼等。該藥擁有片劑、膠囊、注射劑三種規(guī)格，已被列入國家醫(yī)保甲、乙類藥物。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
左旋多巴常用于治療帕金森病和帕金森病、急性肝功能衰竭引起的肝性腦病。
一般將左旋多巴和脫羧酶抑制劑合用：
用法與用量
開始250 mg，一日2~4次以后視患者的耐受情況，每隔3-7日增加每日量125~750mg，直至療效滿意為止。維持量為一日1.5-4g，分4~6次服。老年患者對本品更敏越，應(yīng)的減劑量。目前應(yīng)推薦使用復(fù)方左旋多巴藥。
每天0.2~0.5g，加入5%葡萄糖注射液500ml緩慢靜脈滴注，患者清醒后，改為每天以0.2g每天使用，連續(xù)使用1~2天；鼻飼或臘腸，一次2~5g。
口服25mg，每日兩次，連續(xù)使用10天作為一療程，連用一個(gè)月。
診斷生長激素分泌紊亂
禁食一夜后，口服500mg，并在0至3小時(shí)內(nèi)測量血清生長激素濃度。正常人的血清生長激素應(yīng)該上升到5ng/ml以上。
制劑與規(guī)格
左旋多巴片：50mg、125mg、250mg。
左旋多巴膠囊:0.25g。
注射劑：50mg/20ml。
藥理機(jī)制
左旋多巴是體內(nèi)合成多巴胺的前體，可通過血腦屏障。在腦內(nèi)，左旋多巴被紋狀體部位的多巴胺能神經(jīng)元攝取，在多巴脫羧酶作用下脫羧生成多巴胺，儲存于囊泡中，當(dāng)發(fā)生神經(jīng)沖動時(shí)，囊泡中的多巴胺可釋放到突觸間隙，從而激動了突觸后膜上的多巴胺受體，產(chǎn)生抗帕金森病作用。左旋多巴治療肝性腦病的機(jī)制不十分清楚。有人認(rèn)為肝昏迷與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲鹽酸腎上腺素(NA)能神經(jīng)傳遞功能障礙有關(guān)；左旋多巴進(jìn)人腦內(nèi)后被NA能神經(jīng)元攝取，先脫羧成為多巴胺，然后β-羥化生成NA，使NA能神經(jīng)傳遞功能恢復(fù)，患者神志由昏迷暫時(shí)轉(zhuǎn)為清醒，由于多巴脫羧酶在體內(nèi)分布很廣，服用左旋多巴后，大部分在外周脫羧變成多巴胺，與其不良反應(yīng)有關(guān)。多巴胺激動心肌細(xì)胞膜上的β鹽酸腎上腺素受體引起心律失常：作用于延髓化學(xué)感受器引起惡心、嘔吐；并能促進(jìn)垂體釋放生長激素。
藥代動力學(xué)
口服后在小腸經(jīng)芳香族氨基酸主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)迅速吸收，30%-50%的左旋多巴到達(dá)全身循環(huán)。胃液的酸度高、胃排空延遲以及消化高蛋白飲食后出現(xiàn)某些氨基酸與該藥競爭載體（主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)）時(shí)，左旋多巴的吸收量減少。吸收后廣泛分布于體內(nèi)各種組織，可通過血腦屏障（經(jīng)芳香族氨基酸主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)）單用時(shí)進(jìn)人中框神經(jīng)系統(tǒng)的量不足1%，絕大部分均在外周經(jīng)脫羧酶作用脫羧成為多巴胺（為了使它能夠更多地進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以將它與脫羧酶抑制藥芐絲肼合）。它也可通過胎盤進(jìn)人胎兒血液循環(huán)，也可從乳汁分泌。其半衰期為1-3小時(shí)。空腹服藥達(dá)峰時(shí)間（tmax）為1~3小時(shí)，但進(jìn)食時(shí)服藥達(dá)峰時(shí)間延遲，峰濃度降低，作用時(shí)間可持續(xù)5小時(shí)。口服量的80%于 24小時(shí)內(nèi)以代謝產(chǎn)物（高香草酸及二羥苯乙酸）由腎勝排泄，代謝產(chǎn)物可使尿色變紅。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng)
80%的患者會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，常見有惡心、嘔吐、食欲缺乏等癥狀。主要是由于在左旋多巴治療初期增量過快或過大所致，餐后1.5小時(shí)口服或緩慢增，或加用多潘立可避免胃腸道反應(yīng)。
心血管系統(tǒng)
30%患者在治療初期可出現(xiàn)輕度直立性低血壓，隨著劑量逐漸緩慢遞增和藥物耐受性逐漸增加.直立性低血壓可逐漸減輕或消失。極少數(shù)患者有心悸病，心律失常，一般不需抗心律失常治療，很少需停用左旋多巴，必要時(shí)可加用β受體拮抗藥。
隨著帕金森病進(jìn)展和長期服用左旋多巴后，50%患者在5年后可出現(xiàn)癥狀波動與異動癥，主要表現(xiàn)為：
1. 劑末現(xiàn)象（wearing-off）：左旋多巴的作用時(shí)間逐漸縮短，血漿多巴胺濃度降低，癥狀呈節(jié)律性波動。對于一日3~4次左旋多巴治療的患者，可縮短用藥間隔時(shí)間，增加用藥次數(shù)，也可改用左旋多巴控釋片，或加用多巴胺受體激動藥MAO-B抑制藥，COMT抑制藥。
2. 開關(guān)現(xiàn)象（on-off）：癥狀在突然緩解“開期”與加重“關(guān)期”之間波動，“開期”常伴異動癥，多見于疾病后期，與服藥時(shí)間，血藥濃度無關(guān)，處理困難，可加用多巴胺受體激動藥或COMT抑制藥。
3. 異動癥：表現(xiàn)為左旋多巴劑峰期軀干和肢體的舞蹈樣動作（劑峰異動癥）約30%的患者表現(xiàn)為肌張力障礙，常在左旋多巴作用消退時(shí)出現(xiàn)，以腿、足肌肉痙攣多見（關(guān)期肌張力障礙）。也有患者的不隨意運(yùn)動與左旋多巴的療效出現(xiàn)和消退相關(guān)聯(lián)（雙相異動癥）。對于劑峰異動癥可減少左旋多巴劑量；關(guān)期肌張力障礙可加用多巴膠受體激動藥、MAO-B抑制藥或COMT抑制藥；雙相異動癥的治療較困難，可用彌散型美多芭，不使用控釋劑，或者增加服藥次數(shù)，或加用多巴胺受體激動藥。或加用COMT抑制藥。
4.精神行為改變：以精神障礙常見，表現(xiàn)為失眠、焦慮、噩夢、躁狂、幻覺、妄想、抑郁、夢境逼真等，多見于合用其他抗帕金森病藥（如抗膽堿藥、金剛胺、多巴胺受體激動藥等)，一般不需停用左旋多巴，減少劑量即可緩解癥狀。有些抑郁、焦慮、癡呆等是帕金毒病本身的一種伴隨表現(xiàn)，藥物使用不當(dāng)可使其加重，部分患者的精神癥狀常隨運(yùn)動癥狀的波動而波動，在“關(guān)”期表現(xiàn)為抑郁、焦慮，在“開”期伴有欣快.輕躁狂。控制運(yùn)動癥狀后即可緩解伴隨的精神癥狀。5－羥色胺再攝取抑制藥可治療抑郁、焦慮。小劑量的氨氯平或喹硫平等能較好地治療精神癥狀。
其他不良反應(yīng)
單劑量即可以引起血漿葡萄糖、胰島素、胰高血糖素、生長激素水平升高。少數(shù)患者可有味覺喪失和改變、瞳孔縮小或瞳孔擴(kuò)大、女性月經(jīng)后出血、性欲增加，偶可致脫發(fā)，12h內(nèi)應(yīng)用80~100mg該藥的患者開始有高血壓，繼而出現(xiàn)數(shù)小時(shí)的低血壓，竇性心動過速，癥狀性直立性低血壓達(dá)1周以上。同時(shí)有意識模糊，易激動、失眠等，持續(xù)達(dá)1周以上。食欲缺乏和失眠可達(dá)2~3周。
藥物過量
藥物使用過量會出現(xiàn)左旋多巴急性過量中毒情況。
當(dāng)出現(xiàn)藥物過量的情況時(shí)，應(yīng)立即洗胃并用一般支持療法。必要時(shí)需用抗心律失常藥。維生素B6并不能逆轉(zhuǎn)左旋多巴急性過量的作用。
藥物相互作用
特殊人群用藥
老年患者
哺乳期婦女
左旋多巴會影響乳汁分泌，使用可能對乳兒有危害，哺乳期婦女慎用。
妊娠期女性
美國FDA妊娠期藥物安全性分級為口服給藥C。
特殊疾病患者
禁忌
注意事項(xiàng)
風(fēng)險(xiǎn)提示
歐盟評估左旋多巴、多巴胺激動劑等藥品的沖動控制障礙的風(fēng)險(xiǎn)
歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒工作組（PhVWP）在2012年7月發(fā)布的藥物警戒評估報(bào)告中稱，無論用于何種適應(yīng)癥，接受正常劑量的左旋多巴和/或多巴胺激動劑治療的患者都可能發(fā)生沖動控制障礙（ICDs）的行為癥狀。應(yīng)對患者定期監(jiān)測ICDs癥狀，包括病態(tài)賭博、性欲亢進(jìn)、性欲增強(qiáng)、強(qiáng)迫性購物或消費(fèi)以及強(qiáng)迫性暴飲暴食。
日本提示含左旋多巴藥品的閉角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)
2016年4月，日本厚生勞動省（MHLW）和藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）宣布將對含左旋多巴藥品的包裝說明書進(jìn)行更新，以納入閉角型青光眼的提示信息。左旋多巴用于治療和預(yù)防與帕金森病/帕金森綜合征有關(guān)的癥狀，包括運(yùn)動不能、肌肉強(qiáng)直、震顫、日常活動受損、面具臉、步態(tài)不穩(wěn)、語言障礙、姿勢異常、身體前傾、脂顏、書寫困難、精神癥狀和多涎等。在日本收到了2例使用左旋多巴/鹽酸芐絲肼復(fù)方制劑后發(fā)生的閉角型青光眼的病例，上述病例不能排除與使用藥品的因果關(guān)系。
歷史
帕金森病的藥物治療的開創(chuàng)
1867年，法國神經(jīng)科醫(yī)生Charcot 的生德國神經(jīng)科醫(yī)師Leopold Ordenstein（1835-1902年）的研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者常伴有流涎等副交感神經(jīng)興奮癥狀。他嘗試使用顛茄生物堿治療這些癥狀，如鹽酸苯海索（安坦）、開馬君和東莨菪堿，并取得了顯著的效果。這一發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了藥物治療帕金森病的新紀(jì)元，成為接下來的100年里主要的治療手段。
左旋多巴的開創(chuàng)與使用
在20世紀(jì)50年代，研究者們開始逐漸發(fā)現(xiàn)帕金森病的病理學(xué)特征。他們發(fā)現(xiàn)患者的黑質(zhì)和藍(lán)斑等神經(jīng)核團(tuán)中存在著易小體，這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步了解帕金森病提供了重要線索。在這段時(shí)間里，瑞典生理學(xué)家Arvid Carlsson和日本神經(jīng)病學(xué)家Isamu Sano率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)做出了重要貢獻(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的腦組織中存在多巴胺異常。多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，對于控制運(yùn)動功能起著重要作用。通過這一發(fā)現(xiàn)，研究者們開始嘗試著利用多巴胺類藥物來治療帕金森病。經(jīng)過努力，Arvid Carlsson和Isamu Sano等研究人員最終研發(fā)出了一種名為左旋多巴的藥物。這種藥物能夠補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的多巴胺，從而改善他們的運(yùn)動功能和生活質(zhì)量。左旋多巴的問世標(biāo)志著帕金森病治療領(lǐng)域的重要突破，也為患者提供了一種有效的治療選擇。
使用情況
1973年7月，左旋多巴和芐絲肼復(fù)合片由羅氏制藥開發(fā)出來，并在該年首次上市。
2019年，在中國國家醫(yī)保局，人力資源社會保障部關(guān)于印發(fā)《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》的通知中，左旋多巴被納入國家醫(yī)保目錄。
2020年5月12日，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事的綜合報(bào)告，只有34%的國家報(bào)告初級保健機(jī)構(gòu)可提供用于治療帕金森病的左旋多巴+卡比多巴，其中非洲區(qū)域只有3%，東南亞區(qū)域則一個(gè)也沒有。
化學(xué)信息
專利
1972年，美國邁爾斯實(shí)驗(yàn)室（MILES LAB）申請了1-（2-吡啶基）哌嗪和左旋多巴復(fù)方專利，并在1974年公布，該專利號為：US3790674A，在1982年已到期。
1987年，美國默克公司（MERCK & CO INC）申請了卡比多巴/左旋多巴的控釋組合專利，并在1988年公布，專利號為：EP0253490A1，該專利已于2007年到期。
2017年，美國艾伯維公司申請了左旋多巴和卡比多巴腸凝膠和使用方法專利，提供了 （a） 包含左旋多巴活性劑和卡比多巴活性劑的藥物組合物和 （b） 治療帕金森病和相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向患有帕金森病的受試者施用藥物組合物。并在2018年公布，專利號為：CA3031254A1。
相關(guān)榮譽(yù)
20世紀(jì)50年代后期，瑞典科學(xué)家阿爾維德·卡爾松（Arvid Carlsson）教授進(jìn)行了一系列開創(chuàng)性研究。他的研究證實(shí)了多巴胺是腦組織中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，這與之前普遍認(rèn)為多巴胺只是去甲腎上腺素的前體的觀點(diǎn)有所區(qū)別，維德·卡爾松（Arvid Carlsson）教授通過發(fā)明一種敏感性較高的方法來檢測多巴胺表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)腦組織中多巴胺的水平遠(yuǎn)高于去甲腎上腺素，尤其是在調(diào)控運(yùn)動功能的重要區(qū)域基底神經(jīng)核中。因此，他得出結(jié)論：多巴胺本身就是一種神經(jīng)遞質(zhì)。進(jìn)一步的研究使Carlsson教授更加清楚地意識到多巴胺在帕金森病發(fā)展中扮演著重要角色，并發(fā)現(xiàn)精神分裂癥可以通過藥物治療來有效緩解。而左旋多巴是一種可以通過血腦屏障在體內(nèi)合成多巴胺的前體。一旦進(jìn)入大腦，左旋多巴會被紋狀體部位中的多巴胺能神經(jīng)元攝取。在多巴脫羧酶的作用下脫羧生成多巴胺，并儲存在囊泡中。此外，日本大分工業(yè)高等專門學(xué)校佐野公俊(Hirotoshi Sano)教授在對帕金森病患者進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)經(jīng)元。在后續(xù)的研究中，佐野公俊(Hirotoshi Sano)教授給帕金森病患者進(jìn)行了多巴胺的靜脈注射，并觀察到臨床癥狀顯著緩解。
阿爾維德·卡爾松（Arvid Carlsson）教授對確定多巴胺作為腦組織信息傳遞的重要貢獻(xiàn)被認(rèn)可，并在2000年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
60年代初，人們開始探索能否通過手性催化還原反應(yīng)來生產(chǎn)對映異構(gòu)體的目標(biāo)產(chǎn)物。美國科學(xué)家威廉·諾爾斯(William S．Knowles)開始進(jìn)行一項(xiàng)重要的研究，他想通過某種方法實(shí)現(xiàn)L—DOPA氨基酸的工業(yè)化生產(chǎn)，該物質(zhì)對治療帕金森疾病比較有效， 結(jié)構(gòu)測定可知它是膦的對映異構(gòu)體。諾爾斯和他的 同事多次實(shí)驗(yàn)后找到了手性催化合成L—DOPA的方法。此后，孟山都公司的L—DOPA 的合成都用二膦化氫DiPAMP作為原料，這比使用的化合物多了一倍產(chǎn)率，并且產(chǎn)物中L—DOPA的純度為97.5％。這是首次將手性催化應(yīng)用于藥物合成工業(yè)，手性催化合成首先利用過渡金屬合成手性催化劑，反應(yīng)時(shí)手性被轉(zhuǎn)移到非手性分子中從而形成新的手性分子，即碳碳雙鍵被氫分子加成的過程。這類反應(yīng)使一個(gè)單一的催化劑分子合成出數(shù)以萬計(jì)的目標(biāo)對映異構(gòu)體，不僅有助于人們開展對有機(jī)化合物的未知領(lǐng)域的研究，還為該領(lǐng)域的深入發(fā)展提供了重要基礎(chǔ)。
由于這項(xiàng)工作對人類健康的貢獻(xiàn)，威廉·諾爾斯(William S．Knowles)于2001年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。
參考資料 >
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2023-10-09
非處方藥化學(xué)藥品目錄.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-11
藥物警戒快訊 2012年第9期 (總第113期).國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-09
藥物警戒快訊 2016年第8期（總第160期）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-13
國家醫(yī)保局 人力資源社會保障部關(guān)于印發(fā)《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》的通知.國家醫(yī)療保障局.2023-10-13
總干事的綜合報(bào)告文檔.總干事的綜合報(bào)告.2023-11-11
藥智專利通.藥智專利通.2023-10-09
藥智專利通.藥智專利通.2023-10-09
藥智專利.藥智專利.2023-10-09