高催乳素血癥（hyperprolactinemia）又稱高泌乳素血癥，是指各種原因導致的外周血清催乳素（prolactin，PRL）水平持續高于正常值的狀態（正常女性PRL水平通常低于25ng/ml）。高催乳素血癥在一般人群中的患病率為0.4%，在生殖功能失調病人中可達9%~17%。
高催乳素血癥的原因包括生理性（月經周期、妊娠期等的變化）、病理性（下丘腦疾患、垂體疾患、胸部疾患等）或藥物性等，常見的臨床表現有月經紊亂或閉經、溢乳、不孕等。根據血清學檢查PRL持續異常升高，同時出現溢乳、閉經及月經紊亂、不孕、頭痛、眼花、視覺障礙及性功能改變等臨床表現，可診斷為高催乳素血癥。高催乳素血癥的治療主要包括藥物治療（溴隱亭、α二氫麥角菌隱亭，卡麥角林等）、手術治療、放射治療以及其他治療等。
對于高催乳素血癥，可通過科學養生，增強體質；調節情志，保持樂觀；盡量避免使用消耗下丘腦多巴胺或阻滯多巴胺藥物來預防。大部分高催乳素血癥呈良性經過，其血清PRL水平會逐漸下降，甚至恢復正常。垂體催乳素瘤若能及時合理治療，預后良好。在20世紀70年代以前，對女性出現閉經、溢乳者診為閉經溢乳綜合征。直到1970年，佛朗茲·斯坦格爾（Frantz）等才證明了人的血液存在催乳活性物質。
病因
下丘腦神經遞質（多巴胺）途經垂體柄門靜脈系統抑制性調節垂體催乳素細胞合成和分泌PRL，促甲狀腺激素釋放激素、西妥昔單抗（表皮生長因子）和多巴胺能拮抗劑可正性調節PRL的分泌。任何影響多巴胺生成及輸送、自主性PRL的合成和分泌以及傳入神經刺激增強的因素都可導致血清PRL水平異常升高。高水平的PRL可通過影響或抑制正常下丘腦GnRH（促性腺激素釋放激素）釋放的脈沖式節律導致無效的或低水平的促性腺激素分泌，從而引起無排卵和閉經。
下丘腦疾患
下丘腦分泌的PIF（PRL抑制因子）對PRL分泌有抑制作用，PIF主要是多巴胺。顱咽管瘤壓迫第三腦室底部，影響PIF輸送，導致PRL過度分泌。其他腫瘤如膠質細胞瘤、腦膜炎癥、顱外傷引起垂體柄被切斷、腦部放療治療破壞、下丘腦功能失調性假孕等影響PIF的分泌和傳遞都可引起PRL的增高。
垂體疾患
垂體疾患是高PRL血癥最常見的原因。高催乳素血癥中20%～30%有垂體瘤，其中垂體泌乳細胞腫瘤最多見，其他有生長激素（GH）瘤、促腎上腺皮質激素（ACTH）瘤及無功能細胞瘤。按腫瘤直徑大小分垂體微腺瘤（腫瘤直徑<1cm）和大腺瘤（腫瘤直徑≥1cm）。空蝶鞍綜合征、肢端肥大癥、垂體腺細胞增生都可致PRL水平的異常增高。
胸部疾患
胸部疾患如胸壁的外傷、手術、燒傷、帶狀皰疹等也可能通過反射引起PRL升高。
其他內分泌、全身疾患
原發性和（或）繼發性甲狀腺機能低下癥，如假性妊娠合并甲狀旁腺功能減退、橋本甲狀腺炎等，甲狀腺釋放激素（TRH）水平升高，因此PRL細胞增生，垂體增大，約40%的病人PRL水平增高。多囊卵巢綜合癥，異位PRL分泌增加，如未分化支氣管肺癌、胚胎癌、子宮內膜異位癥及腎癌可能有PRL升高。腎功能不全、肝硬化影響到全身內分泌穩定時也會出現PRL升高。乳腺手術、乳腺假體手術后、長期乳頭刺激、婦產科手術如人工流產、引產、死胎、子宮切除術、輸卵管結扎術、卵巢切除術等PRL也可異常增高。
藥物影響
通過拮抗下丘腦多巴胺或增強PRL刺激引起高PRL血癥的藥物有多種。多巴胺受體拮抗劑如酚噻類鎮靜藥：氯丙嗪、奮乃靜注射液。兒茶酚胺耗竭劑抗高血壓藥：利血平、甲基多巴。甾體激素類：口服避孕藥、雌激素。鴉片類藥物：Morphine。抗胃酸藥：H2-R拮抗劑一西咪替丁、多潘立。均可抑制多巴胺轉換，促進PRL釋放。藥物引起的高PRL血癥多數血清PRL水平在100μg/L以下，但也有報道長期服用一些藥物使血清PRL水平升高達500μg/L，而引起大量泌乳、閉經。
特發性高催乳素血癥
特發性高催乳素血癥指血PRL水平輕度增高并伴有癥狀，多為60~100ng/ml，但未發現任何原因，可能為下丘腦-垂體功能紊亂，PRL分泌細胞彌漫性增生所致。有報道，該癥隨訪6年20%自然痊愈，10%~15%發展為微腺瘤，發展為大腺瘤罕見。部分病人可能是大分子或大大分子PRL血癥，這種PRL有免疫活性而無生物活性。臨床上當無病因可循時，包括MRI或CT等各種檢查后未能明確PRL異常增高原因的病人可診斷為特發性高PRL血癥，但應注意對其長期隨訪，對部分伴月經紊亂而PRL高于100ng/ml者，需警惕潛隱性垂體微腺瘤的可能。
流行病學
高催乳素血癥在一般人群中的患病率為0.4%，在生殖功能失調病人中可達9%～17%，15%~25%的繼發性閉經及部分原發性閉經的患者中有高催乳素血癥。在諸多的藥源性高催乳素血癥中，抗精神病藥所致高催乳素血癥尤為突出。研究顯示，抗精神病藥所致高催乳素血癥發生率占用藥者的47%~88%。
PRL生理變化
孕8周血中PRL值仍為20ng/ml，隨著孕周的增加，雌激素水平升高刺激垂體PRL細胞增殖和肥大，導致垂體增大及PRL分泌增多。在妊娠末期血清PRL水平可上升10倍，超過200ng/ml。自然臨產時血PRL水平下降，于分娩前2小時左右最低。
分娩后2小時血PRL升至高峰，并維持在較高水平，不哺乳的女性產后2周垂體恢復正常大小，血清PRL水平下降，產后3~4周降至正常；哺乳者由于經常乳頭吸吮刺激，觸發垂體PRL釋放，產后4~6周內哺乳婦女基礎血清PRL水平持續升高。產后6~12個月恢復正常，延長哺乳時間則高PRL狀態相應延長，出現生理性閉經。
PRL的分泌有晝夜節律，人睡后60~90min血PRL開始上升，早晨睡醒前PRL可達到一天24小時峰值，醒后迅速下降，上午9~11時進入低谷，睡眠時間改變時PRL分泌節律也隨之改變。
進餐30分鐘內PRL分泌增加50%~100%，尤其是進食高蛋白高脂飲食。
PRL的分泌還與精神狀態有關，應激狀態如激動或緊張、寒冷、麻醉、低血糖、性生活及運動時PRL明顯增加，通常持續時間不到1小時。乳房及胸壁刺激通過神經反射使PRL分泌增加。
臨床表現
閉經或月經紊亂
高催乳素血癥病人90%有月經紊亂，以繼發性閉經多見，也可為月經量少、稀發或無排卵月經；原發性閉經、月經頻發、月經量多及不規則出血較少見。高水平的PRL可影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，導致黃體期縮短或無排卵性月經失調，月經稀發甚至閉經，閉經與溢乳癥狀合稱為閉經溢乳綜合征。
溢乳
病人在非妊娠和非哺乳期出現溢乳或擠出乳汁，或斷奶數月仍有乳汁分泌，輕者擠壓乳房才有乳液溢出，重者自覺內衣有乳漬。分泌的乳汁通常是乳白、微黃色或透明液體，非血性。僅出現溢乳的占27.9%，同時出現閉經及溢乳者占75.4%。這些病人血清PRL水平一般都顯著升高。部分病人PRL水平較高但無溢乳表現，可能與其分子結構有關。
腫瘤壓迫癥狀
微腺瘤一般無明顯癥狀；大腺瘤可壓迫蝶鞍隔出現頭痛、頭脹等；當腺瘤向前侵犯或壓迫視交叉或影響腦脊液回流時，也可出現頭痛、嘔吐和眼花，甚至視野缺損和動眼神經麻痹。腫瘤壓迫下丘腦可以表現為肥胖、嗜睡、食欲異常等。
如GH分泌減低引起兒童期生長遲緩，引起閉經、青春期延遲。
不孕或流產
性功能改變
部分病人因卵巢功能障礙，表現低雌激素狀態，陰道壁變薄或萎縮，分泌物減少，性欲減低。
檢查診斷
診斷原則
應詢問病人的月經史、分娩史、手術史和既往病史，有無服用相關藥物史，是否在應激狀態下采血（如運動、交配、精神情緒波動或盆腔檢查）等。根據血清學檢查PRL持續異常升高，同時出現溢乳、閉經及月經紊亂、不育、頭痛、眼花、視覺障礙及性功能改變等臨床表現，可診斷為高催乳素血癥。診斷時若血PRL<100ng/ml（即4.55nmol/L）時，應排除某些生理狀態如妊娠、哺乳、夜間睡眠，長期刺激乳頭、性交、過飽或饑餓、運動和精神應激等，藥理性因素及甲狀腺、肝腎病變引起的高催乳素血癥。當PRL測定結果在正常上限3倍以下時至少檢測2次，以確定有無高PRL血癥。若PRL持續高于100ng/ml，有臨床癥狀者應行鞍區MRI平掃加增強檢查明確有無占位性病變。
檢查項目
血清學檢查
血清PRL水平持續異常升高，大于25ng/ml（1.14nmol/L），需除外由于應激引起的PRL升高。測定血PRL時，采血有嚴格的要求：早晨空腹或進食純糖類早餐，于上午9~11時到達，先清醒靜坐半小時，然后取血，力求“一針見血”，盡量減少應激。FSH及LH水平正常或偏低。為鑒別高催乳素血癥病因，需測定甲狀腺功能、其他垂體激素及肝腎功能等，行盆腔B超及骨密度等檢查。
影像學檢查
當血清PRL水平高于100ng/ml（4.55nmol/L）時，應注意是否存在垂體腺瘤，CT和MRI可明確下丘腦、垂體及蝶鞍情況，是有效的診斷方法。其中MRI對軟組織的顯影較CT清晰，因此對診斷空蝶鞍癥最為有效，也可使視神經、海綿竇及頸動脈清楚顯影。
眼底、視野檢查
垂體腫瘤增大可侵犯和（或）壓迫視交叉，引起視盤水腫；也可因腫瘤損傷視交叉不同部位而有不同類型視野缺損，因而眼底、視野檢查有助于確定垂體腺瘤的部位和大小。
鑒別診斷
高催乳素血癥需與多囊卵巢綜合癥、空蝶鞍綜合征、甲狀腺功能低下以及腎功能衰竭作鑒別。
治療
應該遵循對因治療原則。控制高PRL血癥、恢復女性正常月經和排卵功能，減少乳汁分泌及改善其他癥狀（如頭痛和視功能障礙等）。
隨訪
對特發性高催乳素血癥、PRL輕微升高、月經規律、卵巢功能未受影響、無溢乳且未影響正常生活時，可不必治療，應定期復查，觀察臨床表現和PRL的變化。
藥物治療
垂體PRL大腺瘤及伴有閉經、泌乳、不孕不育、頭痛、骨質疏松癥等表現的微腺瘤都需要治療。
藥物治療的種類
藥物治療首選多巴胺激動劑治療，常用有溴隱亭、α二氫麥角隱亭，卡麥角林等。
甲磺酸溴隱亭片為麥角類衍生物，多巴胺D1、D2受體激動劑，與多巴胺受體結合，抑制垂體腺瘤增殖，從而抑制PRL的合成分泌，是治療高催乳素血癥最常用的藥物。臨床報道溴隱亭治療可使60%~80%的病人血PRL降至正常，異常泌乳消失或減少，80%~90%的病人恢復排卵，70%的病人生育。大腺瘤病人視野改變，瘤體縮小50%以上。溴隱亭不良反應：主要有惡心、嘔吐、眩暈、疲勞和體位性低血壓等，為了減少藥物不良反應，溴隱亭治療從小劑量開始漸次增加，初始劑量為每天1.25mg，餐中服用，每3~7天增加1.25mg/d，直至常用劑量每天5~7.5mg，分2~3次服用。劑量的調整依據是血PRL水平。達到療效后可分次減量到維持量，若PRL大腺瘤在多巴胺激動劑治療后血PRL正常而垂體大腺瘤不縮小，應重新審視診斷是否為非PRL腺瘤或混合性垂體腺瘤、是否需改用其他治療（如手術治療）。溴隱亭治療是可逆性的，只是使垂體PRL腺瘤可逆性縮小，長期治療后腫瘤出現纖維化，但停止治療后垂體PRL腺瘤會恢復生長，導致高PRL血癥再現，因此需長期用藥維持治療。10%~18%的病人對溴隱亭不敏感或不耐受，可更換其他藥物或手術治療。
新型溴隱亭長效注射劑克服了因口服造成的功能性胃腸病，用法是50~100mg，每28天一次，是治療PRL大腺瘤安全有效的方法，可長期控制腫瘤的生長并使瘤體縮小，不良反應較少，用藥方便。
甲磺酸α-二氫麥角菌隱亭是高選擇性多巴胺D2受體激動劑及α-鹽酸腎上腺素能拮抗劑。有報道，5mgα-二氫麥角隱亭與2.5mg溴隱亭的藥效動力學曲線相同，血PRL水平均于服藥后5小時達低谷，至少可維持12小時。初始治療病人從5mg（1/4片）每天2次開始，餐中服用，1~2周后加量，并根據病人血PRL水平變化，逐步調整至最佳劑量維持，一般為20~40mg/d。療效與溴隱亭相仿，心血管不良反應少于溴隱亭，無體位性低血壓出現，長期耐受性高。
是具有高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，卡麥角林是溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而不良反應相對減少，且作用時間更長。對溴隱亭抵抗（每天15mg溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的PRL腺瘤病人改用這些新型多巴胺激動劑仍有50%以上有效。卡麥角林每周只需服用1~2次，常用劑量0.5~2.0mg（1~4片），病人順應性較溴隱亭更好。作用時間的延長是由于從垂體組織中的清除緩慢，與垂體多巴胺受體的親和力高，廣泛的肝腸再循環，口服后3小時就可檢測到PRL降低，然后逐漸下降，在48~120小時之間效應達到平臺期，堅持每周給藥，PRL水平持續下降，不良反應少。
喹高利特是選擇性多巴胺D?受體激動劑，副作用更少。用于溴隱亭副作用無法耐受或無效時。
維生素B6作為輔酶在下丘腦中多巴向多巴胺轉化時加強脫羥及氨基轉移作用，與多巴胺受體激動劑起協同作用。臨床用量可達60~100mg，每日2~3次。
藥物治療時的隨診
在多巴胺受體激動劑治療的長期用藥過程中隨診十分重要，應包括：
藥物減量及維持
在初始治療時，血PRL水平正常、月經恢復后原劑量可維持不變3~6個月。微腺瘤病人即可開始減量；大腺瘤病人此時復查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮小（通常腫瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量。
減量應緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量。每年至少2次血PRL隨診，以確認其正常。在維持治療期間，一旦再次出現月經紊亂或PRL不能被控制，應查找原因，如藥物的影響，懷孕等，必要時復查MRI，決定是否調整用藥劑量。對小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失的病例5年后可試行停藥，若停藥后血PRL水平又升高者，仍需長期用藥，只有少數病例在長期治療后達到臨床治愈。
手術治療
若溴隱亭等藥物治療效果欠佳者，有觀點認為由于多巴胺激動劑能使腫瘤纖維化形成粘連，可能增加手術的困難和風險，一般建議用藥3個月內實施手術治療。經蝶竇手術是最為常用的方法，開顱手術少用。
手術適應癥
全身器官功能差不能耐受手術者為相對禁忌證。手術后，需要進行全面的垂體功能評估，存在垂體功能低下的病人需要給予相應的內分泌激素替代治療。
手術治療后隨訪問題
手術后3個月應行影像學檢查，結合內分泌學變化，了解腫瘤切除程度。視情況每半年或一年再復查一次。手術成功的關鍵取決于手術者的經驗和腫瘤的大小，微腺瘤的手術效果較大腺瘤好，60%~90%的微腺瘤病人術后PRL水平可達到正常，而大腺瘤病人達到正常的比例則較低。手術后仍有腫瘤殘余的病人，手術后PRL水平正常的病人中，長期觀察有20%病人會出現復發，需要進一步采用藥物或放射治療。
放射治療
放射治療主要適用于大的侵襲性腫瘤、術后殘留或復發的腫瘤；藥物治療無效或不能堅持和耐受藥物治療不良反應的病人；有手術禁忌或拒絕手術的病人以及部分不愿長期服藥的病人。放射治療療效評價應包括腫瘤局部控制以及異常增高的PRL下降的情況。傳統放射治療后2~10年，有12%~100%的病人出現垂體功能低下；1%~2%的病人可能出現視力障礙或放射性葉壞死。部分可能會影響瘤體周圍的組織而影響垂體的其他功能，甚至誘發其他腫瘤，損傷周圍神經等，因此，傳統放療可加溴隱亭聯合治療，約1/3的病人血PRL水平正常，但顯效時間可長達20年以上。即使近年來采用的立體定向放射外科治療，2年內也僅有25%~29%的病人PRL恢復正常，其余病人可能需要更長時間隨訪或需加用藥物治療。
其他治療
由于甲狀腺功能減退、腎衰竭、手術、外傷、藥物等因素引起的高催乳素血癥，則對因進行治療。
預防
預后
需正確認識該病。應保持心情舒暢以利于受影響的神經-內分泌系統恢復。大部分高催乳素血癥呈良性經過，其血清PRL水平會逐漸下降，甚至恢復正常。垂體催乳素瘤若能及時合理治療，預后良好。
歷史
在20世紀70年代以前，對女性出現閉經、溢乳者診為閉經溢乳綜合征。直到1970年，Frantz等才證明了人的血液存在催乳活性物質。于1971年Hwang等發展了放射免疫測定PRL的方法。
2015年，Konrad Szosland等指出，高催乳素血癥出現在多囊卵巢綜合癥患者中的概率并不比沒有多囊卵巢綜合征的人概率高。因此，若同時出現高催乳素血癥不應該被視為多囊卵巢綜合征的一個臨床特征，而應該被視為一個獨立的疾病。
研究進展
2022年，姚園，宮炳琛，王凱旋等探討了溴隱亭治療對特發性及伴多囊卵巢綜合征的高催乳素血癥患者行體外受精一胚胎移植/卵胞漿內單精子注射一胚胎移植結局的影響。結果表明：對于特發性及伴PCOS的高催乳素血癥患者(1.36nmol/L≤PRL<4.55nmol/L)，在進行體外受精/卵胞漿內單精子注射治療時，如無明顯臨床癥狀，可不使用溴隱亭治療。
參考資料 >
帶你了解高泌乳素血癥.甘肅省婦幼保健院生殖中心.2024-05-15
hyperprolactinemia.ICD-10官網.2024-05-15
hyperprolactinemia.ICD-11官網.2024-05-15