結節性多動脈炎（polyarteritis nodosa，縮寫pan）是以中小動脈的節段性炎癥與壞死為特征的非肉芽腫性血管炎。PAN是一種罕見病，在歐洲，PAN每年的發病率為0～1.6/百萬人，患病率為31/百萬人，美國的患病率為1.8/10萬人，任何年齡段、性別、種族均可發病，但男性多見，發病高峰在50～60歲。
結節性多動脈炎病因可能是多方面的，但確切病因尚不清楚。部分病毒感染（如乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒等）和PAN的發病可能有關。PAN經常急性起病，表現為多系統受累（最常累及四肢、胃腸道、肝、腎的中等動脈以及神經滋養血管等），常伴有前驅癥狀，如發熱、腹痛、體重下降以及關節痛等。
pan具有復雜多變的臨床表現，診斷不易，可通過實驗室常規檢查、免疫學檢查、血管造影檢查以及組織活檢等作出診斷。該病可經糖皮質激素（甲強龍、潑尼松等）和免疫抑制劑（首選環磷酰胺）的聯合治療；對于難治性的PAN、透析替代治療的患者以及乙型肝炎病毒（HBV）相關的PAN患者，可考慮使用血漿置換；部分患者因血管炎導致器官缺血、臟器梗死時需手術治療。
結節性多動脈炎有5個預后不良因素：腎功能不全、蛋白尿、胃腸道受累、心肌病、中樞神經系統受累。該病不治療或不合理治療，僅有1/3左右的病人能存活1年，88%的病人在5年內死亡。結節性多動脈炎最早的報道見于1842年，由病理學家K.Rokitansky發現，1866年，A.Kussmaul和R.Maier醫生在尸檢病理中發現中等大小血管有結節樣改變，由于動脈壁全層受累導致血管瘤形成，至此，原先的 “結節性動脈周圍炎”正式命名為 “結節性多動脈炎”。
病因
?pan是一種系統性的壞死性血管炎，其病因可能是多方面的，但確切病因尚不清楚。部分病毒感染和PAN的發病可能有關。?除病毒外，PAN還可能和細菌感染、疫苗接種、漿液性中耳炎以及藥物（安非他明）相關。細胞因子白介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF）參與了血管內皮細胞損傷過程，使血管痙攣收縮，發生缺血、血栓形成。
HBV感染和PAN
乙型肝炎病毒（HBV）感染與PAN高度相關。已知免疫復合物引起的疾病僅限于HBV相關pan；而免疫復合物在非HBV相關PAN中的作用仍不清楚。內皮細胞的功能受損可能是由于特發性PAN或其導致的后果之一。對于HBV-PAN，病毒復制可直接損傷血管壁。由細胞因子和黏附分子介導，內皮細胞受損又可引起持續的炎癥反應。乙型肝炎病毒相關性血管炎基本上均以PAN為表現形式。HBV-PAN可出現于急性或慢性乙型肝炎感染期間的任何時候，典型表現通常于感染后6個月內出現。HBV-PAN的活動性不完全與肝炎活動同步，其癥狀與特發性PAN類似。小型研究發現，胃腸表現、急進型高血壓、腎梗死及睪丸炎/附睪炎在HBV-pan病人中均較為多見。
遺傳相關性
已證實編碼腺苷脫氨酶2（腺苷 deaminase，ADA2）的CECR1的基因失活，與一系列血管炎癥性疾病，包括PAN相關。Navon Elkan等發現六個家系中有多例全身或皮膚型PAN，其中大部分在幼年期發病。在這些家系中，均發現CECR1基因隱性突變導致ADA2活性降低。ADA2可能參與調控活化的T細胞和巨噬細胞的增殖及單核巨噬細胞的分化。抑制ADA2活性可能影響腺介導的炎癥反應通路。Gonzalez Santiago等也曾報告過一例由于CECR1新型化合物雜合突變所致幼年皮膚型pan的兄妹。
與其他疾病相關性
丙型肝炎病毒（肝炎 C 病毒，HCV）與PAN的潛在關聯存有爭議。HCV可能與皮膚的良性局限性PAN相關。一項納入16例皮膚型PAN的研究中，5例病人呈HCV陽性。法國的一項納入31例PAN病人大型隊列研究（總計161例血管炎病例）也有描述HCV與PAN相關。盡管在這些病人的血清中檢測到冷球蛋白，依據PAN、微動脈瘤、多個狹窄的腹部和（或）腎血管造影等典型病理學特征，最終仍診斷為HCV-PAN。
亦有報道其他感染源與pan或PAN類疾病關聯，但尚無定論。這些病原體包括水痘-帶狀皰疹病毒、細小病毒的B-19、巨細胞病毒、人類T細胞白血病病毒、鏈球菌種、克雷伯氏菌屬物種、假單胞菌屬物種、亞歷山大·耶爾森物種、剛地弓形蟲、立克次體、旋毛蟲病及肉孢子蟲等。也有報道，PAN和人類免疫缺陷病毒及皮膚型PAN與結核病感染相關。
其他綜合征，包括風濕性疾病、惡性腫瘤和感染性疾病等，其臨床癥狀與特發性PAN較難鑒別。如類風濕關節炎（rheumatoid 關節炎，RA）和干燥綜合征已有報道與pan相關。值得注意的是，基于對RA的慢病管理提高，RA相關的血管炎的發病率自20世紀80年代已大幅降低。另HLA-B39相關脊柱關節病、聯合免疫缺陷病、及1例11歲男孩伴發銀屑病，分別伴發皮膚型PAN也均有報道。血液惡性腫瘤如多毛細胞白血病，以及1例血管免疫母細胞t細胞淋巴瘤，亦報道與PAN樣表現血管炎相關。
流行病學
PAN在系統性血管炎中并不常見，隨著診斷技術的進步，被診斷為PAN的其他系統性壞死性血管炎被更正，PAN成為一種罕見病。在歐洲，PAN每年的發病率為0～1.6/百萬人，患病率為31/百萬人，美國的患病率為1.8/10萬人。任何年齡段、性別、種族均可發病，但男性多見，發病高峰在50～60歲。HBV所致PAN的發生率曾經高達30%，隨著乙肝疫苗的廣泛應用，已顯著降低HBV-PAN的發生率至8%以下。
病理生理學
PAN是一種分布不均一的病變，在未受影響的血管之間散在明顯的壞死和炎癥區域。病變血管常見動脈瘤形成，尤其是腸系膜血管。在血管壁及其周圍組織間可見纖維素樣壞死，其數量和中性粒細胞的數量之間存在顯著相關性。主要病理表現為中、小肌層動脈中性粒細胞浸潤，伴內膜增生、纖維素樣壞死、血管閉塞及動脈瘤形成等，以致受累組織缺血和梗死。
臨床表現
?pan經常急性起病，表現為多系統受累，常伴有前驅癥狀，如發熱、腹痛、體重下降以及關節痛等，從數周至數月不等；也有少數患者呈暴發性起病，嚴重者病變迅速發展，甚至死亡。在疾病初期，病情容易反復，但癥狀控制后，復發相對少見。PAN可累及全身小到中等血管，但最常累及四肢、胃腸道、肝、腎的中等動脈以及神經滋養血管，肺以及腎小球多不受累。
全身癥狀
起病時，大多數患者具有急性全身癥狀，包括發熱、乏力、食欲缺乏、體重下降、關節腫痛等。
神經系統
pan患者多有神經系統受累，包括周圍神經系統和中樞神經系統。50%～70%的患者有外周神經病變，以多發性單神經炎最常見，出現分布區感覺異常、運動障礙等臨床表現。小于10%的患者有中樞神經系統受累。另有8%的患者可以出現精神異常，主要為嚴重的抑郁。
骨骼肌肉系統
該系統表現較常見，其中肌痛約占30%～73%，關節痛約占50%，非對稱性、非破壞性的下肢大關節炎約占20%。
皮膚
25%～60%患者可見皮膚受累，好發于小腿和前臂、軀干等部位，局限在皮膚及皮下組織，直徑0.5~1.0cm，呈玫瑰紅、鮮紅或近正常皮色，沿表淺動脈排列或不規則地聚集在血管旁，質地堅實、有壓痛。皮膚痛性潰瘍、網狀青斑、缺血、壞和可觸性紫癜，是pan最常見的皮膚表現。
胃腸道表現
胃腸道受累是PAN最嚴重的表現之一，約見于34%的患者，以腹痛最常見，為持續性鈍痛，?進食后加重。如出現劇烈腹痛、腹膜炎體征時應考慮因小動脈瘤破裂致消化道或腹腔內出血；部分病例合并乙型肝炎時呈慢性活動性肝炎表現。胃腸道受累常因十二指腸淤積癥串珠樣改變，而導致血栓形成和缺血，出現頑固性的腹痛、影響進食并導致體重下降。嚴重者還可有腸穿孔和出血、胰腺炎、闌尾炎、膽囊炎以及肝梗死和脾梗死。
泌尿生殖系統
約30%～60%的患者有腎臟受累，常表現為腎性高血壓以及輕到中度的氮質血癥。pan的急性腎動脈壞死性血管炎可導致血栓形成和腎梗死。腎血管周圍的組織受損可致動脈瘤形成，可形成多發性微動脈瘤和狹窄。動脈瘤的破裂可以引起腹膜后和腹腔內大出血。繼發于腎臟痕攣縮的慢性腎臟病可以在PAN治愈后的數月或數年發生。此外，睪丸受累多見，約占25%，多表現為睪丸疼痛，少數有前列腺炎。
心血管系統
約10%～30%的患者可有心臟受累，最常見可引起高血壓，亦可引起冠狀動脈炎、與體溫不匹配的竇性心動過速、充血性心力衰竭、心臟擴大、心包炎和心律失常。其中心力衰竭為該病的主要死亡原因之一。
眼部癥狀
pan的眼部表現包括視網膜靜脈周圍炎、視網膜脫離以及絮狀斑點。
檢查診斷
診斷原則
PAN作為一種少見病，具有復雜多變的臨床表現，缺乏特異性實驗室及輔助檢查方法，因此疾病診斷不易。對于新發高血壓的患者，同時伴有系統性癥狀，如發熱、體重下降以及關節痛，則提示PAN診斷可能，必要根據病變情況行活檢以及血管造影等診斷。
診斷標準
1990年美國風濕病學會（ACR）的分類標準如下：
符合3條或3條以上可診斷為pan，敏感性或特異性為82.2%和86.6%。
檢查項目
實驗室常規檢查
pan缺乏特異的實驗室檢查，部分檢查對PAN的診斷具有提示意義。如：ESR（血液紅細胞沉降率檢查）升高（常大于60mm/h），CRP（C反應蛋白）水平升高，免疫球蛋白水平升高，免疫細胞及中性粒細胞升高，正細胞正色素性貧血，部分患者血小板升高。腎臟損害時，尿常規可有輕度蛋白尿、血尿、管型尿，血肌酐可增高。
免疫學檢查
7%～36%的患者HBsAg（乙型肝炎表面抗原）陽性。自身抗體方面，ANCA（抗中性粒細胞胞漿抗體）陰性，部分患者可出現低滴度的ANA（抗核抗體）和RF（類風濕因子）陽性。
影像學檢查
懷疑pan而臨床查體缺乏足夠證據時，可行血管造影檢查。血管造影的陽性發現包括動脈瘤形成、串珠樣動脈瘤、頸動脈狹窄或動脈逐漸變細。動脈瘤最常見于腎、肝以及十二指腸淤積癥。
病理檢查
對于有癥狀的組織可先行組織活檢。臨床常進行活檢的組織包括皮膚、腓腸神經、睪丸以及骨骼肌等。組織學顯示灶性、壞死性血管炎，血管壁內的不同區域可見炎癥細胞浸潤、纖維素樣壞死、微動脈瘤形成。
鑒別診斷
該病臨床表現復雜，變化多樣，需與各種感染性疾病相鑒別。顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），曾歸屬于pan，后者曾被稱為伴有肺部受累的PAN，因此MPA、EGPA應注意與PAN鑒別。
顯微鏡下多血管炎（MPA）
MPA為非肉芽腫性壞死性小血管炎，以小動脈、小靜脈、毛細血管等受累為主，可累及肺部、腎臟等，出現急進性腎小球腎炎、肺出血等，p-ANCA常常陽性。?而PAN不累及肺和腎小球，是與MPA最大的不同。
嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）
EGPA是肉芽腫性小血管性血管炎，肺部血管受累伴外周血和組織中嗜酸性粒細胞增多癥、哮喘等，腎臟受累以壞死性腎小球腎炎為特點，p-ANCA常常陽性。
抗磷脂綜合征（APS）
是臨床上表現為復發性靜脈或動脈血栓形成和（或）胎兒損失的病癥。在APS特性的實驗室異常包括持續升高針對細胞膜的陰離子膜磷脂（即抗心磷脂抗體）或其相關的血漿蛋白的抗體水平，主要是β-2糖蛋白I（載脂蛋白H）或循環抗凝劑的證據。
心房黏液瘤
心房黏液瘤是最常見的原發性心臟腫瘤。由于癥狀非特異性，早期診斷具有挑戰性。左房黏液瘤聽診可能不會有特征性的表現，超聲心動圖是首選的診斷方法。大多數心房黏液瘤是良性的，可通過手術切除。
膽固醇栓塞
有創動脈手術后出現腎功能、高血壓、肢體遠端缺血或急性多臟器功能衰竭的病人，應懷疑出現膽固醇栓塞癥。該病癥可能是自發性的，診斷有難度。隨著人口老齡化，膽固醇栓塞癥的發病率也會增加。
冷球蛋白血癥性血管炎
冷球蛋白是單一或混合的免疫球蛋白，在低溫下進行可逆沉淀。幾種類型的冷球蛋白已經明確，在潛在的臨床表現因冷球蛋白類型不同而有所不同。冷球蛋白可能會導致全身性炎癥的臨床綜合征（最常見的影響腎臟和皮膚）。
抗腎小球基底膜病
肺彌漫性出血和急性或急進性腎炎。其特征是循環抗腎小球基底膜（抗GBM）抗體的存在。抗腎小球基底膜病是發病機制復雜的罕見疾病。早期識別和治療這種綜合征是至關重要的，因為腎功能恢復的預后取決于損傷的程度。
肉芽腫性多血管炎（GPA）
前身為肉芽腫性血管炎（Wegener granulomatosis），是一種病因不明的罕見的多系統的自體免疫性疾病。該病特征包括小型和中型血管壞死性肉芽腫性炎癥和寡免疫性血管炎；抗中性粒細胞胞漿抗體（c-ANCA）和pr3ANCA為GPA特異性抗體，同時行間接免疫熒光法及ELISA方法檢測可使ANCA相關性血管炎診斷的敏感性和特異性達96%和98.5%。
IgA血管炎（過敏性紫癜，HSP）
是一種急性免疫球蛋白A（IgA）介導的疾病，其特點累及皮膚的小血管、胃腸道、腎臟、關節等，很少累及肺部血管炎和中樞神經系統。無特異性實驗室指標，診斷主要依賴臨床表現。
治療
藥物治療的目的是控制病情，防止并發癥的發生。治療原則是早期診斷，早期治療。經糖皮質激素和免疫抑制劑的聯合治療，pan的病情在12個月內多能控制良好，因此用藥時間以12個月為宜。
糖皮質激素
PAN的初始藥物治療包括大劑量的糖皮質激素，通常采用甲強龍15mg/kg/d或1g/d，連續靜脈使用不超過3天，隨后改為潑尼松1mg/kg/d口服。治療6～8周或疾病活動控制后，開始緩慢減藥至9～12個月停用。
免疫抑制劑
免疫抑制劑和糖皮質激素聯合使用，可減少激素用量以及激素副作用。首選環磷酰胺（CTX），15mg/kg，每2~4周靜脈使用1次，或2.5～3mg/千克d口服。CTX沖擊治療的劑量應個體化，根據患者的血液學檢查以及腎功能決定。
其他可選用的免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤（AZA，2～4mg/kg·d），甲氨蝶呤（MTX，15~?25mg/wk），苯丁酸氮芥(0.1mg/kg/d），但仍以CTX的治療效果最好。
血漿置換
pan患者使用血漿置換并不能增加CTX或激素治療的療效。但對于難治性的PAN、透析替代治療的患者以及HBV相關的PAN患者，可考慮使用血漿置換。
手術治療
部分患者因血管炎導致器官缺血、臟器梗死時需手術治療，如肢端壞疽、腸梗死以及動脈瘤破裂和臟器內出血以及膽囊炎和闌尾炎。
其他治療
其他使用的藥物還有大劑量免疫球蛋白靜脈注射，已證實對細小病毒B19引起的PAN有效。出現血管閉塞性病變時，可加用阿司匹林（100mg/d）、雙嘧達莫（25～50mg tid）、低分子肝素等治療。
預后
結節性多動脈炎有5個預后不良因素：①腎功能不全，血清肌酸酐水平≥140μmol/L（1.58mg/ dl）；②蛋白尿，24小時尿蛋白定量≥1g；③胃腸道受累；④心肌病；⑤中樞神經系統受累。當上述5個指標均不滿足時，5年預期死亡率為12%；有其中一個指標陽性時，5年預期死亡率為26%；當同時有2個或2個以上指標時，5年預期死亡率為46%。無危險因素的pan，單用激素即可控制病情，在病情持續、復發、激素減量困難時可加用CTX。如初治時已有1個或1個以上的危險因素，則在開始使用激素時即可聯合使用CTX。完全恢復的PAN復發性很小，10年生存率為80%。
相關歷史
結節性多動脈炎最早的報道見于1842年，病理學家K.Rokitansky描述了病人組織病理的顯微鏡下改變，發現有動脈瘤形成。1866年，A.Kussmaul和R.Maier醫生描述了一例病人的臨床表現，并在尸檢病理中發現中等大小血管有結節樣改變，由于動脈壁全層受累導致血管瘤形成，至此，原先的 “結節性動脈周圍炎”正式命名為 “結節性多動脈炎”。1970年，Trepo和Thivolet報道結節性多動脈炎與乙型肝炎病毒感染相關。
1994年之前，傳統的結節性多動脈炎包括了顯微鏡下多血管炎和pan。直至2012年，Chapel Hill會議上正式將MPA從PNA中分出來。
相關研究
2023年，麥爾哈巴·麥提亞爾、吳芳、蔣定文等對1例21歲伴全身多發中等動脈嚴重病變（冠脈、腸系膜、脾臟、左腎、腎上腺區）的PAN患者病情做了研究，發現伴有冠狀動脈病變的PAN患者普遍年輕，且多伴發高血壓和腹腔動脈病變。因此提出，對于原因不明發生冠狀動脈病變的年輕人，在鑒別診斷中，需注意鑒別PAN和川崎病。
參考資料 >
polyarteritis nodosa.ICD10官網.2024-03-26
polyarteritis nodosa.ICD11官網.2024-03-26