曲霉菌（曲霉屬）是在自然界中廣泛分布的腐生性真菌，曲霉菌分解有機質的能力強，可引起食品霉變及產生毒素。1729年Pier Antonio Micheli在《植物新星屬》中首次描述了曲霉菌，他發現曲霉菌的分生孢子是從同一個中心結構向外呈放射狀生長的，就像是一個灑水刷，因此將這種菌屬命名為曲霉。曲霉菌絲為分枝狀多細胞性有隔菌絲。曲霉菌最適宜生長溫度為25~30℃。人體對曲霉菌有較強的免疫力，通常對人無致病性，只有在機體免疫力降低時，曲霉孢子經呼吸道感染才引起曲霉病。
2013年歐洲疾病預防控制中心提出歐洲地區每年有2100000名患者可能患有過敏性曲霉屬病，240000名患者患有慢性曲霉病。此外，估計每年有63250例侵襲性曲霉病病例使其他疾病的管理復雜化，包括白血病、移植、慢性阻塞性肺病（COPD）和內科重癥監護。曲霉菌傳染源是塵埃及土壤，人主要通過呼吸道吸入大量含曲霉孢子的塵埃而受污染。部分患者可通過皮膚創傷直接接觸感染。免疫功能低下者可發生血行播散至全身。該病主要引起過敏性曲霉病、腐生性曲霉病、侵襲性曲霉病等疾病，臨床表現主要有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、鼻塞、頭痛等癥狀。
曲霉菌感染主要以找到病原菌，多次培養陽性并結合臨床癥狀予以診斷。G試驗、GM試驗、曲霉菌特異性IgE和IgG等檢查也可輔助診斷。曲霉病的主要治療包括抗真菌藥物及外科局部病灶切除，另外進行免疫調節輔助治療。常用抗真菌藥物有伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈和兩性霉素B等抗真菌藥。
命名
皮埃爾·安東尼奧·米切利發現曲霉菌的分生孢子是從同一個中心結構向外呈放射狀生長的，就像是一個灑水刷（aspergillum），因此將這種菌屬命名為曲霉（Asergillus）。
歷史
1965年，將曲霉屬分為18個群，承認了132個種和18個變種。
1729年皮埃爾·安東尼奧·米切利（Pier Antonio Micheli）在《植物新星屬》中首次描述了曲霉菌。
1789年，法國士兵雅克·蒂博（Jacques Thibault）被曲霉菌感染，他的病例是第一個記錄在案的曲霉菌感染病例，也是曲霉菌首次作為人類病原體被發現。
1842年，約翰·貝內特（John H.Bennett）醫生首次發現肺曲菌病。
1863年，醫生格奧爾格-W-費森尤斯（Georg W.Fresenius）首次發現煙曲霉。
1969年，拜耳集團研發的克霉唑以及楊森制藥公司研發的咪康唑和益康唑用于抗真菌治療。
2002年5月，由輝瑞公司有限公司研發的伏立康唑對曲霉菌感染有高度的活性，用于治療侵襲性曲霉病。
分類
曲霉菌廣泛分布于自然界，種類繁多，可達800余種。少數屬于機會致病菌，主要有煙曲霉（Aspergillus fumigatus）、黃曲霉（A.flavus）、構巢曲霉（A.nidulans）、黑曲霉（A.niger）及土曲霉（A.terreus）5種，其中煙曲霉感染最常見。
病原學
形態結構
曲霉菌絲為分枝狀多細胞性有隔菌絲。接觸到培養基的菌絲部分可分化出厚壁而膨大的足細胞，并向上生長出直立的分生孢子梗；孢子梗頂端膨大形成半球形或橢圓形的頂囊；在頂囊上以輻射方式長出一、二層桿狀小梗；小梗頂端再形成一串分生孢子。分生孢子有黃、綠、棕、黑等不同顏色，呈球形或柱狀。上述結果形成一個菊花樣的頭狀結構，稱為分生孢子頭。
生物學特征
曲霉菌最適宜生長溫度為25~30℃，而致病性曲霉能在35~37℃生長，煙曲霉耐熱性更高，在40~50℃也能生長，多數致病性曲霉繁殖力強，培養僅需36~48小時，少數菌種則需數日或數周。該菌菌落開始為白色、柔軟有光澤，逐漸形成絨毛狀、粉末狀或絮狀絲狀菌落。由于產生分生孢子而形成該菌固有的顏色。煙曲霉屬在25℃培養3天后，菌落直徑可達3~5cm，由青綠色變成暗青色。
致病性
人體對曲霉菌有較強的免疫力，通常對人無致病性，只有在機體免疫力降低時，曲霉孢子經呼吸道感染才引起曲霉病。曲霉的致病物質還不清楚，煙曲霉孢子的簇狀小棘結構可黏附于上皮組織基底部膜相關蛋白質，還可分泌堿性Caspase-3、金屬蛋白酶及曲霉菌素。曲霉孢子吸入肺內可不侵入組織，其抗原可致機體過敏。當肺部有基礎疾病時，曲霉菌可寄生于這些疾病所致的空洞內，破壞空洞壁及周圍的肺組織，導致慢性炎癥性改變。只有在一種條件下，曲霉孢子大量繁殖，產生菌絲并侵入組織，發展成壞死出血性改變。曲霉菌侵入肺血管可導致血行播散，累及全身其他臟器。
肺曲霉病
全身性曲霉病
原發病灶主要在肺，少見于消化道，多數是由敗血癥引起的全身性感染。該病多發生在某些重癥疾病的晚期。
中毒與致癌
有些曲霉產生的毒素，可引起人或動物急、慢性中毒，損傷肝、腎、神經等組織器官。特別是黃曲霉毒素與人類肝癌的發生有密切關系。
傳播機制
傳染源
曲霉菌廣泛分布于自然界，曲霉孢子存在于塵埃及土壤中，是主要的傳染源。
傳播途徑
外界環境中的曲霉分生孢子較小，且容易脫落，懸浮于空氣中。人主要通過呼吸道吸入大量含曲霉孢子的塵埃而受染。部分患者可通過皮膚創傷直接接觸感染。免疫功能低下者可發生血行播散至全身。醫院空氣污染可引起爆發流行。人與人之間的傳播未見報道。
易感人群
健康人對曲霉屬菌有極強的抵抗力，感染后不發病，只有當免疫功能低下時才發病。有嚴重慢性基礎疾病、長期大量食用廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、燒傷和器官移植等患者為主要的高危人群。艾滋病極易感染發病，侵襲性曲霉病是艾滋病患者常見的機會性感染之一。
臨床表現
過敏性曲霉病
多見于過敏性體質患者，長期、反復接觸含有曲霉孢子的霉變谷物、干草以及從事某些發酵工作者發病率高。
腐生性曲霉病
包括慢性空洞型曲霉病和曲霉球。曲霉屬球（aspergilloma）也稱真菌球（fungus ball），是該病的特有類型?？梢杂陕赃^敏性曲霉病發展而來，也可以由曲霉棲生于其他疾病引起的空洞或一些空腔發展而來。以肺部最為常見，也可見于鼻竇。癥狀有咳嗽、咳痰、咯血等，部分患者疲乏、消瘦，有的咳出菌塊，其中有大量菌絲，偶見分生孢子頭（conidial head）。此外，也可見于泌尿系統，尿中可排出絮狀物或塊狀物，也可見到菌絲及分生孢子頭。肺曲霉球多無全身癥狀，隨著肺曲霉球緩慢增大、侵及血管，可出現刺激性咳嗽、咯血、胸痛、低燒。部分肺曲霉屬瘤不與氣管連通，不咳出菌塊，痰真菌檢查難以發現。X線胸片顯示在原有的慢性空洞內有一團球影，隨體位改變而在空腔內內移動。鼻竇曲霉球多見于女性，病程較長，多單發，常有頭痛、鼻塞、流膿涕、鼻腔分泌物惡臭等。鼻內鏡檢查見黏膜腫脹、黏稠或塊狀分泌物，CT掃描見鼻腔內有密度不均的結節狀或團塊狀高密度影，部分患者可見鈣化灶。
侵襲性曲霉病
診斷檢查
診斷原則
以找到病原菌為主要診斷依據，但由于曲霉為條件致病菌，又在自然界中廣泛存在，因此不能單靠一次陽性結果就診斷為曲霉，必須多次培養陽性并結合臨床癥狀（如有條件最好做病理檢查，在組織中找到曲霉屬菌），才能作出可靠診斷。
診斷標準
該病的診斷要點有：①反復做真菌直接涂片和培養，直接檢查可見分隔菌絲，培養可得煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉、雜色曲霉、小巢形曲霉及花斑曲霉等；②病理組織檢查可見排列成放射狀、分隔的菌絲，7~10μm直徑，向一個方向呈45°角分支，蘇木紫-伊紅染色呈嗜堿性的曲霉。有時表現為平行的、分支不多的分隔菌絲，或可見孢子頭，甚至孢子狀（菌絲橫切面）。組織改變可為壞死性、化膿性或肉芽腫性；③臨床表現不能用其他疾病解釋者；④存在各種誘發因素。
實驗室檢查
一般檢查
曲霉敗血癥或侵襲性肺曲菌病外周血白細胞總數增高；過敏性曲霉屬病外周血嗜酸性粒細胞增高，血清IgE水平常增高。
真菌學檢查
直接鏡檢
取痰、膿液、耵聹、皮損破潰分泌物、支氣管肺泡灌洗液或活檢組織標本等直接鏡檢。顯微鏡下見15°分枝的無色有隔菌絲。取自空氣流通、供氧充足的痰液、膿腔、空洞中的標本有時可見曲霉分生孢子頭。
培養
室溫沙氏培養基上菌落生長快，毛狀，有黃綠色、黑色、棕色等。鏡下可見分生孢子頭和足細胞等曲霉菌特征性結構。由于曲霉菌無處不在，故臨床上不能僅僅根據痰培養陽性就診斷為曲霉感染。痰培養對某些情況下（尤其是粒細胞缺乏伴發熱）有較好的陽性預測值，而敏感度僅為8%~34%，確診仍有賴于組織標本。真菌培養比較耗時，而且需要進一步進行菌種鑒定。支氣管肺泡灌洗液取材比較困難，疾病早期培養陽性率低，但其陽性可作為肺曲菌病臨床診斷的主要指標。組織或無菌體液培養陽性可確診。
血清學檢測
組織病理學檢查
曲霉屬病的組織病理反應一般為化膿性或混合性炎癥反應。曲霉的組織相為無色分隔的菌絲，寬3~7μm，一般粗細均勻，典型呈45°分支。病理組織中多數曲霉菌絲經HE染色可見，但在壞死組織中菌絲顏色較淡，不易分辨，可加用PAS或GMS染色。肉芽腫型鼻-鼻竇曲霉病患者病灶軟組織中慢性肉芽腫性炎癥伴大量多核巨細胞反應，肉芽腫無干酪樣壞死，多核巨細胞中可見變性的曲霉屬菌絲。
核酸檢測技術
臨床開展者主要為病原體宏基因組學檢測技術，又稱宏基因組二代測序（metagenomic next generation sequence，mNGS），該技術不需要培養可以直接檢測臨床標本，尤其是對一些病因不明的感染或已使用抗感染藥物治療后，仍有一定檢測陽性率，為疑難、少見感染病的病原學診斷提供新型的輔助診斷技術。
影像學檢查
侵襲性肺曲霉病患者X線胸片可見以胸膜為基底的多發楔形、結節、腫塊陰影或空洞。胸部CT利于早期檢出病灶，早期表現為暈輪征（halo sign），即肺結節影（水腫或出血）周圍環繞有低密影（缺血），后期為新月體征（crescent sign）。臨床疑診侵襲性肺曲菌病時，均應行胸部CT檢查，當結節或腫塊靠近大血管時，需行胸部增強CT。除非患者病情惡化，一般在治療2周以后才復查CT以評估侵襲性曲霉屬病對治療的反應。
鑒別診斷
曲霉病臨床表現無特異性，需與細菌及其他真菌感染相鑒別。曲霉球尚需與結核球、肺膿腫及肺癌等相鑒別。
干預治療
曲霉病的治療應在去除誘發因素、治療原發疾病、增強免疫的基礎上進行。根據不同的感染部位和類型，選用不同的治療方法。必須盡早診斷、及時治療，并在治療同時糾正其免疫缺陷病，如糾正其粒細胞減少癥，減少糖皮質激素的用量等。
肺曲霉病
變應性支氣管肺曲霉病
侵襲性肺曲霉病
造血干細胞移植受者及急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征患者預防治療推薦泊沙康唑，其他可選擇的藥物為包括伊曲康唑、米卡芬凈、脂質體兩性霉素B吸入劑等。美國傳染病協會（IDSA）指南推薦伏立康唑作為侵襲性肺曲霉病的初始治療，尤其在血液系統惡性腫瘤和/或嚴重持續性中性粒細胞減少的患者中。如初始治療無效，需在明確診斷的情況下進行補救治療，可選擇棘白菌素類、脂質體兩性霉素B、泊沙康唑。侵襲性肺曲霉屬病的最療程為6~12周，應該根據治療反應決定。停止抗真菌治療的前提是影像學吸收、曲霉清除及免疫功能恢復。對于免疫缺陷病患者，應在免疫缺陷時期持續治療直至病灶消散。對于已治療成功的侵襲性肺曲霉病患者，若預期將發生免疫抑制劑，需重新應用抗真菌治療能預防感染復發。
慢性肺曲霉病
口服抗真菌治療可延緩疾病進展，改善癥狀，改善生活質量。推薦伊曲康唑或者伏立康唑或者泊沙康唑，起始療程為4~6個月。癥狀惡化，則需更換其他藥物，治療反應甚微的患者延長療程至9個月。對于病情持續進展、治療失敗或不能耐受唑類口服者，可選擇靜脈抗曲霉治療。肺曲霉球咯血頻繁或量大時，推薦手術切除。若患者因基礎疾病不適宜手術或肺功能損害不能勝任手術，可采用支氣管急性動脈栓塞止血。
鼻-鼻竇曲霉病
變應性鼻-鼻竇曲霉病治療應聯合手術與藥物治療，應用鼻內鏡術切除鼻息肉，保持引流通暢，徹底清除變應性黏蛋白和病變鼻竇黏膜，同時口服糖皮質激素，可減輕炎癥、消除水腫，有效低防止復發，一般潑尼松20~30mg/d，見效后開始減量?？拐婢幬飸?a href="/hebeideji/7265491095601201152.html">伏立康唑、伊曲康唑治療。寄生性鼻-鼻竇曲霉病、鼻竇曲霉屬球可采用鼻內鏡手術清除病灶，并用生理鹽水反復沖洗。急性侵襲性鼻-鼻竇曲霉病積極全身用藥和手術治療非常重要，可選用伏立康唑、伊曲康唑或兩性霉素B及其脂質體抗真菌治療，竇內清創術應在中性粒細胞數恢復正常后進行，以避免其他并發癥的發生。慢性侵襲性鼻-鼻竇曲霉病需伏立康唑、伊曲康唑治療，療程6個月以上，并應用鼻內鏡手術徹底清除所有壞死和肉芽組織，充分引流和保持氣道通暢。
腦曲霉病
可選用伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或大劑量兩性霉素B脂質體靜脈滴注，聯合手術切除病灶或清除鼻竇等鄰近部位的感染灶，可明顯改善其預后。
曲霉感染性心內膜炎
首選伏立康唑，在內科積極抗真菌藥物治療的基礎上，行心臟瓣膜病置換術，術后繼續抗真菌治療，以減少復發。
肝曲霉病
由于肝曲霉病多由消化道經門脈系統侵襲，或系統性曲霉病肝臟累及，因此肝曲霉病推薦首選抗真菌藥物內科保守治療，而手術治療適合于肝內外膽管阻塞或內科保守治療失敗者?？蛇x擇藥物包括伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、兩性霉素B及其脂質體、卡泊芬凈、米卡芬凈等。
骨曲霉病
首選伊曲康唑注射液、伏立康唑或兩性霉素B抗感染治療，聯合外科手術去除病灶效果更佳。值得注意的是兩性霉素B對土曲霉和黑曲霉的抗菌活性稍差，在藥物選擇時應加以注意。
皮膚、眼、耳等曲霉病
繼發性皮膚曲霉病給與積極的抗真菌藥物質量，如伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈等，原發者除藥物治療外，還可局部清創治療。化膿性葡萄膜炎可選用兩性霉素B或伏立康唑靜脈治療，若需手術治療還可局部注射兩性霉素B。角膜炎應局部應用兩性霉素B滴眼液治療，也可局部或全身應用伏立康唑治療，同時根據病情選擇不同手術治療。外耳道曲霉感染可局部外用硼酸、醋酸灌洗液，或唑類抗真菌軟膏。難治性或有鼓膜穿孔，可予以伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑治療。其他部位侵襲性感染通常應用全身抗真菌藥物治療，外科手術對于骨骼、創傷創面、硬膜外膿腫、心內膜炎等侵襲性曲霉屬病的治療也都至關重要。
預防免疫
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侵襲性曲霉病高?；颊撸璨扇『侠淼姆雷o措施，減少真菌暴露機會，如避免園藝、施肥勞作，避免接觸施工或翻修場所。對住院治療的異基因造血干細胞移植受者應安置于防護病房中，如無法提供防護病房，應入住單人病房，且病房應遠離施工場地，杜絕將綠色植物或鮮花帶入病房。
嚴格消毒
病房空氣定期消毒，手術器械必須嚴格消毒，規范無菌操作規程，防止被曲霉污染的器械接觸人體。
減少各種誘因及預防性治療
在患者病情允許的情況下，可適當減停免疫抑制劑。合理使用抗生素、糖皮質激素等藥物，對高危人群應定期做咽鼻拭子及痰真菌培養以早期治療。高危人群可選擇泊沙康唑、伏立康唑和（或）米卡芬凈預防性治療。
流行病學
2013年歐洲疾病預防控制中心發布的《環境使用三唑類藥物對曲霉菌類醫用三唑類藥物耐藥性發展和傳播的影響風險評估》中提出歐洲地區每年有2100000名患者可能患有過敏性曲霉屬病，240000名患者患有慢性曲霉病。此外，估計每年有63250例侵襲性曲霉病病例使其他疾病的管理復雜化，包括白血病、移植、慢性阻塞性肺病（COPD）和內科重癥監護。
慢性肉芽腫性鼻竇炎在中東和印度以外地區很少見，真菌性角膜炎在尼泊爾、緬甸、不丹和印度尤為常見（發病率分別為800/10萬和113/10萬）。
隨著干細胞移植、實體器官移植、腫瘤化療、大劑量廣譜抗菌藥物的長期應用，以及糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛應用等因素的增加，侵襲性曲霉病的患病率和病死率均呈顯著上升趨勢。慢性肺曲菌病也有明顯增多，尤其是亞洲地區。
公共衛生
世界衛生組織（WHO）在2022年10月25日頒布《真菌病原體清單、指導研究、開發和公共衛生行動》，該研究提出因抗真菌藥物耐藥性的快速發展，黑曲霉菌不僅會導致患者患病機率增加也會導致死亡風險增加，即使采用預防措施，也很難從醫院中清除黑曲霉菌。該研究還提出，2019冠狀病毒?。–OVID-19）大流行與曲霉病、彌漫性念珠菌病、假絲酵母菌血癥感染病例增多有關。
參考資料 >
Milestones of Aspergillus and Fungal Disease. Aspergillus&Aspergillosis.2024-06-13
Risk assessment on the impact of environmental usage of triazoles on the development and spread of resistance to medical triazoles in Aspergillus species. European Centre for Disease Prevention and Control.2024-06-17
Aspergillus Genome.Nation Library of Medicine.2024-06-14