丁型病毒性肝炎（肝炎 D，HD）簡稱丁型肝炎、丁肝，是由丁型肝炎病毒（hepatitis D 病毒，HDV）與乙型肝炎病毒（HBV）等嗜肝脫氧核糖核酸病毒共同引起的以肝臟損害為主的一種傳染疾病。HDV是缺陷病毒，其核糖核酸為單負鏈環狀RNA，必須依賴HBV提供病毒包膜，感染形式分為聯合感染和重疊感染。
HDV與HBV同時感染的潛伏期約6~12周，患者可表現為發熱，伴全身高度乏力、尿色加深、鞏膜及皮膚發黃等；HDV和HBV重疊感染的潛伏期約3~4周，其臨床表現復雜多樣，最常見的是急性肝炎樣發作，同時更容易發展成慢性肝炎，慢性化后發展為肝硬化的進程較快，重疊感染也易發展成急性或亞急性重型肝炎，繼而發生肝衰竭，甚至死亡。丁型病毒性肝炎常出現的并發癥有膽囊炎、胰腺炎、心肌炎、腎小球腎炎、消化道甚至顱內出血等。對于血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性，而同時具備血清HDV抗原（HDAg）、抗HDV陽性，血清HDV 核糖核酸或肝活檢免疫組化檢出HDAg者，均可確診為丁型肝炎。截至2022年，丁型病毒性肝炎沒有有效的治療方法，α干擾素是唯一批準治療丁型肝炎的藥物，同時對癥支持治療使用的藥物有還原型谷胱甘肽、葡醛內酯、聯苯雙、門冬氨酸鉀鎂等。對HDV終末期丁型肝炎患者，肝臟移植是唯一有效的治療措施。
丁型病毒性肝炎一年四季均可發病，無明顯季節性，其傳染源主要為重疊感染HDV的乙型肝炎患者或慢性HBsAg攜帶者，輸血和血液制品是傳播HDV的最重要途徑之一。HBV感染者，包括無癥狀慢性HBsAg攜帶者是HDV感染的高危人群。截至2022年，對于HDV感染無特異的預防方法，可通過控制傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群（接種乙肝疫苗等）來預防HDV感染。急性丁型肝炎（病人既往無乙型肝炎病毒感染史，HDV和HBV同時感染）的病死率為1%~10%；慢性丁型肝炎（病人既往有慢性乙型肝炎病毒感染，HDV和HBV重疊感染）病死率可達5%~20%，有的可發展為重型肝炎或肝硬化。HDV感染呈世界性分布，全球約有1500萬HDV感染者。意大利南部慢性HBV/HBsAg攜帶者中HDV感染率高達40%~50%。中國各地HBsAg陽性者中HDV感染率為0%~32%，北方偏低，南方較高。
病因
病原體
形態結構
HDV為球形，直徑35~37nm，有包膜，但包膜蛋白并非為HDV的基因產物，而是由乙型肝炎病毒（HBV）編碼產生的HBsAg。病毒核心由HDV 核糖核酸和與之結合的HDV抗原（HDAg）組成。HDV RNA為單負鏈環狀RNA，長度約1.7kb，是已知的動物病毒中基因組最小的病毒。
致病性
由于HDV是缺陷病毒，必須依賴HBV提供病毒包膜，故其感染形式有兩種：
免疫性
HDV感染2周后產生特異性抗HDV免疫球蛋白M（IgM），一個月后達高峰，以后隨之下降。抗HDV免疫球蛋白G（IgG）產生較晚，一般在恢復期出現。丁型肝炎發展為慢性時，抗HDV IgG常呈持續高效價，可作為慢性丁型肝炎的診斷指標。但是這些抗體不是中和抗體，不能清除病毒。
基因組結構
HDV基因組為共價閉合環狀單股負鏈核糖核酸，全長為1672~1697bp，是已知有環狀RNA結構的唯一動物病毒?；蚪M內鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（C）含量很高（60%），容易發生分子內G-C聯會，折疊成不分支的雙鏈棒狀結構。在細胞內除基因組外，還有抗基因組RNA及信使RNA（mRNA）。
HDV抗基因組鏈為環狀正鏈RNA，可與HDV基因組RNA互補，是HDV RNA復制的中間體，也可折疊成棒狀結構，但并不被包裹進病毒顆粒。HDV基因組RNA和抗基因組RNA均有核酶活性，可自身催化裂解和連接反應。核酶活性是HDV復制所必需的，但棒狀核糖核酸無核酶活性，只有復制過程中尚未折疊成棒狀結構的新生RNA有核酶活性。mRNA為線狀正鏈RNA，與HDV基因組RNA互補，主要編碼HDV唯一的蛋白HDAg。
HDAg有P24及P27兩種，作用各不相同。P24可促進高水平的HDV復制，P27則可抑HDV復制并與HDV裝配有關，兩者的平衡對病毒及宿主均有意義。
復制周期
HDV通過外膜HBsAg的Pre-S1區與受體NTCP（即鈉離子/?；悄懰峁厕D運蛋白，同時是HBV的受體）識別并結合進入肝細胞，隨后HDV 核糖核酸被轉移至細胞核內進行復制。HDV RNA的環狀基因組RNA以滾環機制進行復制，即先以基因組RNA為模板，在RNA指導下的RNA多聚酶作用下旋轉復制，可產生比原分子長幾倍的聚合線性抗基因組鏈，在核酶催化下進行自身裂解和自身連接反應，形成環狀抗基因組RNA，完成第一次滾環復制。再以抗基因組RNA鏈為模板，按上述方式產生環狀基因組RNA。HDV基因組RNA和抗基因組RNA鏈上均有5~10個開放閱讀框（ORF），但這種環狀結構RNA均不能直接翻譯蛋白。
基因型
HDV有3種基因型：Ⅰ型呈全球分布，有ⅠA和ⅠB兩個亞型，ⅠB見于東亞；Ⅱ型主要見于歐洲；Ⅲ型見于南美洲北部地區，并與暴發性肝炎或病情較重的肝炎有關。亦有學者將HDV分為8個基因型，Ⅰ型主要見于美國和歐洲，有ⅠA和ⅠB兩個亞型，ⅠB也見于亞洲；Ⅱ型主要見于亞洲；Ⅲ型見于南美洲北部地區，與急性重型肝炎或病情較重的肝炎有關；基因Ⅳ型分布在日本和中國臺灣；基因Ⅴ~Ⅷ型在非洲土著等地有發現。
抵抗力
HDV 核糖核酸被HDAg包裹，對各種滅活劑敏感，如甲醛可使HDV喪失感染性；對脂溶劑如三氯甲烷等也敏感，但比較耐干熱，60℃下可存活30小時。
發病機制
直接損傷機制
已有較多的證據支持HDV對肝細胞的直接損害作用，其機制可能有：HDV在復制過程中競爭肝細胞RNA合成所需的RNA聚合酶，干擾了肝細胞的功能；HDV RNA與信號識別顆粒（signal recognition particle）基因區序列具有同源性，可與之形成堿基聯會，干擾肝細胞的蛋白分泌。也有一些發現不支持HDV對肝細胞的直接損傷作用，如有些HDAg陽性肝細胞并無損傷。
免疫機制
HDAg陽性細胞數量與匯管區細胞浸潤程度一致；慢性HDV感染者常可出現異常的針對胸腺細胞、細胞核纖層蛋白C、肝腎微粒體膜的自身抗體，后者又稱肝腎微粒體抗體3型（LKM-3），不同于KLM-1和LKM-2；肝組織內有細胞毒性T淋巴細胞（CTL）浸潤。
流行病學
地區分布
HDV感染呈世界性分布，全球約有1500萬HDV感染者。有地方性感染、一般人群感染及高危人群感染3種流行模式。意大利是HDV感染的發現地，而地中海沿岸國家、中東地區、非洲及南美洲亞馬孫河流域是HDV感染的高流行區。例如，意大利南部慢性HBV/HBsAg攜帶者中HDV感染率高達40%~50%。HDV感染在地方性高發區的持久流行，系由HDV在HBV/HBsAg攜帶者之間不斷傳播所致。除南歐為地方性高流行區外，其他發達國家HDV感染率一般只占HBV/HBsAg攜帶者的5%以下。發展中國家HBsAg攜帶者較高，有導致HDV感染傳播的基礎。
中國各地HBsAg陽性者中HDV感染率為0%~32%，北方偏低，南方較高?；顒有?a href="/hebeideji/732819034909504024.html">慢性乙型肝炎（CHB）及重型肝炎患者HDV感染率明顯高于無HBV攜帶者。然而，20世紀90年代以后中國HDV感染呈下降趨勢，但在靜脈藥癮者（IDU）中則與國際一樣，相對較為常見。
時間分布
一年四季均可發病，無明顯季節性。
人群分布
病理改變
HDV感染的病理變化與HBV感染基本相同，但有其特點。肝組織改變以肝細胞嗜酸性變及微泡狀脂肪變性為特征，伴以肝細胞水腫、炎癥細胞浸潤及匯管區炎癥反應。如系重型肝炎，除見大塊肝壞死外，殘留肝細胞微泡狀脂肪變性、假膽管樣肝細胞再生及匯管區炎癥更加明顯。據報道認為，HDV感染標本有明顯的嗜酸小體形成，且有明顯的微泡狀脂肪變性，淋巴細胞浸潤并不明顯。這些發現提示其與乙型肝炎的肝臟病變有一定差異。
傳播機制
傳染源
HDV的傳染源主要為重疊感染HDV的乙型肝炎患者或慢性HBsAg攜帶者。
傳播途徑
HDV的傳播方式與HBV相同，輸血和血液制品是傳播HDV的最重要途徑之一，生活密切接觸也可傳播，含病毒的分泌物可經破損的皮膚和黏膜感染。HDV也可經性接觸傳播。母嬰傳播極為少見。
易感人群
HBV感染者，包括無癥狀慢性HBsAg攜帶者是HDV感染的高危人群，尤其是多次輸注血或血液制品者、靜脈藥癮者等。
臨床表現
潛伏期
HDV與HBV同時感染潛伏期約6~12周，HDV與HBV重疊感染潛伏期約3~4周。
典型表現
HDV感染一般與HBV感染同時發生或繼發于HBV感染患者中，因而其臨床表現部分取決于HBV感染狀態。
HDV與HBV同時感染
臨床表現與急性自限性疾病乙型肝炎類似，多數為急性黃疸型肝炎，在黃疸前期，患者可表現為發熱，伴全身高度乏力、不適、食欲缺乏、惡心、嘔吐、上腹部飽脹等，進入黃疸期，患者逐漸出現尿色加深，呈濃茶樣，鞏膜及皮膚發黃等。
部分病例在病程中可出現兩個間隔2~4周的谷丙轉氨酶（ALT）高峰。HDV與HBV同時感染后，HDV在HBV輔助下大量復制，同時抑制了HBV的復制。HDAg存在僅1周，HDV自肝細胞內清除，引起第一次ALT高峰。血清HDAg消失后2~8周出現抗HDV IgM，常不出現抗HDV IgG。HBV繼續復制，引起第二次ALT高峰。隨后HBV也被清除。整個病程較短，呈自限性疾病，極少數病例由于同時重度感染，加重了肝損害的程度，可能發展為重型肝炎。
HDV和HBV重疊感染
患者在原已感染HBV的基礎上，后又感染HDV，其臨床表現輕重懸殊，復雜多樣。
急性丁型肝炎
在無癥狀慢性HBV/HBsAg攜帶者基礎上重疊感染HDV后，最常見的臨床表現形式是急性肝炎樣發作，有時病情較重，血清ALT持續升高達數月之久，或血清總膽紅素（T.Bil）及ALT升高呈雙峰曲線。在HDV感染期間，血清HBsAg水平常下降，甚至轉陰，有時可使HBV/HBsAg攜帶狀態結束。
慢性丁型肝炎
無癥狀慢性HBV/HBsAg攜帶者重疊感染HDV后，更容易發展成慢性肝炎。慢性化后發展為肝硬化的進程較快。有研究對無癥狀慢性HBV/HBsAg攜帶者重疊感染HDV后進行肝臟病理組織學隨訪2年，發現進展成慢性肝病者高達60%以上。早期認為丁型肝炎不易轉化為肝癌，但在病理診斷為原發性肝癌的患者中，HDV標志陽性者可達11%~22%，故丁型肝炎與原發性肝癌的關系不容忽視。
重型丁型肝炎
在無癥狀慢性HBV/HBsAg攜帶者基礎上重疊感染HDV時，頗易發展成急性或亞急性重型肝炎。歐洲研究顯示，在“暴發性肝炎（FH）”中，HDV感染標志陽性率高達21%~60%，認為HDV感染是促成大塊肝壞死的一個重要因素。按中國診斷標準，這些“暴發性肝炎”應包括急性和亞急性重型肝炎。HDV重疊感染易使原有CHB病情加重。例如部分CHB患者病情本來相對穩定或進展緩慢，血清HDV感染標志轉陽，而臨床病情突然惡化，繼而發生肝衰竭，甚至死亡，頗似慢性重型肝炎。
并發癥
急性肝炎時常出現的并發癥有膽囊炎和心電圖異常，膽囊炎多由B超發現，常無臨床表現；心電圖異常主要表現為節律、t波改變，均為一過性，隨肝炎的恢復而恢復。
慢性肝炎時會引起其他系統出現并發癥，如消化系統出現膽道炎癥、胰腺炎、胃腸炎等；內分泌系統出現糖尿病等；血液系統出現再生不良性貧血、溶血性貧血等；循環系統出現心肌炎、結節性多動脈炎等；泌尿系統出現腎小球腎炎、腎小管性酸中毒等；皮膚出現過敏性紫癜等。慢性肝炎還會演變成肝硬化及肝細胞癌。
重型肝炎時的并發癥較嚴重，如肝性腦病會引起不同程度的精神神經癥狀及體征；皮膚黏膜、消化道甚至顱內會出血；還會出現少尿、無尿、氮質血癥、電解質平衡失調等的肝腎綜合征；還可引起繼發感染等。
檢查診斷
診斷
中國是HBV感染高發區，應隨時警惕HDV感染。HDV與HBV同時感染所致急性丁型肝炎，僅憑臨床資料不能確定病因，凡無癥狀慢性HBV/HBsAg攜帶者突然出現急性肝炎樣癥狀、重型肝炎樣表現或迅速向慢性活動性肝炎發展者，以及CHB病情突然惡化而陷入肝衰竭者，均應考慮到HDV重疊感染，應及時進行特異性檢查以明確病因。
對于血清HBsAg陽性，而同時具備血清HDAg、抗HDV陽性，血清HDV 核糖核酸或肝活檢免疫組化檢出HDAg者，均可確診為丁型肝炎。
實驗室檢查
HDV標志物檢測
肝功能檢查
肝活體組織檢查
急性肝炎以炎癥、變性、壞死為主。慢性肝炎除了炎癥、壞死外，有不同程度的纖維化，甚至發展為肝硬化。肝活體組織檢查能準確判斷慢性肝炎患者所處的病變階段及預后。同時可進行原位雜交和原位聚合酶鏈式反應（PCR）確定病原及病毒復制狀態。
其他實驗室檢查
鑒別診斷
許多全身性疾病、肝膽系統疾病等會表現出肝炎的癥狀、體征和化驗異常，常常造成丁型肝炎的誤診和漏診，甚至延誤病情。因此，丁型肝炎需要和這些疾病鑒別診斷。
與引起黃疸的疾病鑒別
溶血性黃疸、肝外梗阻性黃疸等可引起黃疸。丁型肝炎與它們的鑒別診斷依賴于詳細詢問病史和全面、準確的體格檢查。
癥狀及持續時間
急性黃疸型病毒性肝炎出現黃疸時惡心、厭油，食欲減退已有所緩解；黃疸已經出現而患者發熱持續在兩周以上不退者，肝炎的可能性甚少。若黃疸與發熱、上腹部疼痛同時出現須考慮膽道炎癥疾患。
既往病史及接觸史
既往史中有無黃疸或肝病，以排除慢性肝炎及慢性膽囊疾患。有無與病毒性肝炎病人密切接觸史。是否有輸血、血制品及注射史、手術史（器械消毒是否符合衛生標準）。是否接受過特殊藥物治療，是否與化學藥品或毒物有接觸史。是否有特殊食物史（如蠶豆、魚膽汁等）。
體格檢查
特別注意黃疸深淺，有無蜘蛛痣、肝掌、瘀斑、局部和全身淋巴結腫大、腹部靜脈曲張、肝脾腫大、腹部腫塊、腹水及水腫體征等。
與引起肝臟損害的疾病鑒別
首先根據其病史和化驗指標確定其肝損傷是急性還是慢性；是以肝損害表現為主，還是伴發于其他疾病中。其次，常規進行丁型肝炎病毒學檢測，并根據以上線索尋找可能的病因。
急性肝損傷
慢性肝損傷
以慢性肝損害為主要表現的疾病除慢性病毒性肝炎外，還有自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性、酒精性肝病、脂肪性肝病和某些肝臟寄生蟲病。
乙型肝炎
HBV感染的患者，出現肝炎癥狀發作或病情活動、加重者，應考慮合并丁型肝炎病毒感染，進行相應的病原學檢測。急性乙型病毒性肝炎，呈雙相性轉氨酶升髙，有相應的肝炎臨床和血液生化表現，可考慮丁型肝炎。
其他類型病毒性肝炎
由于丁型肝炎的癥狀、體征和病理改變同其他類型的病毒性肝炎無特征性區別，因此，其診斷主要依靠HDV特異性標志物的檢測。
治療
一般治療
病人須合理休息，加強營養，同時注意心理平衡。
病原治療
截至2022年，沒有有效的治療方法。α干擾素是唯一批準治療丁型肝炎的藥物。α干擾素用量較大，建議500萬U每天1次或者900萬U每周3次，治療12個月，該方案有助于清除HDV 核糖核酸，被認為與降低HBsAg濃度或者清除HBsAg有關。
聚乙二醇干擾素α-2α或α-2b均可用于治療慢性丁型肝炎（CHD），療程48周，對于治療過程中出現HDV病毒載量、HDV-IgM抗體滴度、轉氨酶水平、HBsAg滴度逐漸下降的患者，可能受益于延長治療，可延長療程至72周。核苷酸類似物盡管對HBV 脫氧核糖核酸有很強的抑制作用，但對HDV RNA并無影響。因其能逐步降低HBsAg的濃度，長期使用核苷（酸）類似物可能存在潛在效益。
對癥支持治療
肝移植
對HDV終末期丁型肝炎患者，肝臟移植是唯一有效的治療措施，采用聯合預防方案（移植前和移植后給予拉米夫定聯合乙肝免疫球蛋白），可有效降低HBV和HDV復發率。
預防
預防策略
截至2022年，對于HDV感染無特異的預防方法。
廣泛開展健康教育
通過健康教育改變人們的不良生活方式和衛生習慣來切斷丁型肝炎的傳播途徑，摒棄吸毒和不潔性行為。
加強監督管理
篩選供血者HBV的同時也相當于篩選了HDV。采用放射免疫法篩選HBsAg，可以大大降低HDV的感染率，應同時進行HBV血清標志物、丙型肝炎病毒抗體（抗-HC）、丁型肝炎病毒抗體（抗-HD）和ALT的篩選。盡量不使用職業供血者的血液和混合血漿及凝血因子濃縮劑，因為其傳播HDV的危險性比直接來自親友供血者血液高5~10倍，同時已感染HRV者盡量避免受血。
加強人群免疫
免疫預防是控制丁型肝炎發生的重要策略，HDV會隨著HBV的清除而消失，因此可通過人群大規模免疫接種乙肝疫苗來預防HDV感染。
預防措施
HDV病毒傳播方式和途徑與HBV相同，主要以血源性傳播為主，接觸患者的分泌物或生活密切接觸也是其傳播途徑。切斷HDV的傳播途徑是主要預防措施之一。
控制傳染源
切斷傳播途徑
保護易感人群
預后
HDV感染的預后取決于攜帶者先前是否有癥狀或伴有HBV相關疾病。急性丁型肝炎是病人既往無乙型肝炎病毒感染史，乙型肝炎病毒與丁型肝炎病毒同時感染，機體能迅速產生抗體，清除病毒，使疾病自愈，預后較好，只有5%~10%轉為慢性。急性丁型肝炎同時感染的病死率為1%~10%。慢性丁型肝炎則不同于急性丁型肝炎，病人既往有慢性乙型肝炎病毒感染，即乙型肝炎病毒感染在前，丁型肝炎病毒感染在后，兩種病毒重疊感染。病情一般較重，丁型肝炎重疊感染的病死率可達5%~20%，有部分病例消化道癥狀不緩解，肝功能反復或持續異常，慢性化概率＞75%，有的可發展為重型肝炎或肝硬化。
歷史
1977年意大利學者里茲托（Rizzetto）用免疫熒光法檢測慢性活動性乙型肝炎患者的肝組織切片時，發現肝細胞內除HBcAg外，還有一種新抗原，因當時已發現HBV有HBsAg、HBeAg和HBcAg三種抗原，故將新發現的抗原列為第四種抗原，按希臘字母第四為δ，故稱為δ因子或δ抗原。隨后于1980年在乙肝病人的肝組織中找到了與δ抗原有關的病毒樣顆粒，該病毒顆粒除外膜為HBsAg外，核心中不含任何HBV的抗原成分，而且其核酸也不能與HBV 脫氧核糖核酸進行雜交，說明該病毒顆粒與HBV無關。此后通過黑猩猩等實驗證實此抗原是一種新的肝炎病毒，1984年國際病毒性肝炎會議將δ因子正式命名為HDV。
中國在1984年、1985年先后從HBsAg陽性的乙肝患者血清、肝組織中檢出抗-HD和HDAg，此后中國各地陸續有HDV感染的研究報告。
1979~1982年，委內瑞拉印第安人中流行了丁型肝炎，86%的HBsAg陽性患者的血清中均可檢出抗-HD，這些病例病情危重，病死率可達10%~20%。
研究進展
新型藥物研究
新型抗HDV藥物不斷被研發出來，主要有干擾HDV病毒顆粒組裝分泌的LHDAg異戊烯化抑制劑（lonafarnib）及阻止HBsAg進入肝細胞的NTCP阻滯劑（myrcludexB，即合成的N-酰化Pre-S1棘白菌素B），其中lonafarnib的隨機雙盲安慰劑對照2A期臨床試驗證實使用lonafarnib 28天可有效降低HDV 核糖核酸的載量。
檢測方法研究
HDV抗體檢測對丁型肝炎的診斷至關重要，抗-HD總抗體、抗-HD IgG、抗-HD IgM分別具有不同的臨床診斷意義。HDV抗體檢測大部分為酶聯免疫吸附分析（ELISA）試劑盒，此外還包括早期產品放射免疫分析（RIA）試劑、新一代產品化學發光免疫分析（CLIA）試劑盒，以及尚未上市的膠體金檢測試紙條和免疫蘑菇葵花珊瑚微陣列等。雖然相關的檢測手段都有了一定的發展，但是仍存在很多重要的不足之處，如：缺乏對不同HDV基因型的抗體檢測能力的測定；缺乏統一的標準品、操作指南和評價指標等。
參考資料 >
Hepatitis D.Centers for Disease Control and Prevention.2024-04-23
B18 Chronic viral hepatitis.ICD-10 Version:2019.2024-04-07
B17 Other acute viral hepatitis.ICD-10 Version:2019.2024-04-07
1E51.2 慢性丁型肝炎.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-04-07
1E50.3 急性丁型肝炎.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-04-07